Laporan Kasus

Tumor Primer Neuroektodermal Primitif pada kavum pelvis: sebuah kasus

dan tinjauan pustaka yang tidak biasa

Abstrak: Tumor neuroektodermal primitif (PNET) pada kavum pelvis adalah

tumor yang relatif jarang ditemui yang berasal dari neural crest. Kami melaporkan
seorang wanita 35 tahun yang didiagnosis dengan PNET yang diobati dengan
kemoterapi 6 siklus (rejimen VAC dan diikuti dengan rejimen IE), dan efek klinis
akhirnya berupa remisi parsial (PR). Pasien tidak menunjukkan gejala
karakteristik kecuali kelemahan dan mati rasa pada lengan kiri bagian bawah.
Diagnosis dikonfirmasi dengan imaging dan juga imunohistokimia dengan
tusukan dan biopsi yang dipandu oleh ultrasound, menunjukkan positif terhadap
antigen Mic-2 (antigen CD-99), vimentin, enolase spesifik neuron (NSE) dan
Chromogranin A (CgA). Dia tidak memiliki kesempatan untuk melakukan operasi
radikal bukan hanya karena ukuran tumor tetapi invasi terhadap jaringan
disekitarnya. Oleh sebab itu, dia hanya menerima kemoterapi dan di diikuti
selama 18 bulan secara teratur diklinik kami tanpa adanya bukti perkembangan
penyakit. Hasil imunohistokimia adalah berguna sebagai tambahan pada diagnosis
banding, selanjutnya CAV dan IE sebagai alternatif kemoterapi memiliki tingkat
respons objektif yang tinggi terhadap metastatik PNET. Insiden PNET perifer
(pPNET), manifestasi klinis dan patologis dibahas dengan meninjau literatur.
Kata Kunci: Ewing Tumor, tumor neuroektodermal primitif, terapeutik

Pendahuluan
Tumor neuroektodermal primitif (PNETs) adalah keganasan pada sel biru bulat
kecil, yang sebagian besar timbul pada jaringan lunak atau tulang pada anak dan
dewasa muda. PNETs termasuk kedalam famili tumor Ewings sarcoma,
berdasarkan translokasi kromosom bersama EWSR1 (rusaknya regio 1 Ewing
Sarkoma). Tumor neuroektodermal primitif perifer (pPNET), pertama kali
dikenali oleh Arthur Purdy Stout pada tahun 1918, yang merupakan anggota
famili tumor sel biru bulat kecil. Kebanyakan tumor ini terdiagnosis sebelum
usia 35 tahun dengan sedikit lebih dominan pada pria, dan terutama melibatkan
sistem saraf pustat (CNS). Meskipun PNET dapat terjadi pada beberapa organ
padat seperti ginjal, ovarium, vagina, testis, uterus, serviks uteri, kandung kemih,
kelenjar parotis, jantung, paru, rektum, pankreas dan kandung empedu, yang
merupakan wujud yang sangat jarang. Sebagian besar adalah remaja atau dewasa
muda dengan predominan pada laki-laki. PNET primer pada kavum pelvis relatif
jarang. Sepengetahuan kami, hanya segelintir kasus yang telah dilaporkan pada
literatur. Dalam laporan kasus ini, kami menggambarkan PNET pada kavum
pelvis pada wanita dewasa, memiliki penyakit yang seimbang (SD) selama tindak
lanjut. Informed consent tertulis diperoleh dari orangtua pasien untuk publikasi
laporan kasus ini dan beberapa gambar terlampir.

Presentasi Kasus
Seorang pasien wanita berusia 35 tahun dirawat dirumah sakit dengan keluhan
utama mati rasa dan kelemahan pada lengan bawah kiri dan menyampaikan
adanya masa pelvic yang telah ia rasakan secara tidak sengaja lebih dari 5 bulan
yang lalu. Tidak ada riwayat medis yang mengejutkan sebelumnya. Dia juga
menyangkal adanya riwayat keluarga dengan kanker ovarium atau teratoma dan
gejala aktivitas neuroendokrin seperti flushing, diare, keram perut dan palpitasi.
Pemeriksaan fisik menunjukkan terdapat masa padat dengan bentuk ireguler,
berukuran kira-kira 15 cm x 10 cm pada sisi kiri panggul dengan adhesi ke
jaringan sekitarnya. Hasil dari tes darah rutin berada dalam batas normal. Karena
lesi yang besar tumor tidak dapat direseksi sepenuhnya, dan operasi dan
radioterapi tidak dianjurkan. Sebagai hasil konsultasi dengan kelompok ahli,
pasien dirujuk ke departemen kami, dimana tumor marker yang dicurigai
keganasan menunjukkan tingkat NSE yang meningkat (86.71 ng/mL), dengan
laktat dehidrogenase yang (LDH), carcinoembrionic antigen (CEA), CA-199,
alfa-fetoprotein (AFP) dan beta human chorionic gonadotropin (B-HCG) yang
normal.
Dia mengambil MRI dirumah sakit setempat pada tanggal 2 juli 2013 yang
menunjukkan masa jaringan lunak yang besar di kavum pelvis dengan penyebaran
yang luas di permukaan. Selanjutnya, hal ini juga menunjukkan adanya invasi
tumor pada vertebra lumbosakral dan ureter kiri (Gambar 1). Setelah dirawat di
departemen kami, adanya tumor kemudian dikonfirmasi dengan computed
tomography angiography (CTA) scan (Gambar 2). Pielografi intravena (IVP)
dilakukan, menunjukkan tidak adanya tanda pada ginjal dan ureter kiri. Dan
dinding kiri kandung kemih tertekan oleh masa padat. Nefrogram radioaktif
menunjukkan tidak adanya tanda pada ginjal kiri dan perfusi aliran darah ginjal
kanan dan fungsinya normal.

Gambar 1. MRI Scan. Masa jaringan lunak yang besar (panah merah) pada
kavum pelvis. Tumor menyerang vertebra lumbosakral dan ureter kiri.

Gambar 2. CTA Scan. A:Menunjukkan masa jaringan lunak (panah merah) yang
menempati rongga pelvis. B dan C: arteri iliaka komunis kiri, arteri iliaka interna
dan eksterna membalut sekitar lesi, dan banyak pembuluh darah kecil yang
dikirim kedalam masa. Arteri iliaka komunis kanan lokal mengelilingi sekitar lesi.
Bagian bawah aorta abdominal terdesak dan bergeser ke kanan akibat masa.

Pada tanggal 23 Juli 2013, pasien mengambil biopsi masa pelvis yang dipandu
ultrasound. Hasil histopatologi tusukan dan biopsi yang dipandu ultrasound
menunjukkan selektivitas tinggi, terdiri dari sel-sel kecil dengan nukleus bulat
hiperkromatik ke sebagian kecil sitoplasma yang tersusun terpisah pada lobulus
oleh septum fibrovaskular, lembaran polos yang dibagi oleh septum fibrovaskular
atau pola trabekular; pewarnaan positif pada CD-99 (Mic-2), vimentin, NSE, dan
CgA (Chromogranin ) (Gambar 3).

Kemoterapi telah dilakukan. Pada 2 Agustus 2013, pasien menerima siklus

pertama pemberian kombinasi kemoterapi (CAV: siklofosfamid 1200 mg.m2,
adriamisin 75 mg.m2 dan vincristine 2 mg/m2). Ketiga obat ini diberikan dalam
satu hari. Setelah 2 siklus regimen CAV, follow up CT scan meninjukkan remisi
parsial (PR). Kemudian regimen menjadi 2 siklus IE (IE: Ifosfamide 1.6 g.m2 dan
etoposide 120 mg.m2) dan efek klinis merupakan penyakit stabil (SD). Selama
pengobatan, NSE menurun secara hebat dari 86.71 ng/ml menjadi 29.87 ng/ml. 2
siklus regimen CAV lainnya diberikan setelah 2 siklus regimen IE selesai. Dan
follow up CT scan ditunjukkan pada Gambar 4.

Gambar 3. Temuan histologi. (A) Pertumbuhan diskohesif sel bulat kecil biru,
sitoplasma sel tumor kecil dan nukleus besar dan berbentuk bulat, karakteristik
PNET (H&E, magnifikasi x 20). (B) Karakteristik sitoplasma basofilik, nukleus
poligonal atau ovoid, tekstur kromatin granular teratur dan nekleoli. Kebanyakan
nukleus adalah hiperkromatik. (H&E, magnifikasi x 40). (C). ekspresi
membranosa CD99, karakteristik PNET (magnifikasi x 20). Dan ekspresi (D)
CgA (magnifikasi x 20) dan (E) NSE (magnifikasi x 20) dan (F) vimentin
(magnifikasi x 20).
Gambar 4. Follow up CT Scan (A) dan (D) diambil pada 24 Juli 2013; dan (B)
dan (E) diambil pada 22 Oktober 2013; (C) dan (F) diambil pada 6 Januari 2016.

Pembahasan
Perihal rendahnya insiden penyakit, kami menemukan 20 kasus pPNET di
Pubmed untuk melihat sekilas manifestasi klinis dan patologis penyakit ini.
Gambaran umum pada Tabel 1. Dari 23 kasus memiliki usia rata-rata saat
didiagnosis adalah 34 tahun (kisaran, 13-63). Waktu dari munculnya manifestasi
klinis hingga diagnosis kira-kira 3.7 bulan. Munculnya gejala klinis biasnya
samar-samar, beragam dan tidak cukup jelas. Mereka dapat didiagnosis
berdasarkan morfologi histopatologi, pemeriksaan imunohistokimia dan tes
genetik. Penggunaan pewarnaan imunohistokimia dapat mempermudah diagnosis.
CD99, merupakan marker sensitif PNET, ditemukan pada hampir semua dari 23
kasus (yang terakhir merupakan pasien kami dan kasus 1 dan 7 terdiri dari 2
kasus, masing-masing) dari pasien ini. Pengobatan multimodal termasuk operasi,
kemoterapi dan radioterapi diperlukan. Sebelas dari pasien ini menjalani reseksi
bedah. Tiga pasien menjalani kemoterapi neoadjuvan yang diikuti reseksi dengan
atau tanpa terapi kemoterapi adjuvan. Obat kemoterapi yang paling umum
 digunakan adalah vincristine, doxorubricin, ifosfamid dan siklofosfamid yang
lainnya termasuk etoposida dan cisplatin.
Tabel 1. Laporan sebelumnya pada tumor neuroektodermal primitif
Kasus Tahun Jenis Usia Lokasi Imunohistokimia Pengobatan Follow Referensi
Kela Tumor up
min (bulan)

1 (2 kasus) 2000 L 41 LUL PAS(+), NSE(+), Leu(-) VAI+SR 22

CgA(-), ProGRP(-) NSE(+),
CgA(-), ProGRP (-)

P 30 RLL VAC+SR+E 16 [26]

P
2 2007 TT 16 RLL CD99(+) VAIE TT [27]
3 2008 L 53 RLL Vimentin(+), CD99(+), VAC+IE 9 [28]
neuro lament(+),
synaptophysin(+) CgA(-), S-
100(-), cytokeratin 7(-)

4 2013 P 20 LPH Vimentin(+), CD99 (+), VAIE+SR+ 15 [29]

CgA (-) RT
5 2000 L 28 Ginjal NSE(+), S100(+), neuro SR TT [30]
lament(+), synaptophysin(+),
Leu(-), Vimentin(-)

6 2012 L 50 Ginjal Vimentin(+), CD99(+), SR+VAI 30 [31]

NSE(+)

7 (2 kasus) 2013 L 48 Ginjal Vimentin(+), CD99(+) VAIE 12 [32]

L 23 Ginjal Vimentin(+), CD99(+) VAIE 8

synaptophysin(-), CgA(-)

8 2013 L 63 Kelenjar CD99 (+) VAC/IE 13 [33]

Adrenal
9 2013 L 17 Kelenjar CD99 (+) VAC/IE TT [34]
Adrenal
10 2012 P 28 Ovarium Vimentin(+), CD99(+) SR+CT 18 [35]
synaptophysin(-), CK(-)
11 2014 P 16 Ovarium synaptophysin(+), CD56(+) SR+PT 13 [36]
CgA (+), S-100(+) CD99(-)

12 2007 P 30 Uterus Vimentin(+), CD99(+), VAI+RT 16 [37]

CgA(+)

13 2008 P 22 Uterus CD99(+), NSE(+) SR+CT 10 [38]

Vimentin(-), S-100(-), CgA(-
) synaptophysin(-)

14 2012 23 Serviks Vimentin(+), CD99(+) S- SR+CT TT [39]

100(-), CgA(-)
synaptophysin(-)

15 2013 27 Serviks Vimentin(+), CD99(+), CT+RT 6 [40]

CD56(+) NSE(+) CD38(-),
CD45(-), S-100(-)

16 2013 40 Tiroid CD99(+) EP+RT 27 [41]

17 2014 26 Kutis Vimentin(+), CD99(+), S- SR+CT+RT 6 [42]
100(+)

18 2013 29 Prostat CD99(+), CD45(-), S-100 (-) SR+CT 12 [43]

synaptophysin(-)

19 2013 33 Payudara Vimentin(+), CD99(+) VAC TT [44]

Synaptophysin(+), CgA(-)

20 2012 13 Pankreas CD99(+), NSE(+) CgA(-), SR+CT+RT 41 [45]

PAS(-)

21 2013 35 Kavum Vimentin(+), CD99(+) VAC/EP 18 Kasus Ini

NSE(+), CgA(+)
Pelvis
Singkatan L: laki-laki, P: Perempuan, LUL: left upper lung, RLL: right lower lung, PAS: periodic acid-Schiff,
ProGRP: pro-gastrin-releasing peptide, CD: cluster of differentiation V: vincristine, A: doxorubicin, I:
ifosfamide, SR: surgical resection, C: cyclophosphamide, E: etoposide, P: cisplatin, TT: Tidak Tahu, LPH:
left pulmonary hilar, RT: radio therapy, CK: cytokeratin, CT: chemotherapy, PT: carboplatin+ paclitaxel.

Karakteristik Epidemiologi
pPNET dilaporkan pertama kali terjadi pada nervus ulnaris oleh Stout pada tahun
1918. Tumor tersebut terdiri dari sel bulat kecil yang tersusun seperti mawar.
Pada tahun 1921, tumor kecil tak terdiferensiasi terjadi pada diafisis tulang
panjang yang dilaporkan oleh Ewing. Kemudian kondisi ini dinamakan Ewing
Sarkoma. Tumor ini mewakili 3%-6% tumor padat dan 1.4%-1.8% proses
keganasan dengan insiden 3 kasus/sejuta/tahun. 90% kasus muncul antara 5 dan
30 tahun dan biasanya lebih sering terjadi pada laki-laki. PNET biasanya terlihat
sepanjang pusat sumbu, terutama pada jaringan lunak atau tulang pada anak-anak
dan dewasa muda. Tumor yang agresif dan langka juga telah diperkirakan terdapat
pada ginjal, uterus, serviks uteri, pankreas dan kelenjar adrenal. Tanpa
memperhatikan asal tumor, tumor ini sangat agresif dan biasanya bermetastasis ke
paru dan tulang.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa pPNET dan ES memiliki banyak
kemiripan dalam histomorfologi dan biologi molekulr. Kedua tumor tersebut
dihasilkan karena translokasi resiprokal pada kedua lengan kromosom 11 dan 22,
t(11;22)(q24;q12) dan berada pada tahap diferensiasi neural yang berbeda.
Mereka dikelompokkan sebagai famili ES/PNET dan sulit untuk dibedakkan satu
sama lain berdasarkan histomorfologi, namun dapat dibedakan dengan mikroskop
elektron dan analisis imunohistokimia.

Diagnosis
Diagnosis imageologis
Membuat diagnosis yang akurat penting untuk manajemen yang optimal dan
prognosis pasien. Manifestasi klinis paling umum bermanifestasi sebagai nyeri
(pada pelvis, femur atau humerus), pembengkakan dan kadang-kadang demam,
penurunan berat badan, anemia dan leukositosis. Pemeriksaan fisik sering
menunjukkan adanya masa pelvis dan abdominal dengan nyeri perut berulang.
Pemeriksaan radiologis seperti CT scan mampu memberikan informasi penting
mengenai ukuran masa, keterlibatan struktur sekitar dan adanya metastasis.
Biasanya tes pencitraan seperti CT scan PNET menunjukkan masa
heterogen, yang sering menyerang jaringan sekitarnya, termasuk tulang. Tempat
asal yang paling umum adalah tulang panjang, seperti femur dan humerus serta
tulang panggul. Temuan CT mencerminkan erosi, periostitis dan masa jaringan
lunak, seperti pada dalam kasus kami.

Diagnosis histologi dan patologi

Imunohistokimia penting untuk menegakkan diagnosis banding. Secara histologis,
limfoma limfoblastik, neuroblastoma, rabdomiosarkoma, sarkoma sinovial dan
tumor Wilms termasuk dalam diagnosis banding ES/PNET karena semuanya
adalah tumor sel bulat kecil. Secara klinis, kriteria diagnosis yang paling sering
digunakan adalah sebagai berikut: CD99 positif dan paling sedikit dua atau lebih
tumor marker (seperti NSE, sinoftafisin, S-100, VIM, NF) yang positif dan
antigen limfosit (LCA) adalah negatif, begitu juga penanda tumor miogenik
imunohistokimia (mioglobin, miosin) untuk menyingkirkan limfoma dan tumor
miogenik sel bulat kecil. Imunohistokimia dikombinasikan dengan pemeriksaan
mikroskopis elektron terhadap sel yang mengandung partikel neuroendokrin dapat
mengkonfirmasi diagnosis. Pada kasus kami, analisis imunohistokimia
menunjukkan CD-99 positif, vimentin, nSE dan CgA berdasarkan yang mana
diagnosis yang dibuat.
Pengobatan
Pengobatan pada PNET harus dengan variasi kombinasi reseksi bedah yang dini
serta kemoterapi ajuvan dan terapi radiasi. Seperti yang ditunjukkan pada literatir
mengenai PNET paru, 8 dari 20 pasien (40%) menjalani reseksi dan kemoterapi
ajuvan dengan atau tanpa radiasi, sementara 6/20 (30%) pasien menjalani
kemoterapi neoajuvan yang diikuti oleh reseksi dengan atau tanpa kemoterapi
ajuvan 5/20 (25%) pasien reseksi dan 1/20 (5%) pasien menjalani kemoterapi.
Tingkat kelangsungan hidup 2 tahun pada tiga kelompok masing-masing adalah
33%, 66% dan 33%, dan pasien yang menjalani kemoterapi hanya bertahan
selama 17 bulan setelah terdiagnosis. Sepengetahuan kami, kasus kami
merupakan kasus pertama yang melaporkan pasien PNET yang hanya menjalani
kemoterapi tanpa operasi pelvis dan bertahan hidup lebih dari 17 bulan sampai
follow up selanjutnya.
Sejauh yang kami ketahui, kemoterapi dianggap sbagai salah satu metode
yang paling efisien dalam mengobati metastasis PNET. Agen kemoterapi seperti
siklofosfamid, adriamisin, vincristin, ifosfamid atau etoposide telah digunakan.
Baru-baru ini, telah dicatat bahwa kemoterapi mungkin efektif hanya untuk
beberapa siklus pertama, dan kemudian tumor mengembangkan resistensi dengan
sangat cepat. Radioterapi ajuvan telah digunakan digunakan pada rekurensi serta
PNET yang tidak dapat diobati atau yang tidak diobati sempurna. Operasi
kombinasi, radioterapi dan kemoterapi mencapai peningkatan kelangsungan hidup
dan angka bebas penyakit. Tingginya respons komplit terdapat pada 94% pasien
PNET yang ditatalaksana dengan kemoterapi VAC ditambah terapi radiasi lokal.
Respons terbaik dilaporkan pada kelompok kombinasi antrasiklin (doxorubricin)
dan alkylating agent (siklofosfamid atau ifosfamide) dosis tinggi. Metastasis sel
kuman kanker sangat kemosensitif dan memiliki angka kesembuhan 80% dengan
kemoterapi cisplatin. Seperti yang disebutkan pada artikel lain, peneliti
melaporkan lain melaporkan hasil pengobatan pasien dengan transformaso
maligna ke PNET dengan siklofosfamid + doxorubricin + vincristine (CAV)
bergantian dengan ifosfamide + etoposide (IE). Mereka mengemukakan bahwa
kombinasi alternatif dengan CAV dan IE memiliki tingkat respons objektif yang
tinggi terhadap PNET, sebagai hasilnya, mereka merekomendasikan CAV ajuvan
bergantian dengan kemoterapi IE dikarenakan tingginya rekurensi penyakit dan
tingginya kemosensitif terhadap rejimen ini. Mengenai rejimen yang disebutkan
diatas, reaksi merugikan yang paling umum adalah mielotoksisitas, mual, muntah
dan alopecia. Dalam kasus ini, pasien menerima 6 siklus kemoterapi CAV/IE.
Sampai follow-up terdekat, efek klinisnya adalah SD. Pentingnya pencapaian
diagnosis yang benar dari tumor atipikal ini menggunakan semua metode klinis,
morfologis dan metode tambahan yang tersedia untuk memungkingkan
pengobatan yang benar dan tepat.

Kesimpulan
Berbagi tentang beberapa fitur utama pada tumor pPNET, disini kami melaporkan
kasus yang langka pada pasien wanita dengan PNET kavum pelvis. Presentasi
klinis biasanya samar dan tidak spesifik dan diagnosis definitif bergantung pada
kombinasi analisis sitogenik histologis, imunohistokimia dan histologi. Reseksi
bedah tetap menjadi pengobatan andalan ditambah dengan kemoradiasi ajuvan.
Penerapan rejimen CAV yang diikuti IE yang masuk akal memiliki prognosis
pada metastasos pPNET yang lebih baik.