Bagian Ilmu Kesehatan Anak REFERAT

Fakultas Kedokteran Juli 2017

Universitas Halu Oleo

HEPATITIS AKUT

OLEH:

Andi Fitri Tenriawaru, S.Ked

K1 A1 12 076

PEMBIMBING

dr.H. Mustaring,Sp.A

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

RUMAH SAKIT UMUM PROVINSI BAHTERAMAS

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HALU OLEO

KENDARI

2017

1
 Hepatitis Akut
Andi Fitri, Mustaring

A. Pendahuluan

Hepatitis adalah suatu peradangan hati atau kerusakan dan nekrosis sel hepatosit.

Secara klinis hal ini ditandai dengan peningkatan kadar transaminase. Menurut lamanya

waktu terinfeksi hepatitis dibagi menjadi hepatitis akut dan kronis.Hepatitis akut jika

berlangsung <6 bulan dan hepatitis kronis apabila berlangsung lebih dari 6 bulan.(1)

Penyebab dari hepatitis yaitu virus hepatotropik, virus non-hepatotropik, bakteri atau

jamur, autoimun, toksin, obat, herbal, gangguan perfusi, dan lain-lain.(1)

Hepatitis virus merupakan infeksi sistemik yang dominan menyerang hati. Hampir

semua kasus hepatitis virus akut disebabkan oleh salah satu dari lima jenis virus yaitu virus

hepatitis A(HAV), virus hepatitis B (HBV), virus hepatitis C (HCV), virus hepatitis D

(HDV), dan virus hepatitis E (HEV). Jenis virus lain yang ditularkan pascatransfusi seperti

hepatitis G dan virus TT telah dapat diidentifikasi akan tetapi tidak menyebabkan hepatitis.

Semua jenis hepatitis virus yang menyerang manusia merupakan virus RNA kecuali HBV

yang merupakan virus DNA. Walaupun virus-virus tersebut berbeda-beda dalam sifat

molekular dan antigen, akan tetapi semua jenis virus tersebut memperlihatkan kesamaan

dalam perjalanan penyakitnya.(2)

B. Epidemiologi dan Faktor Risiko

1. Virus Hepatitis A (HAV)

a. Masa inkubasi 15-50 hari;

b. Distribusi ke seluruh dunia, endemisitas tinggi di Negara berkembang, prevalensinya

mendekati 100% pada anak umur 5 tahun;

2
 c. HAV diekresikan di tinja oleh orang yang terinfeksi selama 1-2 minggu sebelum dan

1 minggu setelah awitan penyakit;

d. Viremia muncul singkat (tidak lebih dari 3 minggu), kadang-kadang sampai 90 hari

pada infeksi yang membandel atau infeksi yang kambuh;

e. Ekskresi feses yang memanjang (bulanan) dilaporkan pada neonatus yang terinfeksi;

f. Transmisi enteric (fekal-oral) predominan diantara anggota keluarga. Kejadian luar

biasa dihubungkan dengan sumber umum yang digunakan bersama, makanan

terkontaminasi dan air;

g. Fator risiko lain, meliputi paparan pada: Pusat perawatan sehari untuk bayi atau anak

balita, bepergian ke Negara berkembang, perilaku seks oral-anal, pemakaian

bersama pada IVDU (intra venous drug user);

h. Tidak terbukti adanya penularan maternal-neonatal. Infeksi HAV selama kehamilan

atau pada saat persalinan tidak tampak menimbulkan komplikasi kehamilan atau

penyakit klinis pada neonatus;

i. Prevalensi berkorelasi dengan standar sanitasi dan rumah tinggal ukuran besar;

j. Transmisi melalui transfuse darah sangat jarang.(2,3)

2. Virus Hepatitis B (HBV)

a. Masa inkubasi 15-180 hari (rata-rata 60-90 hari);

b. Viremia berlangsung selama beberapa minggu sampai bulan setelah infeksi akut;

c. Sebanyak 1-5% dewasa, 90% neonatus dan 50% bayi akan berkembang menjadi

hepatitis kronik dan viremia yang persisten;

d. Infeksi persisten dihubungkan dengan hepatitis kronik, sirosis dan kanker hati;

e. Distribusi di seluruh dunia: Prevalensi karier di USA <1%, di ASIA 5-15%;

f. HBV ditemukan di darah, semen, secret servikovaginal, saliva, cairan tubuh lain;

g. Cara transmisi: Melalui darah (penerima produk darah, IVDU, pasien hemodialisis,

pekerja kesehatan, pekerja yang terpapar darah), transmisi seksual, penetrasi

jaringan, atau permukosa (tertusuk jarum, penggunaan ulang peralatan medis yang

3
 terkontaminasi, penggunaan bersama pisau cukur dan silet, tato, akupuntur, tindik,

penggunaan sikat gigi bersama;

h. Transmisi maternal-neonatal. Selama periode neonatal, antigen hepatitis B ada

dalam darah 2,5% bayi yang dilahirkan dari ibu yang terkena sehingga menunjukkan

bahwa infeksi intrauterine terjadi. Infeksi HBV pada neonatus jauh lebih sering,

tetapi kebanyakan infeksi tidak menunjukkan gejala klinis yang nyata. Infeksi yang

paling umum terjadi bila ibunya merupakan pengidap kronis. Hampir semua bayi

yang terinfeksi oleh pengidap ibu yang kronis tidak bergejala namun bayi akan

menjadi pengidap kronis jika tidak diobati. Jika serum ibu positif terhadap antigen

hepatitis Be (HBeAg), risiko terjadinya infeksi mendekati 90%. Selain itu, infeksi

yang didapat dari ibu yang terinfeksi HBV akut. Jika hepatitis berkembang selama

trimester ketiga atau segera setelah lahir, risiko hepatitis klinis pada bayi mendekati

80%. Jika infeksi ibu bekembang selama trimester ke dua, risiko infeksi pada

neonatus sekitar 10-15%;

i. Tak ada bukti penyebaran fekal-oral.(2,3,4)

3. Virus Hepatitis C (HCV)

a. Masa inkubasi 15-160 hari (puncak pada sekitar 50 hari);

b. Viremia yang berkepanjangan dan infeksi yang persisten umum dijumpai (55-85%)

c. Infeksi yang menetap dihubungkan dengan hepatitis kronik, sirosis dan kanker hati;

d. Prevalensi serologi infeksi lampau/infeksi yang berlangsung berkisar 1,8% di USA,

sedangkan Italia dan Jepang dapat mencapai 20%;

e. Cara transmisi: Darah (IVDU dan penetrasi jaringan, resipien produk darah),

transmisi seksual (efisiensi rendah, frekuensi rendah). Maternal-neonatal (efisiensi

rendah, frekuensi rendah), namun risiko nampak sangat meningkat bila ibu pada saat

bersamaan juga terinfeksi dengan virus HIV, atau bila ibu memiliki titer RNA HCV

yang tinggi. Tidak terdapat bukti transmisi fekal-oral.(2,4)

4. Virus Hepatitis D (HDV)

a. Masa inkubasi 4-7 minggu;

4
 b. Endemis di Mediterania, Semenanjung Balkan, bagian Eropa bekas Rusia;

c. Insidensi berkurang dengan adanya peningkatan pemakaian vaksin;

d. Viremia singkat (infeksi akut) atau memanjang (infeksi kronik);

e. Infeksi HDV hanya terjadi pada individu dengan risiko infeksi HBV (koinfeksi atau

superinfeksi): IVDU, homoseksual atau biseksual, resipien donor darah, pasangan

seksual;

f. Cara penularan: Melalui darah, transmisi seksual, penyebaran maternal-neonatal.(2)

5. Virus Hepatitis E (HEV)

a. Masa inkubasi rata-rata 40 hari;

b. Distribusi luas, dalam bentuk epidemik dan endemik;

c. HEV RNA terdapat di serum dan tinja selama fase akut;

d. Hepatitis sporadik sering pada dewasa muda di negara sedang berkembang, jarang

mengenai anak-anak dan orangtua;

e. Penyakit epidemik dengan sumber penularan melalui air;

f. HEV belum pernah dilaporkan sebagai suatu penyebab hepatitis neonatus;

g. Pada Negara maju sering berasal dari orang yang kembali pulang setelah melakukan

perjalanan, atau imigran baru dari daerah endemik;

h. Viremia yang memanjang atau pengeluaran di tinja merupakan kondisi yang tidak

sering dijumpai.(2,4)

C. Etiologi

Penyebab hepatitis saat ini diketahui ialah diberi nama hepatitis A, B, C, D, dan E.

Banyak virus lain yang dapat menyebabkan hepatitis sebagai bagian dari spektrum klinisnya

termasuk herpes simpleks, sitomegalovirus, rubella, adenovirus, enterovirus, dan arbovirus.

Keterlibatan hati dengan virus ini biasanya hanya satu komponen dari penyakit

multisistem.(3)

HAV adalah virus yang mengandung RNA, berdiameter 27 nm yang adalah anggota

famili Picornavirus, virus ini diisolasi pada mulanya dari tinja penderita yang terinfeksi.
5
HBV adalah anggota famili Hepadnavirus, diameter 42 nm, kelompok virus DNA sirkuler,

sebagian helai ganda tersusun sekitar 3.200 nukleotid. Empat gena telah dikenali: gena S,C,

X dan P. Replikasi HBV terjadi terutama dalam hati tetapi juga terjadi dalam limfosit,

limpa, ginjal dan pankreas. HCV merupakan virus RNA helai tunggal anggota famili

Flaviviridae, virus ini terbungkus dengan ukuran 30-60 nm. HDV merupakan virus yang

tidak dapat menghasilkan infeksi tanpa bersamaan dengan infeksi HBV. Virus ini

berdiameter 35 nm tidak mampu membuat selaput proteinnya sendiri, selaput sebelah

luarnya tersusun dari kelebihan HBsAg dari HBV, core virus sebelah dalam adalah RNA

sirkuler helai tunggal yang mengekspresikan antigen HDV. HEV merupakan virus RNA

yang tidak terbungkus famili Caliciviridae, bentuk bulat dengan tonjolan-tonjolan.Infeksi

disertai dengan pelepasan partikel 32-34 nm dalam tinja. (3,5)

Tabel 1. Virus Hepatitis

HAV HBV HCV HDV HEV
Tahun 1073 1965 1989 1977 1980
Identifikasi
Agen
Agen RNA ss, DNA ds, RNA ss RNA ss RNA ss
kapsid, berselubung berselubu- berselubu- tidak
iskosahe 42 nm ng 30-60 ng 35 nm; berselubu-
dral 27 nm defektif ng 32-34
nm replikasi nm
Klasifikasi Pikorna- Hepadni- Flavivirus Tidak Calici-
virus virus diketahui virus
Penularan Feses- Parenteral; Parenteral; Parenteral; Air
oral kontak kontak kontak
pribadi erat pribadi pribadi
erat erat
Hepatitis 0,1%- <1% Jarang 3%-4% 0,3%-3%,
Fulminan 0,4% pada 20% pada
koinfeksi perempua
n hamil
Hepatitis Tidak 5%-10% >70% <5% Tidak
Kronis dari infeksi koinfeksi;
akut 80%
superinfek
si
Karsinoma Tidak Ya Ya Tidak Tidak
Hepatoselular meningkat
6
 melebihi
virus
hepatitis B
Sumber: dikutip dari kepustakaan 5

D. Patofisiologi

1. Hepatitis A

Jejas pada hepatitis akut disebabkan oleh beberapa mekanisme.Jejas pertama pada

hepatitis Adiduga merupakan sitopatik. Tanpa memandang mekanisme jejas awal

terhadap hati, cedera dari lima hepatitis virus nyata dalam tiga cara. Pertama merupakan

refleksi jejas pada hepatosit, yang melepaskan alanin aminotransferase (ALT) dan

aspartat aminotransferase (AST) ke dalam aliran darah.ALT lebih spesifik daripada

AST, yang juga dapat naik sesudah cedera pada eritrosit, otot skelet, atau sel

miokardium.Tingginya kenaikan tidak berkorelasi dengan luasnya nekrosis

hepatoseluler dan nilai prognostik kecil. Pada penurunan kadar aminotransferasi dapat

meramalkan hasil yang jelek jika penurunan terjadi bersama dengan kenaikan bilirubin

dan waktu protrombin yang memanjang. Kombinasi temuan ini menunjukkan bahwa

cedera hati massif telah terjadi, menyebabkan sedikit berfungsinya hepatosit. PT adalah

indikator cedera pada hati yang sensitif.(3)

2. Hepatitis B

HBV bukanlah virus yang sitopatik.Kerusakan sel hati pada hepatitis B justru

disebabkan oleh respon imun tubuh terhadap virus.Infeksi hepatosit oleh HBV

menyebabkan munculnya antigen virus pada permukaan sel. Antigen virus ini adalah

antigen nukleokapsid, HBcAg dan HBeAg. Antigen-antigen ini bersama dengan protein

histokompabilitas (MHC) mayor kelas I, membuat sel menjadi sasaran untuk sel T

sitotoksik.(3)

Bila respon imun baik, infeksi hepatitis B akan berupa hepatitis akut. Bila respon

imun ada tetapi tidak sempurna, akan terjadi hepatitis kronik. Penderita yang tidak

berespon terhadap HBV akan menjadi karier hepatitis B asimtomatik. Respon imun

yang berlebihan akan menimbulkan hepatitis fulminan yang sering kali fatal.(6)
7
 Jika mengenai HBV mengenai pada masa neonatal, 90% kasus akan mengalami

persistensi infeksi dan berkembang menjadi hepatitis kronik dan selanjutya akan

menjadi sirosis. Infeksi pada masa kanak-kanak juga sering menjadi kronik terutama

pada masa balita. Sebagian besar kasus sirosis dan kanker hati diduga terjadi akibat

infeksi pada masa bayi dan kanak-kanak.(6)

Berdasarkan penyebaran virus hepatitis dari ibu ke anak (MTCT/mother-to-child

transmission) ada tiga cara penularan, sebagai berikut:

a. Transmisi transplasental dari HBV dalam rahim (intrauterine transmisi):

1) Transmisi cairan: serum/tubuh,yang biasanya terjadi pada kondisi kerusakan

plasenta yang disebabkan olehkontraksi otot rahim seperti aborsi, prosedur invasif

ke dalam rahim sepertiamniosentesis selama kehamilanatau spesifik infeksi

seperti TORCH (Toxoplasma, Rubella,Cytomegalovirus dan Herpes Simplex)

infeksi;

2) Transmisi seluler: yang mengacu pada transmisi HBV dari ibu ke sisi janin

melalui sel-sel plasenta;

3) Transmisi Genetik: Sel seperti sperma dan oosit bisa terinfeksioleh HBV dan

virus ditransfer untuk embrio.(7)

b. Transimisi saat melahirkan (intrapartum transmisi): Transmisi intrapartum mengacu

pada transmisi terjadi selamamelahirkan dan diakui sebagai rute yang paling penting.

Selama proses persalinan,bayi yang baru lahir mungkin memiliki kesempatan untuk

terkena cairan tubuh ibu atau darah yang mengandung HBV dan juga saat kontraksi

rahim dapat menyebabkan laserasi dariplasenta dan kemudian mengakibatkan

masuknya darah ibuke dalam sirkulasi janin.(7)

c. Transmisi postnatal selama perawatan atau melalui ASI (transmisi postpartum):

Transmisi nifas berarti infeksi HBV karena kontak dengan air susu ibu, cairantubuh,

darah atau lainnya seperti kontak erat antara bayi dan ibu setelahmelahirkan.

Transmisi ini memiliki tingkat kejadian yang sangat rendah setelah diberikan

8
 imunoprofilaksis pasif-aktif pada bayi yang lahir dari ibu yang memiliki HBsAg

positif.(7)

3. Hepatitis C

HCV tampak menyebabkan cedera terutama melalui mekanisme sitopatik, tetapi

cedera yang diperantarai imun juga dapat terjadi. Komponen sitopatik tampak ringan,

karena bentuk akut adalah khas paling kurang berat dari semua infeksi virus hepatitis,

HCV jarang fulminan.(3)

4. Hepatitis D

Berbeda dengan HBV, HDV menyebabkan cedera langsung melalui mekanisme

sitopatik.Banyak dari kasus hepatitis B yang paling berat tampak karena infeksi

kombinasi dengan HBV dan HDV. Mekanisme pathogenesis kedua adalah superinfeksi

dari orang yang menderita HBV kronis, yang adalah lebih sering di Negara maju.(3)

5. Hepatitis E

HEV tampak berperan sebagai virus sitopatik.(3)

E. Diagnosis

1. Manifestasi Klinis

Setelah terpajan virus hepatitis, dapat terjadi sejumlah sindrom klinis:

a. Keadaan pembawa: tahap memperlihatkan penyakit, atau dengan hepatitis kronis

subklinis;

b. Infeksi asimtomatik: anikterik atau ikterik;

c. Hepatitis akut: dengan atau tanpa perkembangan menjadi sirosis;

d. Hepatitis fulminan: nekrosis hati submasif sampai massif.(5)

Tidak semua virus hepatotropik memicu salah satu sindrom klinis

tersebut.Dengan sedikit pengecualian, HAV dan HEV tidak menimbulkan keadaan

pembawa dan hepatitis kronik. Gambaran klinis hepatitis virus sangat bervariasi mulai

dari infeksi asimtomatik tanpa kuning sampai yang sangat berat yaitu hepatitis fulminan

yang dapat menimbulkan kematian hanya dalam beberapa hari, gejala hepatitis akut

terbagi dalam 4 tahap yaitu:

9
Masa Inkubasi. Merupakan waktu antara masuknya virus dan timbulnya gejala atau

ikterus.Fase ini berbeda-beda lamanya untuk tiap virus hepatitis. Panjang fase ini

tergantung pada dosis inokulum yang ditularkan dan jalur penularan, makin besar dosis

inokulum, makin pendek fase inkubasi ini.(2)

Masa prodromal (pra ikterik).Fase diantara timbulnya keluhan-keluhan pertama dan

timbulnya gejala ikterus.Awitannya dapat singkat atau insidiousditandai dengan malaise

umum, mialgia, atralgia, mudah lelah, gejala saluran napas atas dan anoreksia.(2)

Masa ikterus.Ikterus muncul setelah 5-10 hari.Tetapi dapat juga muncul bersamaan

dengan munculnya gejala.Pada banyak kasus fase ini tidak terdeteksi. Setelah timbul

ikterus jarang terjadi perburukan gejala prodromal, tetapi justru akan terjadi perbaikan

klinis yang nyata.(2)

Masa konvalesen (Penyembuhan). Diawali dengan menghilangnya ikterus dan

keluhan lain, tetapi hepatomegali dan abnormalitas fungsi hati tetap ada. Keadaan akut

biasanya akan membaik 2-3 minggu. (2)

Hepatitis A. Mulainya infeksi HAV biasanya mendadak dan disertai oleh

keluhan sistemik demam, malaise, mual-muntah, anoreksia dan perut tidak

enak.Prodromal ini ini mungkin ringan dan sering tidak kentara pada bayi dan anak pra-

sekolah.Diare sering terjadi pada anak, tetapi konstipasi lebih lazim pada orang dewasa.

Ikterus juga dapat begitu tidak kentara pada anak kecil (muda) sehingga ia dapat

terdeteksi hanya dengan uji laboratorium. Bila terjadi, ikterus dan urin berwarna gelap

biasanya terjadi sesudah gejala-gejala sistemik.Berbeda infeksi HAV pada anak,

kebanyakan infeksi HAV pada orang dewasa bergejala dan dapat berat.Gejala-gejala

infeksi HAV meliputi nyeri kuadan kanan atas, urin berwarna gelap, dan ikterus.Lama

gejala-gejala biasanya kurang dari 1 bulan, dan nafsu makan, toleransi berlebihan, dan

perasaan sehat perlahan-ahan kembali. Hampir semua penderita dengan infeksi HAV

akan sembuh sempurna, tetapi kumat dapat terjadi selama beberapa bulan. Hepatitis

fulminan yang menyebabkan kematian jarang, dan infeksi kronis tidak terjadi.(3)

10
 Hepatitis B. Episode gejala akut yang biasa, serupa dengan infeksi HAV dan

HCV tetapi lebih berat dan lebih mencakup keterlibatan kulit dan sendi.Gejala klasik

hadir dalam 30-50% dari anak-anak danremaja dengan hepatitis B akut termasuk

demam, kuning, mual dan muntah,nyeri perut, nyeri hati dan kelelahan. Kurang dari

10% bayi yang lahir dari ibu HBeAg-positif mengembangkan hepatitis akut, dan kuning

(jaundice) mungkin satu-satunya tanda. Hepatitis fulminan jarang terjadi pada bayi dan

anak-anak tetapi dikaitkan dengan tingkat kematian lebih dari 40% tanpa transplantasi

hati.(8)

Bukti klinis pertama infeksi HBV adalah kenaikan ALT, yang mulai naik tepat

sebelum mengalami lethargi, anoreksia dan malaise, sekitar 6-7 minggu sesudah

pemajanan.Penyakit ini dapat didahului dengan artralgia atau lesi kulit berupa urtikaria,

ruam purpura, macular atau makulopapular. Ikterus yang ada pada sekitar 25% individu

yang terinfeksi, biasanya mulai sekitar 8 minggu sesudah pemajanan dan berahir selama

sekitar 4 minggu. Pada perjalanan penyembuhan infeksi HBV yang biasa, gejala-gejala

muncul selama 6-8 minggu.(3)

Hepatitis C. Pola klinis infeksi akut biasanya serupa dengan pola klinis virus

hepatitis yang lain. HCV merupakan virus yang paling mungkin menyebabkan infeksi

kronis.Pola fluktuasi kenaikan aminotransferase terjadi pada sekitar 80% dari mereka

yang berkembang HCV kronis. 25% HCV kronis akan memburuk menjadi sirosis, dan

dapat berkembang menjadi karsinoma hepatoseluler. Karsinoma hepatoseluler akibat

HCV mungkin akibat dari radang kronis dan nekrosis bukannya pengaruh onkogenik

virus.(3)

Hepatitis D. Gejala-gejala infeksi HDV serupa dengan gejala virus hepatitis yang

lain tapi biasanya lebih berat. Pada infeksi bersama HDV dan HBV mengakibatkan

infeksi hepatitis akut yang berat, tetapi risiko untuk menjadi hepatitis kronis jarang.Pada

superinfeksi risiko menjadi hepatitis kronis sering dan juga berisiko menjadi hepatitis

fulminan.(3)

KOINFEKSI
11
 HDV HBV

Orang sehat

3%-4% 90% Jarang

Hepatitis Pulih, Hepatitis

Fulminan disertai HBV/HD
imunitas V kronik

Meninggal Sirosis

Gambar 1. Koinfeksi Hepatitis Virus B dan Hepatitis Virus D

Sumber: dikutip dari kepustakaan 5

12
SUPERINFEKSI

HDV

Pembawa HBV

7%-10% 10%-15% 80%

Hepatitis Penyakit Hepatitis

Fulminan akut, berat HBV/HD
V kronik

Meninggal Pulih Sirosis

Gambar 2. Superinfeksi Hepatitis Virus B dan Hepatitis Virus D

Sumber: dikutip dari kepustakaan 5

Hepatitis E. Gambaran klinis pada HEV adalah serupa dengan gambaran

klinis HAV.Namun HEV menyebabkan penyakit yang lebih berat. Virus ini hanya

menghasilkan infeksi akut, dan jarang terjadi infeksi kronis.(3)

13
2. Pemeriksaan Penunjang
Hepatitis A

Tabel 2.Petanda Serologis Hepatitis A

Petanda
Definisi Signifikansi
Serologi
IgM Anti-HAV Antibodi (Subklas IgM) Menunjukkan infeksi HAV
terhadap HAV saat ini. Dideteksi selama
fase akut dan 3-6 bulan
setelahnya.
IgG Anti HAV Antibodi (Subklas IgG) Menunjukkan riwayat
terhadap HAV infeksi HAV
Memastikan paparan
terdahulu dan imunitas
terhadap HAV.
Sumber: dikutip dari kepustakaan 1

Antibodi spesifik terhadap HAV tipe IgM muncul di darah saat onset gejala, dan

merupakan penanda handal untuk mengetahui infeksi akut.Pengeluaran virus melalui

feses berakhir seiring dengan meningkatnya titer IgM. Respon IgM menurun dalam

beberapa bulan, disertai munculnya IgG anti HAV yang terakhir muncul ini menetap

seumur hidup, menimbulkan imunitas terhadap reinfeksi oleh semua strain HAV.(5)

Hepatitis B

Tabel 3.Petanda Serologis Hepatitis B

Petanda
Definisi Signifikansi
Serologi
HBsAg Antigen permukaan Menunjukkan infeksi dengan HBV (akut
HBV, ditemukan pada maupun kronis)
permukaan virus yang
utuh dan pada serum
sebagai partikel bebas
HBcAg Antigen anti HBV, Tidak dideteksi pada serum (hanya pada
ditemukan pada inti jaringan liver)
virus yang utuh
HBeAg Antigen solubel yang Menunjukkan infeksi HBV aktif;
diproduksi selama berkorelasi dengan replikasi HBV;
pembelahan HbcAg persisten selama 6-8 minggu
menunjukkan karier kronis atau penyakit
hati kronis
Anti-HBs Antibodi terhadap Menunjukkan penyembuhan dari infeksi
HbsAg subklas IgM HBV dan imunitas.
dan IgG
Anti-HBc Antibodi total Menunjukkan infeksi HBV aktif (akut
terhadap antigen inti dan kronis)
HBV (HbcAg)
IgM Anti- Antibodi IgM Penunjuk awal untuk infeksi HBV akut;
14
 HBc terhadap HbcAg meningkat pada fase akut kemudian
menurun (4-6 bulan); tidak ada pada
infeksi kronis HBV.
Anti-Hbe Antibodi terhadap Serokonversi (HbeAg menjadi anti-Hbe)
HBeAg menunjukkan resolusi dari fase aktif pada
sebagian besar kasus
DNA DNA dari HBV Indikasi replikasi HBV
HBV
Sumber: dikutip dari kepustakaan 1

Skrining untuk hepatitis B rutin memerlukan assaysekurang-kurangnya dua pertanda

serologis. HBsAg adalah pertanda serologis pertama infeksi yang muncul dan terdapat pada

hampir semua orang yang terinfeksi; kenaikannya sangat bertepatan dengan mulainya

gejala.HBeAg sering muncul selama fase akut dan menunjukkan status yang sangat

infeksius. Kadar HBsAg turun sebelum akhir gejala, antibodi IgM terhadap antigen

corehepatitis B (IgM anti HBcAg) juga diperlukan karena ia naik awal pasca infeksi dan

menetap selama beberapa bulan sebelum diganti dengan IgG anti-HBc, yang menetap

selama beberapa tahun. IgM anti HBc biasanya tidak ada pada infeksi HBV perinatal. Anti

HBc adalah petanda serologis infeksi HBV akut yang paling berharga karena ia muncul

hampir seawal HBsAg dan terus ada kemudian dalam perjalanan penyakit bila HBsAg telah

menghilang. Hanya Anti HBs yang ada pada orang-orang yang diimunisasi dengan vaksin

hepatitis B, sedang anti HBs dan anti HBc terdeteksi pada orang dengan infeksi yang

sembuh.(3)

Hepatitis C

Tabel 4.Petanda Serologi Hepatitis C

Petanda
Definisi Signifikansi
Serologi
Anti HCV Antibodi terhadap HCV Menunjukkan paparan terhadap
HCV
RNA HCV RNA HCV Menunjukkan infeksi HCV
Sumber: dikutip dari kepustakaan 1

Tes serologis HCV didasarkan pada perkembangan antibodi terhadap antigen HCV

karena antigen tidak dapat terdeteksi dalam darah.Tes ini biasanya digunakan untuk

mendeteksi hepatitis C kroniks, karena tes ini negatif selama sekurang-kurangnya 1-3 bulan

15
sesudah mulai penyakit klinis. Pemeriksaan RNA HCV mahal, butuh waktu yang lama, dan

tersedia hanya pada situasi penelitian.(3)

Hepatitis D
Tabel 5.Petanda Serologi Hepatitis D
Petanda Serologi Definisi Signifikansi
Anti HDV Antibodi terhadap Menunjukkan paparan terhadap
HDV HCV
RNA HDV RNA HDV Menunjukkan infeksi HDV
Sumber: dikutip dari kepustakaan 3

Virus HDV belum dapat diisolasi, dan tidak ada antigen dalam sirkulasi yang telah

dikenali.Diagnosis dibuat dengan mendeteksi antibodi IgM terhadap HDV, tapi

kemunculannya bersifat sementara. RNA HDV hanya untuk penelitian.(2,3,5)

Koinfeksi HBV/HDV ditandai dengan HBsAg positif, IgM anti HBc positif, adanya

anti HDV dan atau RNA HDV. Adapun dikatakan superinfeksi ditandai dengan: HBsAg

positif, IgG anti HBc positif, adanya anti HDV dan atau RNA HDV.(2)

Hepatitis E

a. Belum tersedia pemeriksaan serologi komersial yang telah disetujui oleh FDA;

b. IgM dan IgG anti HEV baru dapat dideteksi oleh pemeriksaan untuk riset;

c. IgM anti HEV dapat bertahan selama 6 minggu setelah puncak dari penyakit;

d. IgG anti HEV dapat tetap terdeteksi selama 20 bulan.(2)

F. Diagnosis Banding

Penyebab hepatitis bervariasi menurut umur.Ikterus fisiologis, penyakit hematologik

dan sepsis pada neonatus biasanya dibedakan dengan mudah dari hepatitis. Segera sesudah

masa neonatus, infeksi tetap merupakan penyebab penting hiperbilirubinemia, tetapi

penyebab metabolik dan anatomik (atresia biliaris dan kista koledokhus) juga harus

dipikirkan, konsumsi sayuran berpigmen pada diet bayi dapat menyebabkan karotenemia,

yang dapat terancukan dengan ikterus.(3)

Pada masa bayi dan anak selanjutnya, proses hemolitik pada mulanya dapat

terancukan dengan hepatitis.Sindrom Reye mirip dengan hepatitis fulminan akut.Ikterus

juga dapat terjadi pada malaria, leptospirosis, dan bruselosis dan pada infeksi berat pada
16
anak yang lebih tua, terutama pada mereka yang dengan gangguan maligna atau yang dengn

imunodefisiensi. Batu empedu dapat menyumbat drainase empedu dan menimbulkan ikterus

pada remaja serta pada anak dengan proses hemolitik kronis. Hepatitis mungkin merupakan

tanda awal penyakit Wilson, kistik fibrosis, defisiensi 1 anti tripsin.Hati mungkin terlibat

penyakit vascular kolagen termasuk lupus eritematosus sistemik.Obat-obatan termasuk

overdosis asetaminofen, asam valproat, dan berbagai hepatoksin, dapat disertai dengan

gambaran seperti hepatitis.(3)

G. Penatalaksanaan

Tidak ada terapi spesifik untuk hepatitis akut A, B, C, E, dan D. Kortikosteroid tidak

bermanfaat.Tata laksana suportif dengan asupan kalori yang cukup, tidak ada rekomendasi

diet khusus. Pemantauan ditujukan pada hepatitis yang dapat melanjut menjadi kronis yaitu

hepatitis B dan C untuk memastikan tidak terjadi kronisitas.(1,2)

Terapi antivirus tidak diindikasikan pada pengobatan hepatitis B akut, kecuali

kelompok tertentu sebagai berikut:

1. Pasien dengan hepatitis fulminan akut;

2. Hepatitis virus akut yang berat: Individu yang memenuhi dua dari berikut

a. Ensefalopati hepatikum;

b. Bilirubin serum >10.0 mg/dl;

c. Rasio Normalisasi Internasional (INR) >1,6 terutama jika terjadi peningkatan;

3. Gejala persisten atau ditandai jaundice (bilirubin >10 mg / dl) selama lebih dari 4

minggu setelah presentasi.(9)

Berdasarkan persetujuan BPOM terdapat lima obat yang dapat diberikan pada anak

ialah IFN-, lamivudine, adefovir, entecavir, dan yang terbaru tenofovir. IFN- dapat

digunakan pada anak-anak kurang dari 3 tahun, lamivudine pada usia >3 tahun, adefovir dan

tenofovir pada anak usia >12 tahun dan entecavir pada usia >16 tahun.(9)

Dosis INF- 5-10 juta Unit/m2tiga kali seminggu selama 6 bulan. Dosis tenofovir

300 mg satu kali sehari, dan untuk entecavir 0,5 mg satu kali sehari. Penggunaan obat

tenofovir atau entecavir sampai didapatkan serokonversi anti-HBe. Lamivudin merupakan

17
satu-satunya Nukleosida Analog yang diizinkan penggunaannya pada anak-anak.

Lamivudin digunakan jika pasien tidak respon terhadap penggunaan INF-. Dosis

lamivudin 3 mg/KgBB/hari (maksimum 100 mg/hari) sekali sehari lewat oral.(9)

Pemberian ASI pada bayi diteruskan.ASI adalah makanan optimal dan alami untuk

bayi.Meskipun saat ini keberadaan HBsAg, HBeAg dan HBV DNA pada ASI telah

dikonfirmasi, terutamadalam kolostrum.Namun, banyak penelitian menunjukkan bahwa

dengan adanya pelaksanaan imunoprofilaksis, menyusui bayi oleh ibu HBsAg positif tidak

memiliki risiko tambahan untuk infeksi MTCT HBV, hal ini tidakmeningkatkan infeksi

HBV dibandingkan dengan susu formula pada bayi. Maka dari itu menyusui bukan

kontraindikasi pada ibu HBV-positif setelah imunoprofilaksis standarpada bayi mereka.(7,10)

Begitupun juga pada ibu yang menderita Hepatitis E, tidak ada data yang dapatdiandalkan

apakah HEV dapatditularkan melalui ASI. Maka dari itu teruskan ASI pada bayi.(11)

H. Komplikasi

Anak-anak hampir selalu sembuh dari infeksi HAV. Hepatitis fulminan akut sering

terjadi pada HBV daripada virus hepatitis yang lain. Infeksi HBV juga dapat menyebabkan

hepatitis kronis, yang dapat menyebabkan sirosis dan karsinoma hepatoseluler primer.Pada

hepatitis C risiko untuk hepatitis fulminan rendah, tetapi risiko hepatitis kronis sangat besar.

Pada Hepatitis D berisiko untuk hepatitis fulminan dan adapun pada hepatitis E selalu

dihubungkan dengan prevalensi kematian yang tinggi pada wanita hamil, HEV

menyebabkan hepatitis akut dan tidak menyebabkan hepatitis kronik.(3)

I. Prognosis

Infeksi dengan transmisi secara enterik (HAV & HEV):

1. Perbaikan komplit dari klinis, histologi, dan biokimia akan terjadi dalam 3-6 bulan;

2. Pada gagal hati akut kadang terjadi: fatalitas pada HAV tergantung umur (risiko

meningkat pada umur >40 tahun), risiko meningkat pada perempuan hamil dengan

infeksi HEV, risiko meningkat pada pasien yang telah mempunyai penyakit hati

sebelumnya;

3. Tidak pernah menjadi kronik atau karier virus yang berkepanjangan.(2)

18
Infeksi dengan transmisi melalui darah (HBV, HDV dan HCV)

1. HBV

a. Risiko untuk kronisitas tergantung umur, menurun secara progresif dengan

meningkatnya umur.

1) 90% infeksi pada neonatus akan berkembang menjadi karier.

2) 1-5% pasien dewasa akan berkembang menjadi kronik.

b. Gagal hati akut pada <1% infeksi akut.

c. Infeksi persisten (HBsAg positif dengan atau tanpa replikasi aktif HBV)

1) Karier asimtomatik dengan gambaran histologi normal atau non-spesifik.

2) Hepatitis kronik, sirosis, karsinoma hepatoselular

3) Dihubungkan dengan glomerulonefritis membranosa, poliarteritis nodosa, dan

yang lebih jarang krioglobulinemia campuran.(2)

2. HDV

a. Koinfeksi HDV dan HBV biasanya sembuh spontan dan sembuh tanpa gejala sisa;

b. Gagal hati akut lebih sering pada superinfeksi HDV dibanding dengan koinfeksi

dengan HBV;

c. Superinfeksi HDV dapat berlanjut menjadi HDV kronik superimposed dengan HBV

kronik dan berkembang menjadi hepatitis kronik berat dan sirosis.(2)

3. HCV

a) 15-45% akan sembuh spontan.

b) Kejadian akut sangat jarang dijumpai.

c) Umumnya akan terjadi infeksi menetap dengan viremia yang memanjang dan

konsentrasi serum aminotransferase yang meningkat atau berfluktuasi.

d) Histologi pada infeksi HCV persisten

1) Hepatitis kronik-inflamasi ringan, sedang, berat.

2) Porta, periporta, bridging fibrosis atau sirosis

e) Risiko untuk terjadinya karsinoma hepatoselular pada pasien yang telah mengalami

sirosis.(2)
19
 J. Pencegahan

Tabel 6. Jadwal Pemberian Imunisasi

Interval Minimal
untuk jenis
Imunisasi yang
sama
0-24 Jam Hepatitis B
1Umur
bulan BCG, Polio 1 Jenis

2 bulan DPT-HB-Hib 1, Polio 2

3 bulan DPT-HB-Hib 2, Polio 3
4 bulan DPT-HB-Hib 3, Polio 4, IPV
9 bulan Campak
Sumber : Dikutip dari kepustakaan 12 1 bulan

Catatan :

Pemberian Hepatitis B paling optimal diberikan pada bayi<24 jam pasca

persalinan, dengan didahului suntikan vitamin K1 2-3 jam sebelumnya, khusus
daerah dengan akses sulit, pemberian Hepatitis B masih diperkenankan sampai <7
hari.
Bayi lahir di Institusi Rumah Sakit, Klinik dan Bidan Praktik Swasta,
Imunisasi BCG dan Polio 1 diberikan sebelum dipulangkan.
Pemberian BCG optimal diberikan sampai usia 2 bulan, dapat diberikan
sampai usia <1 tahun tanpa perlu melakukan tes mantoux.
Bayi yang telah mendapatkan Imunisasi dasar DPT-HB- Hib 1, DPT-HB-Hib
2, dan DPT-HB-Hib 3 dengan jadwal dan interval sebagaimana Tabel 1,
maka dinyatakan mempunyai status Imunisasi T2.
IPV mulai diberikan secara nasional pada tahun 2016
Pada kondisi tertentu, semua jenis vaksin kecuali HB 0 dapat diberikan
sebelum bayi berusia 1 tahun.
Pemberian imunisasi lanjutan pada Baduta DPT-HB-Hib dan campak dapat
diberikan dalam rentang usia 18-24 bulan

20
1. Vaksin Hepatitis A
Vaksin dibuat dari virus yang dimatikan (inactivated vaccine) Pemberian bersama
vaksin lain tidak mengganggu respon imun masing-masing vaksin dan tidak
meningkatkan frekuensi efek samping.12
Rekomendasi:
1) Populasi risiko tinggi tertular Virus Hepatitis A (VHA).
2) Anak usia 2 tahun, terutama anak di daerah endemis. Pada usia >2
tahun antibodi maternal sudah menghilang. Di lain pihak, kehidupan
sosialnya semakin luas dan semakin tinggi pula paparan terhadap makanan
dan minuman yang tercemar.
3) Pasien Penyakit Hati Kronis, berisiko tinggi hepatitis fulminan bila
tertular VHA.
4) Kelompok lain: pengunjung ke daerah endemis; penjamah makanan; anak
usia 23 tahun di Tempat Penitipan Anak (TPA); staf TPA; staf dan
penghuni institusi untuk cacat mental; pria homoseksual dengan pasangan
ganda; pasien koagulopati; pekerja dengan primata; staf bangsal
neonatologi.

Kontra Indikasi:

Vaksin VHA tidak boleh diberikan kepada individu yang mengalami

reaksi berat sesudah penyuntikan dosis pertama.12

Dosis dan Jadwal:12

1) Dosis vaksin bervariasi tergantung produk dan usia resipien

2) Vaksin diberikan 2 kali, suntikan kedua atau booster bervariasi
antara 6 sampai 18 bulan setelah dosis pertama, tergantung produk
3) Vaksin diberikan pada usia 2 tahun.
2. Vaksin Hepatitis B
a. Vaksin Hepatitis B bertujuan untuk memberikan perlindungan
danmengurangi insiden timbulnya penyakit hati kronik dan karsinoma hati.
b. Setelah dilarutkan vaksin harus segera disuntikkan ke pasien
(tidak boleh lebih dari 30 menit setelah vaksin dilarutkan)
c. Posologi:
Vaksin Hepatitis B mengandung HbsAg yang telah dimurnikan (vaksin DNA
rekombinan).12

21
d. Indikasi:
Vaksin Hepatitis B diberikan kepada kelompok individu dengan risiko tinggi
tertular Hepatitis B, diantaranya adalah :12
1) Petugas kesehatan atau pekerja lainnya yang berisiko terhadap
paparan darah penderita Hepatitis B
2) Pasien hemodialisis
3) Pasien yang membutuhkan transfusi darah maupun komponen
darah
4) Individu yang memiliki keluarga dengan riwayat Hepatitis
5) Kontak atau hubungan seksual dengan karier Hepatitis B atau Hepatitis
B akut.
e. Dosis : Vaksin Hepatitis B diberikan dalam 3 dosis, yaitu pada bulan ke-0,1
dan 6 atau sesuai dengan petunjuk produsen vaksin. Diberikan dilengan atas
secara intramuscular. 12
f. Kontra indikasi : Riwayat alergi terhadap ragi dan riwayat efek samping yang
berat pada penyuntikan dosis pertama.1

22
23
3. Hepatitis A dan Hepatitis E: Pencegahan terhadap infeksi hepatitis A dan

Hepatitis E yaitu mencegah penularan secara enterik.(2) Selain itu berikut

pencegahan dengan imunoprofilaksis.

Tabel 7.Profilaksis Hepatitis A

Variabel Dosis
Sebelum pemajanan (Wisatawan ke daerah endemik)
< 3 bulan perjalanan Ig: 0,02 mL/kg
3 bulan perjalanan Ig: 0,06 mL/kg setiap 4-6 bulan
Sesudah pemajanan
Kontak rumah tangga dan intim Ig: 0,02 mL/kg dalam 2 minggu
Perawatan harian Ig: 0,02 mL/kg dalam 2 minggu
Wabah sumber biasa Ig: 0,02 mL/kg dalam 2 minggu
Sumber: dikutip dari kepustakaan 3

Pencegahan pada hepatitis E dengan vaksin tidak tersedia. Tidak ada

bukti bahwa Ig efektif dalam mencegah hepatitis E.(3)

4. Hepatitis B: Pencegahan didasarkan pada infeksi yang ditularkan melalui

kontak darah.(2) WHO menyarankan bahwa bayi yang baru lahir dari ibu

HBsAg positif harus menerima baik HBIG dan vaksin Hepatitis B dalam

waktu 12 jam setelah lahir, dan selanjutnya mencakup vaksin HBV pada 1

bulan dan 6 bulan setelah lahir.(7)

1
Berikut imunoprofilaksis Hepatitis B.

Tabel 8. Indikasi dan rencana dosis vaksin dan imunoglobin hepatitis B

Vaksin IGHB
HB
Engerix-
Kelompok Berisiko Rekombi Rencana Dosis
B Rencana
nan (mL)
()
()
Neonatus
Bayi dari ibu Lahir, 1-6 Dalam 12
50 10 0,50
HBsAg-positif bulan jam lahir
Lahir, 1-2
Bayi dari ibu Tidak
2,5 10 bulan, 6-18
HBsAg-negatif ada
bulan
Kontak dengan HBV akut
Intim
Pemajanan,
Umur <11 tahun 2,5 10 0,06 Pemajanan
1-6 bulan
Umur 11-19 Pemajanan,
5,0 20 0,06 Pemajanan
tahun 1-6 bulan
Pemajanan,
Umur 20 tahun 10,0 20 0,06 Pemajanan
1-6 bulan
Tidak
Secara kebetulan Tidak ada Tidak ada Tidak ada
ada
Kontak dengan HBV kronis
Intim
Pemajanan, Tidak
Umur <11 tahun 2,5 10
1-6 bulan ada
Pemajanan, Tidak
Umur 11-19 tahun 5,0 20
1-6 bulan ada
Pemajanan, Tidak
Umur 20 tahun 10,0 20
1-6 bulan ada
Tidak
Secara kebetulan Tidak ada Tidak ada Tidak ada
ada
Penderita
Pemajanan, Tidak
Imunokompromised 40 40
1-6 bulan ada
atau dialisis
Sumber: dikutip dari kepustakaan 3

Bentuk pencegahan MTCT yaitu pada wanita hamil dengan viremia tinggi,

pedoman baru dari the European Associ-ation for the Study of the Liver (EASL)

dan the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL)

menunjukkan bahwa selain imunoprofilaksis neonatal, mengobati dengan

antivirus seperti tenofovir atau telbivudine selama kehamilan dimulai pada miggu

2
28-32 mungkin aman dan efektif dalam mencegah MTCT. Telbivudine dan

tenofovir termasuk dalam kategori B untuk ibu hamil menurut BPOM.Jika HBV

DNA > 6 log10 salinan / ml (5.3 log10 IU / ml) telah dianggap sebagai risiko

utama transmisi perinatal, dan risiko penularan meningkat dengan anak yang

sebelumnya gagal dalam imunoprofilaksis pasif-aktif. Maka terapi antivirus

dapat diterapkan untuk hamil wanita dengan HBV DNA> 6 log10 salinan / ml

(5,3 log10 IU / ml) atau dengan dengan anak yang sebelumnya gagal dalam

imunoprofilaksis pasif-aktif. Adapun penggunaan HBIG pada ibu hamil untuk

mencegah penularan vertikal saat ini tidak dianjurkan.(7)

Gambar 3.Penanganan MTCT HBV dalam Kehamilan.

Sumber: dikutip dari kepustakaan 7

3
 5. Hepatitis C

Pencegahan didasarkan pada infeksi yang ditularkan melalui kontak

darah.(2) Adapun vaksin HCV Tidak tersedia, dan mungkin tidak

dikembangkan karena penelitian pada binatang memberi kesan bahwa infeksi

HCV tidak menimbulkan imunitas protektif, individu yang sama dapat

terinfeksi beberapa kali dengan virus yang sama. Ig terbukti tidak

bermanfaat.(3)

6. Hepatitis D

Pencegahan didasarkan pada infeksi yang ditularkan melalui kontak

darah.(2) Tidak ada vaksin untuk hepatitis D. Namun, karena HDV tidak dapat

terjadi tanpa infeksi hepatitis B, pencegahan HBV melenyapkan HDV.(3)

4
 DAFTAR PUSTAKA

1. Pudjiadi AH, Hegar B, Handaryastuti S, Idris NS, Gandaputra EP, Harmoniati

ED. Pedoman Pelayanan Medis. Jakarta: Ikatan Dokter Indonesia;

2009.hal.98-100.

2. Sanityoso A. Hepatitis Virus Akut. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohardi B, Alwi

I, Simadibrata SM, Setisti S. Ilmu Penyakit Dalam. Jilid I Edisi 4. Jakarta:

Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam; 2007.hal. 427-32.

3. Synder JD, Pickering LK. Hepatitis A sampai E. Dalam: Behrman RE,

Kliegman RM, Arvin AM. 2012. Nelson Ilmu Kesehatan Anak Edisi 15

Volume 2, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran ECG.hal.1118-24.

4. Synder JD, Pickering LK. Infeksi Pada Bayi Baru Lahir. Dalam: Behrman RE,

Kliegman RM, Arvin AM. 2012. Nelson Ilmu Kesehatan Anak Edisi 15

Volume 1, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran ECG.hal.666-8.

5. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, editor. Buku ajar patologi.Volume 2.

Jakarta: EGC; 2007.hal.673-81.

6. Sjamsuhidajat R, Jong D. Editor. Buku Ajar Ilmu Bedah. Edisi 3. Jakarta:

EGC; 2010.hal. 70-2.

7. Yi P, Chen R, Huang Y, Zhou RR, Fan XG. Management of mother-to-child

transmission of hepatitis B virus: Propositions and challenges. Journal of

Clinical Virology. 2016; Vol 77:p329.

8. Sokal EM, Paganelli M, Wirth S, Socha P, Vajro P, Lacaille F, Kelly D, Mieli

VG. Management of chronic hepatitis B in childhood: ESPGHAN clinical

practice Guidelines. Journal of Hepatology. May 2013; p1-20.

5
9. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, et al. Asian-Pacific clinical

practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol

Int, 2016; Vol 10:p198.

10. Chen X, Chen J, Wen J, Xu C, Zhang S, Zhou YH, Hu Y. Breastfeeding Is

Not a Risk Factor for Mother-to-Child Transmission of Hepatitis B Virus.

Plos one. January 2013; Vol 8(1):p1-5.

11. Krain LJ, Atwell JE, Nelson KE, Labrique AB. Fetal and Neonatal Health

Consequences of Vertically Transmitted Hepatitis E Virus Infection. Am. J.

Trop. Med. Hyg., 2014; Vol 90(2):p36570.

12. Menteri Kesehatan, Peraturan Penyelenggaraan Imunisasi Kementrian

Kesehatan Republik Indonesia Menurut Undang-Undang No 12 Tahun 2017 :

2017 : Jakarta.