Senin, 20 Agustus 2012

THALASEMIA

DEFINISI
Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara
resesif. Penyakit ini merupakan penyakit/kelainan herediter yang heterogen disebabkan oleh
adanya defek produksi hemoglobin normal, akibat kelainan sintesis rantai globin dan
biasanya disertai kelainan morfologi eritrosit dan indeks-indeks eritrosit.
Dapat disimpulkan bahwa Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter
yang diturunkan secara resesif, dimana terjadi kerusakan sel darah merah di dalam pembuluh
darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek (kurang dari 100 hari) dan juga disebabkan
oleh adanya defek produksi hemoglobin normal, akibat kelainan sintesis rantai globin dan
biasanya disertai kelainan morfologi eritrosit dan indeks-indeks eritrosit.
EPIDIOMOLOGI
- Terdapat 15 juta orang menderita thalasemia di seluruh dunia
- Merupakan penyakit genetik yang tersering pada manusia
- Menyerang semua etnik dan setiap Negara di dunia
- thalasemia : Negara mediterania (seperti Yunani, Italia, Spanyol, Siprus dan Malta), Afrika
Utara, Timur Tengah, India, dan Eropa Timur.
- thalasemia : Asia Selatan, India, Timur Tengah, dan Afrika.
- Di Thailand 20% penduduknya mempunyai satu atau jenis lain thalasemia . Di Indonesia
belum jelas, di duga sekitar 3-5% sama seperti Malasia dan Singapura.
- Di Indonesia, diperkirakan jumlah pembawa sifat thalasemia sekitar 5-6% dari jumlah
populasi. Palembang; 10%, Makassar; 7,8%, Ambon; 5,8%, Jawa; 3-4%, Sumatera Utara 1-
1,5%.

Peta sebaran populasi thalasemia

Jenis Thalasemia Peta Sebaran
Thalasemia - Populasi Mediteranian, Timur tengah, India,
Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina.
Jarang di : Afrika, kecuali Liberia, dan di
 beberapa bagian Afrika Utara Sporadik pada
semua ras.
Thalasemia Terentang dari Afrika ke Mediteranian,
Timur Tengah, Asia Timur dan Tenggara Hb
Barts hydrps syndrome dan HbH disease
sebagian terbatas di populasi Asia Tenggara
dan Mediterania.

ETIOLOGI
- thalasemia : mutasi pada gen globin, terutama persilangan yang tidak sama serta delesi
dalam jumlah besar dan mutasi non sense serta frame shift yang lebih jarang terjadi. Derajat
penyakit ditentukan melalui banyaknya gen alpha yang mengalami delesi.
o Delesi 4 gen hidrops fetalis (kematian in utero), karena gen alpha esensial untuk
kehidupan
o Delesi 3 gen anemia mikrositik hipokrom, dan splenomegali. Elektroforesis
menampakkan Hb H
o Delesi 2 gen anemia ringan
o Delesi 1 gen asimptomatik

- thalasemia : Variasi mutasi yang sangat luas dalam gen globin, termasuk delesi, mutasi
non sense serta frame shift, dan mutasi lain yang mempengaruhi semua aspek strukturnya
(misal, tapak penyambungan, mutan promoter)
 KLASIFIKASI
Secara molekuler talasemia dibedakan atas thalasemia dan , sedangkan secara
klinis dibedakan atas thalasemia mayor dan minor .
Hemoglobin terdiri dari dua jenis rantai protein rantai globin dan rantai globin.
Jika masalah ada pada globin dari hemoglobin, hal ini disebut talasemia . Jika masalah ada
pada globin hal ini disebut talasemia . kedua bentuk dan mempunyai bentuk dari
ringan atau berat. Bentuk berat dari talasemia sering disebut anemia CooleyS. .6
Talasemia
Empat gen dilibatkan di dalam membuat globin yang merupakan bagian dari hemoglobin,
Dua dari masing-masing orangtua.Talasemia terjadi dimana satu atau lebih varian gen ini
hilang.
Orang dengan hanya satu gen mempengaruhi disebut silent carriers dan tidak punya tanda
penyakit.
Orang dengan dua gen mempengaruhi disebut talasemia trait atau talasemia . akan
menderita anemia ringan dan kemungkinan menjadi carrier
Orang dengan tiga gen yang yang dipengaruhi akan menderita anemia sedang sampai anemia
berat atau disebut penyakit hemoglobin H.
Bayi dengan empat gen dipengaruhi disebut talasemia mayor atau hydrops fetalis. Pada
umumnya mati sebelum atau tidak lama sesudah kelahiran.
Jika kedua orang menderita talasemia trait ( carriers) memiliki seorang anak, bayi bisa
mempunyai suatu bentuk talasemia atau bisa sehat. . 6
Gambar . Rantai Hemoglobin
Talasemia
Melibatkan dua gen didalam membuat globin yang merupakan bagian dari hemoglobin,
masing-masing satu dari setiap orangtua. talasemia terjadi ketika satu atau kedua gen
mengalmi variasi.
Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan.
Kondisi ini disebut thallasemia trait/ talasemia minor,
Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia sedang (talasemia intermedia
atau anemia Cooleys yang ringan) atau anemia yang berat ( talasemia utama, atau anemia
Cooleys).
 Anemia Cooleys, atau talasemia mayor jarang terjadi. Suatu survei tahun 1993 ditemukan
518 pasien anemia Cooleys di Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk
berat dari penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak terdiagnosis .
Jika dua orangtua dengan talasemia trait (carriers) mempunyai seorang bayi, salah satu
dari tiga hal dapat terjadi: . 6
Bayi bisa menerima dua gen normal ( satu dari masing-masing orangtua) dan mempunyai
darah normal ( 25 %).
Bayi bisa menerima satu gen normal dan satu varian gen dari orangtua yang talasemia trait (
50 persen). Bayi bisa menerima dua gen talasemia ( satu dari masing-masing orangtua) dan
menderita penyakit bentuk sedang sampai berat (25 persen).

Gambar : Skema Penurunan Gen Talasemia Menurut Hukum Mendel.

PERBEDAAN THALASEMIA- dan THALASEMIA-
Thalassemia Tha
Tipe kelainan 1 2 3 4 Maj
HbF (%) - - - 0 98;
HbA (%) 98-100 85-95 70-95 0 0; 5-
HbA2 (%) - - - - 2-5
HbH (%) 1-2 5-10 20-40 >80 -
MCV (fL) 75-85 65-75 60-70 110-120 55-7
MCH (pg) N 17-21 - <22
RBC(x N 6-6,2 - 5-7
1012/L)
Retikulosit N N 5-10 -
(%)
Hb (g/dL) 15 12-13 6-10 Fatal in utero atau saat Tur
lahir
Apusan N Hipokromiamikrositosis hypochromia, anisopoikilocytosis, RBC: RBC
darah ringan microcytosis, hipokromia berat, berinti anis
sel target
Epidemiologi Europe 4-12% Dae
Middle East and western Asia - 12-55% kem
Southeast Asia 6-75% Dpt
Africa 11-50%
South America and the Caribbean - 7%

Manifestasi HbH: Tha

Klinis Pucat, Irritable Puc
Tanda-tanda anemia berat Tan
Hepatosplenomegali Hep
Leg ulcers Leg
Cardiomegali dan arritmia jantung, ritme irregluer, gagal jantung Ca
Delayed secondary sexual characteristics gaga
Gangguan tumbuh kembang anak, Del
Sering terkena infeksi Gan
 Jaundice, urin gelap Ser
Deformitas wajah dan skeletal: chipmunk facies, Jau
Cholelithiasis, biasanya setelah usia 4 tahun De
HbBarts: hydrops fetalis mon
Thalassemia Minor: asimptomatik dan
Cho
Tha
Gejala Klinis Pucat, irritability Puc
Lebih kecil daripada anak seusianya Leb
Abdomen membesar Abd
Sering terkena infeksi Ser
Jaundice, Jau
Amenorrhea and lack of sexual development Am
Dasar Anemia mikrositik, kadar HbH tinggi, sel target, anisopoikilositosis, jml RBC Ane
Diagnosa normal apu
Terapi Transplantasi sumsum sumsum tulang allogenik (jarang dilakukan krn mahal, Tera
definitif sulit, dan harus menemukan donor yg cocok)
Terapi medis HbH: Sam
Hindari suplemen Fe krn dpt mpparah iron overload dan tdk mpgrhi nilai
darah ataupun morfologi RBC
Berikan suplemen asam folat utk mpbaiki eritropoiesis.
Atasi infeksi secepatnya, terutama pd pasien splenectomi
Berikan vaksin
Transfuse darah jika diperlukan
Jika perlu transfuse, berikan terapi chelasi besi jika kadar ferritin serum
>1000g/dL
Terapi bedah Utk HbH: Sam
o Lakukan splenektomi jika kebutuhan transfuse semakin meningkat
o Koreksi bedah atau orthodontic utk memperbaiki deformitas tulang cranium
dan maxilla yang disebabkan oleh hyperplasia eritroid
Komplikasi HbH: Tha
Hepatosplenomegaly o Kom
Leg ulcers o Kom
 Gallstones o Cho
Aplastic or hypoplastic crises Tha
Perubahan skeletal, tumbuh kembang, metabolic krn eritropoiesis inefektif
Prominent frontal bossing (krn perluasan SSTL)
Pneumatisasi sinus terlambat
Marked overgrowth of the maxillae
Costae & tlg pjg mjd box-like dan convex
Penutupan epifise yang premature shg extremitas memendek
Fraktur kompresi vertebrae
Osteopenia dan fraktur tulang-tulang
Iron overload
Asplenia sekunder krn splenectomy
Infeksi krn transfuse (hepatitis)
Peningkatan resiko infeksi krn asplenia ( encapsulated organisms spt
pneumococcus) atau krn iron overload (Yersinia species)
Cholelithiasis (bilirubin stones)
Diabetes mellitus
Gagal jantung
Death
Prognosa Silent carrier: baik Terg
Hydrops fetalis: buruk
HbH: dubia et bonam; ada yang baik ada yang buruk
Pendidikan Pasien dengan RPK atau yang diketahui merupakan carrier thalassemia Tha
Pasien sebaiknya diberikan konseling genetic untuk menentukan genotipnya dan j da
resiko keturunannya. Terutama jika ada kemungkinan adanya tdk
hemoglobinopati penyerta lainnya.
DD Hemoglobin C Disease (MCV normal, MCHC normal atau naik) Lead
Hemolytic Anemia Pybb
Iron Deficiency Anemia Lead
Beta thalassemia major Side
Hereditary Persistance of Fetal Hb (HPFH) Anem
Unst
Red
HPF
PATOFISIOLOGI

Berkurangnya sitensis Hb dan eritropoesis yang telah efektif disertai penghancuran sel-sel
eritrosit intra medular. Juga bisa disebabkan karena defisiensi asam folat, bertambahnya
volume plasma intravaskuler yang mengakibatkan hemodilusi dan distruksi eritrosit oleh
sistem retikuloendotelial dalam limpa hati. Penelitian biomolekuler menunjukkan adanya
mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa/beta hemoglobin berkurang.
Terjadinya hemosidrosis merupakan hasil kombinasi antara transufi berulang
peningkatan absorbsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemiakronis,
serta proses hemolisis.Akibat penurunan pembentukan hemoglobin sel darah merah menjadi
mikrosistik dan hipokronik.
Pada keadaan normal disintesis hemoglobin A yang terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai
beta. Kadarnya mencapai lebih kurang 95% dari seluruh hemoglobin. Sisanya terdiri dari
hemoglobin A2 yang mempunyai 2 rantai alfa dan 2 rantai sedangkan kadarnya tidak lebih
dari 2% pada keadaan normal. Hemoglobin F setelah lahirnya feotus senantiasa menurun dan
pada usia 6 bulan mencapai kadar seperti orang dewasa yaitu tidak lebih dari 4%. Pada
keadaan normal, hemoglobin F terdiri dari 2 ranti alfa dan 2 rantai gama.
Pada Thalasemia satu atau lebih dari satu rantai globin kurang diproduksi sehingga
terdapat pembentukan hemoglobin normal orang dewasa (Hb A). Kelebihan rantai globin
yang tidak terpakai akan mengendap pada dinding eritrosit. Keadaan ini menyebabkan
eritropoesis tidak efektif dan eritrosit memberikan gambaran anemia hipokrok mikrosfer.
Pada Thalasemia beta produksi rantai beta terganggu, mengakibatkan kadar Hb
menurun sedangkan Hb A2 atau Hb F tidak terganggu karena tidak mengandung rantai beta
dan berproduksi lebih banyak dari keadaan normal, mungkin sebagai kompensasi.
Eritropoesis sangat giat, baik didalam sumsum tulang maupun ekstramedular hati dan limpa.
Destruksi eritrosit dan prekursornya dalam sumsum tulang adalah luas (eritropoesis tidak efektif) dan
masa hidup eritrosit mendadak serta didapat pula tanda-tanda anemia hemolitik ringan. Walaupun
eritropoesis sangat giat. Hal ini tidak mampu mendewasakan eritrosit secara efektif mungkin karena
adanya presipitasi didalam eritrosit. Defek gen-gen yang bersangkutan dalam produksi rantai globin
berbeda-beda dan kombinasi defek juga munkin. Maka dari itu ada fariasi yang luas penyakit
heterogen ini dan penggolongannya tidak semudah konsep homozigot atau heterozigot.

GAMBARAN KLINIS
 Gejala klinis, muka mongoloid, pertumbuhan badan kurang sempurna, pembesaran hati
dan limpa, perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas
dan faktur spontan, terutama kasus yang tidak mendapat transfusi darah, dapat juga
menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang frontal, zigomatikus, serta maksila.
Pertumbuhan gigi biasanya buruk, sering disertai rerefaksi tulang rahang. Sinusitas
(terutama maksilaris) sering kambuh akibat kurang lancarnya drainase. Anemia biasanya
berat dan biasanya mulai jelas pada usi beberapa bulan .
Bayi baru lahir dengan Thalasemia beta mayor tidak anemis. Gejala awal pucat
mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama, bila penyakit ini
tidak ditangani, tumbuh kembang akan terlambat, anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan
lemah tubuh dapat diertai demam, terdapat hepatosplenomegali, terjadi perubahan pada
tulang.
Alur Diagnostik Thalassemia

Anamnesis

Anak dengan thalasemia umumnya memiliki gambaran klinis yang berbeda menurut rantai
globin yang terkena dan derajat keparahannya.
Talasemia-:
Silent carrier asimtomatik.
Sifat talasemia- (trait) asimtomatik, seperti talasemia minor.
Penyakit HbH anemia berat.
Hidrops fetalis letal in utero.
Talasemia- heterozigot (talasemia minor):
Biasanya asimtomatik dengan anemia ringan atau tanpa anemia, dan transfusi darah biasanya
tidak dibutuhkan.
Talasemia- homozigot (talasemia mayor):
Hampir semua anak dengan talasemia-, memperlihatkan gejala klinis sejak lahir, gagal
tumbuh, kesulitan makan, infeksi berulang dan kelemahan umum.
Bayi nampak pucat dan didapatkan perut membesar. Pada stadium ini tidak ada tanda klinis
lain dan diagnosis dibuat berdasarkan adanya kelainan hematologi.
Di samping itu, anak dengan talasemia- mayor umumnya memiliki riwayat transfusi
berulang. Karena umumnya, pasien dengan talasemia mayor sudah parah dan memerlukan
transfusi darah secara berkala.
 Perlu ditanyakan pula riwayat keluarga. Jika kedua orang tua membawa sifat talasemia-,
sebanyak 25 % anak berisiko untuk menderita talasemia mayor.
Pemeriksaan fisik (talasemia mayor)

Pasien tampak pucat dan lemah.

Bentuk muka mongoloid (facies Cooley) atau deformitas tulang diakibatkan peningkatan
eritropoesis dalam sumsum tulang.

Ikterus (sclera icteric) akibat peningkatan kadar bilirubin serum tidak terkonjugasi.

Retardasi pertumbuhan dan kekaksia.

Hepatosplenomegali yang menyebabkan perut membesar.

Pigmentasi kulit akibat kelebihan melanin dan hemosiderin memberikan tampilan kelabu
seperti batu tulis, pada stadium awal penimbunan besi.

Pemeriksaan penunjang

Temuan laboratorium:
Pada pemeriksaan hapusan darah tepi (talasemia mayor): terdapat anemia mikrositik
hipokrom berat dengan presentase retikulosit yang tinggi disertai normoblas (eritrosit
berinti), sel target, dan titik basofilik (bashopilic stipling). Banyak ditemui Heinz bodies
pada -thalassemia.

Talasemia minor
Talasemia mayor: note bizarre red cells with marked anisopoikilocytosis
 Pada rontgenogram tulang tengkorak memperlihatkan maksilla yang tumbuh-lebih
dan menunjukkan pelebaran nyata rongga diploe, dengan gambaran hair-on-end
yang disebabkan oleh trabekula vertikal.

Pemeriksaan sumsum tulang:

Eritropoesis inefektif menyebabkan hiperplasia eritroid yang ditandai dengan
peningkatan cadangan Fe.
Pengukuran beban besi:
Pengukuran feritin serum dan feritin plasma sebelum dilakukan transfusi.
Pemeriksaan pedigree untuk mengetahui apakah orang tua atau saudara pasien
merupakan trait.
Pemeriksaan molekuler:
Analisis DNA (Southern blot)
Deteksi direct gen mutan
Deteksi mutasi dengan probe oligonukleotida sintetik
ARMS (mengamplifikasi segmen target mutan)
Analisis globin chain synthesis dalam retikulosit akan dijumpai sintesis rantai beta
menurun dengan rasio / meningkat.
 Hoffbrand V et al.,2005. Kapita Selekta Hematologi edisi 4. Jakarta : EGC
Lanzkowsky, P. 2005. Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 4th ed. Elsevier Academic
Press: London.

Provan, D, et.al. 2004. Oxford Handbook of Hematology, 2nd ed. Oxford University Press: United
States.

Sudoyo, A., 2007. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam edisi 4. Pustaka IPD FKUI
Diposkan oleh Anshoril Arifin di (http://avicenna91.blogspot.co.id/2012/08/thalasemia.html)