AZITROMISIN DIBANDINGKAN DOKSISIKLIN UNTUK INFEKSI UROGENITAL

CHLAMYDIA TRACHOMATIS

LATAR BELAKANG
Infeksi urogenital Chlamydia trachomatis tetap lazim dan menyebabkan morbiditas reproduksi
substansial . Studi saat ini telah mengangkat kekhawatiran tentang efikasi azitromisin untuk
pengobatan infeksi Chlamydia.
METODE
Kami melakukan uji coba secara acak membandingkan azitromisin oral doksisiklin untuk
pengobatan infeksi urogenital Chlamydia di kalangan remaja di lembaga pemasyarakatan
pemuda, untuk mengevaluasi noninferiority azitromisin (1 g dalam satu dosis) ke
doksisiklin(100 mg dua kali sehari selama 7 hari). Pengobatan langsung diamati. Titik akhir
primer adalah kegagalan pengobatan pada 28 hari setelah mulai pengobatan, dengan kegagalan
pengobatan ditentukan atas dasar pengujian amplifikasi asam nukleat, riwayat seksual, dan
protein membran luar A (OmpA) genotip C. Strain trachomatis.
HASIL
Diantara 567 partisipan yang terdaftar, 284 ditentukan secara acak untuk mendapat azitromisin,
dan 284 ditentukan secara acak untuk mendapat doksisiklin. Total dari 155 partisipan di
masing-masing grup tatalaksana (65% laki-laki) terdiri dari populasi per-protokol. Tidak ada
kegagalan tatalaksana pada grup doksisiklin. Pada grup azitromisin, kegagalan tatalaksana
terjadi pada 5 partisipan (3.2%, 95% interval kepercayaan, 0.4 sampai 7.4%). Diamati
perbedaan tingkat kegagalan antara kelompok pengobatan adalah 3.2 poin persentase, dengan
batas atas interval kepercayaan dari 90% dari 5.9 persentase poin, yang melebihi prespecified
mutlak 5 persentase titik potong poin untuk mendirikan noninferiority azitromisin.
KESIMPULAN
Dalam konteks populasi tertutup menerima pengobatan langsung diamati untuk infeksi
klamidia urogenital, khasiat azitromisin adalah 97%, dan efektivitas doksisiklin adalah
100%. Noninferiority azitromisin tidak didirikan dalam pengaturan ini. (Didanai oleh Institut
Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi;. ClinicalTrials.gov nomor, NCT00980148)

1
 Infeksi urogenital Chlamydia trachomatis adalah infeksi bakteri penyakit menular
seksual terbanyak di Amerika dan di seluruh dunia. Wanita secara tidak proporsional terkena
dampak yang besar karena infeksi ini karena risiko penyakit radang panggul, yang dapat
menyebabkan kehamilan ektopik dan infertilitas. Upaya untuk mencegah dan mengendalikan
infeksi Chlamydia, yang terutama telah ditujukan terhadap pengurangan gejala sisa, tidak
mengurangi tingginya prevalensi.

Seiring dengan skrining, pemberian pengobatan yang efektif adalah landasan dari
program pengendalian Chlamydia. Untuk pengobatan infeksi Chlamydia, Pusat Pengendalian
dan Pencegahan penyakit / Centers for Disease Control and Prevention (CDC) mer

ekomendasikan pemberian oral 1 gram azitromisin dalam dosis tunggal atau 100 mg
doksisiklin dua kali sehari selama 7 hari. Rekomendasi ini didukung oleh meta analisis dari 12
uji klinis acak, yang menunjukkan bahwa efikasi azitromisin terhadap Chlamydia adalah 97%
dan doksisiklin adalah 98%. Namun, uji coba ini memiliki keterbatasan. Sebagaian besar
percobaan digunakan tes yang kurang sensitif dibandingkan dengan yang direkomendasikan
saat ini tes asam nukleat amplifikasi, yang mungkin meremehkan tingkat kegagalan
pengobatan. Kepatuhan terhadap pengobatan doksisiklin tidak dipastikan, dimana penting
karena ketidakpatuhan dapat menyebabkan kegagalan pengobatan. Paparan kembali dari mitra
tidak dapat dikontrol, yang membuatnya sulit untuk menentukan apakah tes positif berulang
setelah terapi menunjukkan kegagalan pengobatan atau reinfeksi. Akhirnya, studi memiliki tes
tunggal penyembuhan dalam waktu 2 sampai 5 minggu setelah pengobatan tetapi tidak
memiliki tes ulang di lain waktu untuk mengevaluasi pasien untuk kambuh dari pemberantasan
lengkap dari bentuk Chlamydia noncultivable persisten, yang telah dijelaskan dalam studi in
vitro.

Beberapa studi Chlamydia di mana tes amplifikasi asam nukleat telah digunakan telah
menimbulkan kekhawatiran tentang efikasi azitromisin. Tiga studi uretritis nongonococcal
menunjukkan efikasi azitromisin kurang dari 90% pada gejala infeksi Chlamydia pada laki-
laki. Dalam dua studi Chlamydia yang melibatkan peserta perempuan - percobaan klinis secara
acak azitromisin dibandingkan rifalazil dan studi longitudinal infeksi berulang Chlamydia -
efikasi azitromisin adalah 92%. Untuk mengatasi keterbatasan studi sebelumnya, kami
melakukan fase 3, open-label, percobaan acak dari pengobatan Chlamydia di kalangan pemuda
di lembaga pemasyarakatan untuk menilai apakah azitromisin adalah non-inferior ke
doksisiklin. Lembaga pemasyarakatan pemuda adalah situs yang ideal untuk penelitian ini

2
karena prevalensi infeksi Chlamydia di fasilitas tersebut tinggi, warga lembaga
pemasyarakatan pemuda biasanya tidak terkena kembali untuk mitra yang tidak berobat,
pengobatan langsung diamati, dan paparan Chlamydia dari mitra baru dapat diminimalkan
dengan skrining dan memperlakukan semua orang yang masuk dan dengan pengawasan staf
konstan, yang membatasi peluang untuk kegiatan seksual. Kami memperoleh sejarah seksual
dan dilakukan protein membran luar A (OmpA) genotipe pada C. trachomatis strain untuk
lebih akurat mengklasifikasikan hasil pengobatan.

METODE

Desain Studi dan Peserta

Kami terdaftar pria dan wanita 12 sampai 21 tahun yang tinggal di empat jangka
panjang, seks tersendiri di lembaga pemasyarakatan pemuda di Los Angeles. Penelitian ini
dimulai pada Desember 2009 dan pada awalnya terbatas untuk peserta perempuan. Karena
akrual peserta lambat, tingkatan yang lebih tinggi dari perkiraan pelaksanaan awal dari fasilitas,
dan data yang muncul menunjukkan bahwa tingkat penyembuhan dengan azitromisin lebih
rendah di antara infeksi Chlamydia pada laki-laki daripada studi sebelumnya ditandai, protokol
tersebut diubah untuk memasukkan peserta laki-laki, yang dimulai pada Agustus 2011.

Pengujian amplifikasi asam nukleat Nukleat untuk menyaring Chlamydia (APTIMA

Combo 2, Gen-Probe) secara rutin dilakukan pada spesimen urin pancaran pertama diperoleh
dari warga lembaga pemasyarakatan pemuda wilayah Los Angeles pada saat
masuk; pemeriksaan genital secara rutin juga dilakukan dalam waktu 96 jam setelah
intake. Staf studi merekrut warga yang memiliki hasil skrining positif tes amplifikasi asam
nukleat, setelah mendapat izin tertulis, ulasan kriteria kelayakan dan warga terdaftar yang
memenuhi syarat. Kriteria eksklusi adalah kehamilan, menyusui, koinfeksi gonore, alergi
terhadap tetrasiklin atau makrolida, photosensitivity sebelumnya dari doksisiklin,
ketidakmampuan untuk menelan pil, mendapat antibiotik dengan aktivitas antichlamydial
dalam waktu 21 hari sebelum skrining atau antara skrining dan pendaftaran, infeksi bersamaan
memerlukan pengobatan dengan agen antibiotik yang memiliki aktivitas antichlamydial, dan
penyakit radang panggul atau epididimitis. Partisipasi studi secara sukarela. Penolakan untuk
berpartisipasi dalam studi oleh warga yang memenuhi syarat adalah jarang, dan tidak ada
peserta mengundurkan diri dari penelitian. Setelah pendaftaran, tindak lanjut kunjungan studi
terjadi di hingga 23 lembaga pemasyarakatan pemuda wilayah Los Angeles (beberapa peserta
dipindahkan dari 4 fasilitas di mana mereka telah terdaftar untuk fasilitas yang berbeda selama

3
penelitian). Rincian lengkap dari prosedur studi disediakan dalam protokol, tersedia dengan
teks lengkap artikel ini di NEJM.org.

Studi Pengawasan

Studi ini disetujui oleh kelembagaan Dewan Tinjauan di University of Alabama di

Birmingham dan Departemen Kesehatan Masyarakat di wilayah Los Angeles, serta oleh
Pengadilan Tinggi California wilayah Los Angeles Divisi Anak Muda, Departemen Masa
Percobaan wilayah Los Angeles, dan Kantor Penelitian Perlindungan Manusia, Departemen
Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan. Sebuah papan data dan keamanan pemantauan
diselenggarakan setiap tahunnya. Data dikumpulkan oleh staf studi wilayah Los Angeles,
dikelola oleh FHI 360 (sebuah organisasi pembangunan manusia nonprofit), dan dianalisis
dengan statistik dari University of Arkansas untuk Ilmu Kedokteran. Obat studi yang dibeli
dari apotek di Los Angeles dengan dana penelitian dari Institut Nasional Alergi dan Penyakit
Infeksi. Semua penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis yang disajikan
dan kesetiaan dari studi untuk protokol.

Prosedur Studi

Pada saat pendaftaran, peserta menjalani wawancara (mengenai karakteristik

demografi, penyakit menular seksual sebelumnya, perilaku seksual, kontrasepsi, dan gejala
urogenital atau gastrointestinal), tersedia spesimen urin pancaran pertama untuk pengujian
amplifikasi asam nukleat (untuk mengkonfirmasi infeksi Chlamydia), dan secara acak
ditugaskan, dalam rasio 1: 1, dengan menggunakan skema blok pengacakan (dengan
pengacakan dilakukan secara terpisah di masing-masing fasilitas) untuk menerima CDC-
direkomendasikan rejimen azitromisin atau rejimen doksisiklin. Asupan oral semua dosis obat
studi langsung diamati oleh staf lembaga pemasyarakatan anak muda. Dua sistem basis data
ditinjau untuk infeksi Chlamydia sebelumnya: STD Casewatch Millennium and the Los
Angeles County Public Health Laboratory MISYS database system.

Peserta yang hasil tes Chlamydia saat pendaftaran negatif dikategorikan sebagai tidak
dapat dievaluasi, dan partisipasi mereka dalam penelitian dihentikan. Peserta yang memiliki
hasil tes Chlamydia positif pada saat pendaftaran dan yang masih berada di lembaga
pemasyarakatan anak muda pada hari ke 28 dihadiri tindak lanjut pertama pada hari
itu; diwawancarai gejala terkait, perilaku seksual, antibiotik diambil, dan cuti dari lembaga
pemasyarakatan; dan memberikan spesimen urin pancaran pertama untuk tes obat oleh
pengujian amplifikasi asam nukleat. Waktu uji obat terpilih untuk membatasi kemungkinan

4
hasil positif palsu tes amplifikasi asam nukleat yang dapat terjadi sebagai akibat sisa asam
nukleat dari organisme mati yang belum dibersihkan; penelitian telah melaporkan
C. trachomatis asam nukleat shedding 2 sampai 3 minggu setelah terapi. Catatan klinik
lembaga pemasyarakatan anak muda ditinjau untuk obat dan penyakit radang panggul interim
atau epididimitis.

Peserta yang dinyatakan positif untuk tes Chlamydia di tindak lanjut pertama awalnya
diklasifikasikan sebagai memiliki kemungkinan kegagalan pengobatan, dan partisipasi mereka
adalah lengkap, dengan perawatan lebih lanjut diberikan sesuai dengan praktek rutin di
lembaga pemasyarakatan anak muda. Peserta yang dinyatakan negatif untuk tes Chlamydia di
tindak lanjut pertama dan yang masih berada di lembaga pemasyarakatan anak muda pada hari
67 menghadiri tindak lanjut kedua pada hari itu untuk mengulang pengujian amplifikasi asam
nukleat (untuk mengevaluasi bertahan Chlamydia yang tidak diidentifikasi pada tindak lanjut
pertama) dan untuk wawancara di mana informasi yang sama dikumpulkan pada hari tindak
lanjut ke 28. Peserta yang dinyatakan positif untuk tes Chlamydia pada pertama atau kedua
tindak lanjut memiliki OmpA genotip dilakukan pada spesimen urine mereka dengan
menggunakan metode dilaporkan untuk menilai strain sesuai (ompA urutan identik); peserta
dengan dicurggai kegagalan pengobatanm memiliki genotip dilakukan pada spesimen urin dari
kedua kunjungan pendaftaran dan kunjungan tindak lanjut.

Keluaran dan Populasi Digunakan untuk Analisis

Keluaran utama adalah kegagalan pengobatan pada tindak lanjut pertama, yang
didefinisikan sebagai tes positif untuk Chlamydia dan sesuai C.trachomatis strain pada garis
dan tindak lanjut; jika genotip tidak berhasil (yaitu, terbatasnya jumlah salinan ompA), peserta
tidak bisa memiliki cuti tanpa pengawasan dan tidak bisa melakukan hubungan seks (yang
dilaporkan sendiri) antara pendaftaran dan tindak lanjut. Peserta dengan strain sumbang yang
dianggap memiliki infeksi baru dan tidak dianggap memiliki kegagalan pengobatan. Keluaran
sekunder termasuk efikasi pengobatan berdasarkan hasil tes dari kunjungan tindak lanjut, serta
keselamatan kedua.

Populasi analisis utama untuk efikasi dan keamanan adalah per-protokol populasi,
sesuai dengan Konferensi Internasional tentang pedoman Harmonisasi untuk studi
noninferiority. Pendekatan intention-to-treat dianggap nonkonservatif dalam studi
noninferiority, karena pengeluaran dan penarikan mungkin mengurangi besarnya perbedaan

5
dalam keberhasilan antara pengobatan. Jadi, kami menggunakan populasi per-protokol, yang
terdiri peserta yang menyelesaikan terapi, didefinisikan sebagai pasien yang menerima dosis
tunggal azitromisin atau setidaknya 10 dosis doksisiklin dan yang statusnya sehubungan
dengan kegagalan pengobatan dapat dibentuk di tindak lanjut pertama; penggunaan setidaknya
10 dosis doksisiklin untuk evaluasi keluaran didasarkan pada studi kepatuhan doksisiklin di
mana tingkat kesembuhan 100% ditunjukkan dalam hubungan dengan tingkst dari
kepatuhan. Peserta dianggap tidak mampu dievaluasi untuk keluaran primer jika mereka tidak
diuji di tindak lanjut pertama, memiliki hasil negatif dari tes Chlamydia pada saat pendaftaran,
atau muntah pengobatan dalam waktu 1 jam setelah mengambilnya.

Analisis Statistik

Tujuan dari uji coba noninferiority adalah untuk menentukan apakah efikasi
pengobatan tidak lebih buruk daripada pengobatan lain. Studi noninferiority ini dirancang
untuk menguji hipotesis nol bahwa tingkat absolut kegagalan pengobatan azitromisin akan
setidaknya 5 persen lebih tinggi dari tingkat absolut kegagalan pengobatan doksisiklin terhadap
hipotesis alternatif yang tidak akan ada perbedaan antara rejimen, dengan tingkat kegagalan
3% untuk keduanya (tingkat yang didasarkan pada hasil meta-analisis). Keputusan untuk
menggunakan titik potong perbedaan dari 5 poin persentase adalah berdasarkan laporan tinggi
tingkat kesembuhan untuk kedua perawatan; Perbedaan ini dianggap oleh tim investigasi untuk
menjadi titik potong yang tepat untuk membangun noninferiority klinis azitromisin untuk
doksisiklin. Diperkirakan untuk studi memiliki kekuatan 90% untuk menguji hipotesis satu sisi
pada tingkat signifikan 0,10, populasi per-protokol akan perlu untuk memasukkan 153 peserta
di masing-masing kelompok.Tingkat kegagalan diperkirakan dengan proporsi binomial dan
interval kepercayaan 95%. Satu sisi 90% interval kepercayaan yang tepat digunakan untuk
memperkirakan perbedaan dalam tingkat kegagalan antara dua perlakuan, yang sesuai untuk
studi noninferiority dan yang konsisten dengan tingkat signifikansi sepihak dari 0,10 yang
digunakan untuk penentuan ukuran sampel. Analisis dilakukan dengan software SAS, versi 9.3
(SAS Institute). Hubungan antara karakteristik peserta dan kelompok studi atau kegagalan
pengobatan dievaluasi dengan menggunakan Fishers exact test atau Wilcoxon rank-sum
test. Perbedaan yang dilaporkan sendiri terhadap infeksi Chlamydia sebelumnya
didokumentasikan dievaluasi dengan Uji McNemar.

6
Hasil

Dari 567 peserta yang terdaftar dari Desember 2009 hingga April 2014, total 284 secara
acak ditugaskan untuk menerima azitromisin, dan 283 secara acak ditugaskan untuk menerima
doksisiklin. Setelah penghentian awal dipertanggungjawabkan, 155 peserta (55%) di masing-
masing kelompok menyelesaikan tindak lanjut pertama dan terdiri populasi per-
protokol. Pemberhentian dari lembaga pemasyarakatan anak muda adalah alasan utama untuk
penghentian awal. Kunjungan studi akhir selesai pada Mei 2014 pada populasi per-protokol,
90% dari pasien dalam kelompok azitromisin dan 81% dari pasien dalam kelompok doksisiklin
menyelesaikan kunjungan tindak lanjut kedua.

Karakteristik peserta dalam kelompok per-protokol pada awal ditunjukkan pada Tabel
1. Sebagian besar peserta laki-laki (150 dari 201, 75%) melaporkan tidak memiliki gejala
urogenital. Mayoritas peserta perempuan (67 dari 109, 61%) melaporkan gejala urogenital,
paling sering keputihan abnormal (54 dari 109, 50%). Penyakit radang panggul tidak
didiagnosis pada peserta perempuan. Infeksi Chlamydia sebelumnya dilaporkan sendiri oleh
22% dari peserta laki-laki (44 dari 201) dan didokumentasikan dalam 20% (40 dari
201). Peserta perempuan yang dilaporkan sendiri infeksi Chlamydia sebelumnya lebih sering
daripada itu didokumentasikan (44 [40%] vs 32 [29%], P = 0,001). Karakteristik demografi,
frekuensi gejala, dan tingkat infeksi Chlamydia dilaporkan sebelumnya tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok perlakuan. Seks dengan seorang wanita dalam 12 bulan
sebelumnya dilaporkan oleh 198 peserta laki-laki (99%), dan berhubungan seks dengan laki-
laki dilaporkan oleh 1 (0,5%). Seks dengan laki-laki selama 12 bulan sebelumnya dilaporkan
oleh 107 peserta perempuan (98%), dan berhubungan seks dengan seorang wanita dilaporkan
oleh 17 (16%). Seks setelah pendaftaran dilaporkan oleh 1 peserta: seorang wanita yang
melaporkan melakukan hubungan seks dengan wanita lain di lembaga pemasyarakatan anak
muda. Tidak ada peserta memiliki cuti dari lembaga pemasyarakatan anak muda selama
penelitian.

Kegagalan Pengobatan Chlamydia dan Prediktor

Tidak ada kegagalan pengobatan yang terjadi pada kelompok doksisiklin (0%; 95%
interval kepercayaan [CI], 0,0-2,4). Pada kelompok azitromisin, tujuh peserta (enam laki-laki
dan satu perempuan) dinyatakan positif untuk tes Chlamydia di tindak lanjut pertama; Namun,
dua dari laki-laki yang terinfeksi dengan strain yang sumbang pada awal tidak dianggap
memiliki kegagalan pengobatan. Oleh karena itu, ada lima kegagalan pengobatan antara

7
peserta yang menerima azitromisin (3,2%; 95% CI, 0,4-7,4): empat peserta laki-laki (3,9%;
95% CI, 1,1-9,7) dan satu di peserta perempuan (1,9% ; 95% CI, 0,0-10,1); semua peserta
dengan kegagalan pengobatan tanpa gejala. Perbedaan tingkat kegagalan antara perlakuan
adalah 3,2 poin persentase (satu sisi 90% CI, 0-5,9). Karena batas atas dari interval
kepercayaan 90% melebihi 5 poin persentase, hipotesis nol tidak ditolak, dan dengan demikian
noninferiority azitromisin untuk doksisiklin tidak didirikan. Dengan hanya lima kegagalan
pengobatan, analisis karakteristik peserta terkait dengan kegagalan pengobatan terbatas, dan
tidak ada hubungan yang signifikan yang diidentifikasi.

Tidak ada kegagalan pengobatan doksisiklin diidentifikasi di tindak lanjut. Seorang

peserta perempuan lajang yang menerima azitromisin diuji negatif untuk Chlamydia di tindak
lanjut pertama tapi positif di tindak lanjut kedua. Ketika kegagalan pengobatan ini disertakan
dengan lima yang terdeteksi di tindak lanjut pertama, tingkat kegagalan untuk azitromisin
dihitung sebagai 3,9% (95% CI, 1,4-8,2). Dari catatan, OmpA genotip tidak berhasil dalam dua
dari enam peserta dengan kegagalan pengobatan (keduanya peserta perempuan); Namun, dua
peserta tersebut tidak memiliki cuti tanpa pengawasan atau melaporkan aktivitas seksual
interim.

Kepatuhan Pengobatan dan Keselamatan

Pada kelompok azitromisin, dua peserta (1%) muntah azitromisin dalam waktu 1 jam
setelah mengambilnya, dan dosis kedua diberikan berhasil. Pada kelompok doksisiklin, 77%
dari peserta menerima 14 dosis; karena tantangan logistik yang melekat dalam melakukan
penelitian di lembaga pemasyarakatan anak muda, 2% dari peserta menerima 11 dosis, 3%
menerima 12 dosis, 12% menerima 13 dosis, 6% menerima 15 dosis, dan 1% menerima 16
dosis. Tidak ada peserta dikeluarkan dari populasi per-protokol karena mereka menerima
terbatasnya jumlah dosis doksisiklin. Kejadian yang tidak diharapkan dilaporkan oleh 23% dari
peserta dalam kelompok azitromisin dan sebesar 27% dari peserta dalam kelompok
doksisiklin; Kejadian yang tidak diharapkan yang paling umum dilaporkan pada kedua
kelompok adalah gejala gastrointestinal. Tidak ada kejadian selama penelitian yang parah atau
serius terjadi, dan tidak ada peserta dihentikan berpartisipasi dalam penelitian ini karena suatu
peristiwa yang merugikan.

8
Diskusi

Dalam percobaan ini, noninferiority azitromisin untuk doksisiklin untuk pengobatan

infeksi Chlamydia tidak didirikan. Ini bukan hasil dari azitromisin memiliki efikasi
rendah; 97% efikasi obat dalam penelitian kami adalah konsisten dengan yang dilaporkan
dalam meta-analisis. Sebaliknya, itu mencerminkan 100% efikasi doksisiklin. Karena
doksisiklin tidak diberikan di bawah pengamatan langsung dalam praktek di luar pengaturan
kelembagaan, generalisasi temuan kami tidak diketahui. Dua studi yang telah dievaluasi
kepatuhan pasien-dilaporkan pengobatan doksisiklin untuk infeksi klamidia menunjukkan
bahwa 3-28% dari pasien kehilangan setidaknya 1 dosis. Namun, sebuah studi di mana
kepatuhan terhadap pengobatan doksisiklin dievaluasi dengan obat botol mikroprosesor
mengandung menyarankan bahwa tingkat kepatuhan berdasarkan laporan peserta dapat
menjadi terlalu tinggi ; penelitian menunjukkan bahwa meskipun 90% dari peserta melaporkan
mengambil semua dosis dalam waktu 8 hari, hanya 16% benar-benar berhasil dari tingkat
kepatuhan ini. Ketidakpatuhan terhadap terapi doxycycline kontribusi untuk kegagalan
pengobatan. Bachmann et al. melaporkan tidak ada kegagalan pengobatan antara 58 peserta
yang mengambil 10 sampai 14 dosis, dibandingkan dengan kegagalan pengobatan di 4 dari 20
peserta (20%) yang mengambil kurang dari 10 dosis. Khosropour et al. dievaluasi kepatuhan
doksisiklin antara laki-laki dengan gejala uretritis Chlamydia dan menemukan kegagalan
pengobatan dalam 1 dari 37 peserta (3%) yang mengambil 14 dosis, dibandingkan 2 dari 10
peserta (20%) yang absen setidaknya satu dosis. Dalam studi kami, kami menentukan
kepatuhan melalui staf merekam langsung mengamati pengobatan, dan hasil kami
menunjukkan bahwa doksisiklin adalah sampai dengan 100% berkhasiat melawan Chlamydia
di antara pasien yang kebanyakan patuh, sedangkan azitromisin mungkin sedikit kurang efektif,
dengan kegagalan pengobatan sesekali. Ketika pengobatan Chlamydia disediakan dalam
praktek klinis dunia nyata, kemungkinan bahwa khasiat doksisiklin bisa diimbangi dengan
kepatuhan yang terbatas harus dipertimbangkan.

Tidak jelas mengapa semua kegagalan pengobatan dalam penelitian kami terjadi pada
peserta yang diobati azitromisin. Resistensi terhadap obat tersebut adalah pertimbangan,
meskipun tidak mungkin. Resistensi azitromisin tingkat tinggi strain C. trachomatis pada
manusia belum menunjukkan secara pasti, dan hanya dalam kasus yang jarang memiliki strain
resisten "heterotypic" dikaitkan dengan kegagalan pengobatan. Studi lebih terbaru uretritis
nongonococcal telah menyarankan bahwa efikasi azitromisin mungkin lebih rendah pada laki-
laki yang memiliki gejala uretritis Chlamydia dari studi sebelumnya telah ditandai. Studi kami

9
tidak dirancang atau didukung untuk mengevaluasi efektivitas azitromisin pada laki-laki
dengan gejala infeksi Chlamydia. Namun, dalam subanalisis dari 102 laki-laki yang menerima
azitromisin, perbedaan dalam tingkat kegagalan pengobatan antara laki-laki yang melaporkan
nyeri buang air kecil dan mereka yang tidak melaporkan hal itu (2 dari 20 [10%] dan 2 dari 82
[2%], masing-masing) tidak signifikan (P = 0,17), tetapi hasilnya menunjukkan bahwa efikasi
azitromisin untuk pengobatan simtomatik uretritis Chlamydia layak untuk studi lebih lanjut.
Tingkat azitromisin yang cukup untuk memberantas Chlamydia tidak dapat dicapai dalam
beberapa pasien. Hanya penelitian terbatas telah menunjukkan adanya tingkat terapi
azitromisin dalam saluran kelamin wanita, dan ada data yang cukup pada tingkat azitromisin
dalam uretra. Bahkan dengan tingkat yang cukup, ada kemungkinan bahwa beberapa
organisme tidak diberantas pada infeksi akut, seperti yang disarankan oleh studi in vitro yang
menunjukkan bahwa doksisiklin lebih efektif daripada azitromisin dalam memberantas
Chlamydia dari sel-sel epitel manusia yang terinfeksi akut.

Sebuah aspek penting dari studi kami adalah penggunaan lembaga pemasyarakatan
anak muda sebagai situs untuk percobaan. Melakukan percobaan di situs tersebut
meminimalkan kemungkinan terkena kembali Chlamydia dari mitra tidak diobati, paparan
terbatas dari mitra baru, dan ditingkatkan kepatuhan pengobatan. Aspek penting lain dari
penelitian ini adalah meningkatkan akurasi dalam mendeteksi kegagalan pengobatan dengan
penggunaan pengujian amplifikasi asam nukleat dan OmpA genotipe; kegunaan metode
terakhir ini diilustrasikan oleh identifikasi dua peserta laki-laki yang menyangkal berhubungan
seks setelah terapi dan memiliki infeksi Chlamydia berulang dengan strain yang berbeda, yang
menunjukkan bahwa mereka tidak akan datang tentang sejarah seksual mereka. Karena warga
lembaga pemasyarakatan anak muda tidak mengalami oropharyngeal rutin atau skrining
Chlamydia dubur, adalah mungkin bahwa kedua peserta laki-laki berhubungan seks dengan
penduduk laki-laki yang mengalami infeksi Chlamydia ekstragenital. Menambahkan pengujian
Chlamydia di hari 67 hanya menghasilkan satu kegagalan pengobatan, yang menunjukkan
bahwa kambuh atau infeksi Chlamydia persisten mungkin jarang terjadi, meskipun temuan dari
studi infeksi Chlamydia same-serovar selama 2 sampai 5 tahun, yang menunjukkan bahwa hal
itu mungkin terjadi.

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, hal itu dilakukan di lokasi
geografis tunggal, yang dapat mempengaruhi generalisasi temuan. Kedua, spesimen urin
digunakan untuk pengujian amplifikasi asam nukleat Chlamydia pada peserta
perempuan. Selama penelitian, swab vagina menjadi spesimen pilihan untuk skrining

10
Chlamydia dengan cara pengujian asam nukleat amplifikasi, sebagian karena sensitivitas
sedikit lebih tinggi dari jenis pengujian ketika sampel swab vagina digunakan; namun, kami
terus menguji spesimen urine untuk tujuan perbandingan, dan adalah mungkin bahwa sejumlah
kecil infeksi yang tidak terdeteksi. Ketiga, tantangan yang tak terduga dalam penelitian kami
adalah tingginya tingkat pemberhentian awal dari lembaga pemasyarakatan anak muda; ini
mungkin disebabkan sebagian perubahan tren dalam kebijakan peradilan anak yang mengarah
ke lebih sedikit dan lebih pendek incarcerations. Tingkat pemberhentian menyebabkan
kebutuhan untuk mendaftarkan lebih peserta untuk mencapai ukuran populasi target per-
protokol dan distribusi seks dipengaruhi, dengan hasil bahwa ada hampir dua kali lebih banyak
laki-laki sebagai perempuan dalam populasi per-protokol. Akhirnya, dengan ukuran sampel
dan rendahnya tingkat kegagalan pengobatan, perubahan kecil dalam jumlah kegagalan pada
kedua kelompok pengobatan bisa mengubah kesimpulan kami mengenai noninferiority.
Misalnya, 2 lebih sedikit kegagalan dalam kelompok azitromisin (3 dari 155 di kelompok
azitromisin vs 0 dari 155 pada kelompok doksisiklin) akan memberikan batas atas dari interval
kepercayaan 90% dari 4,3 poin persentase. Oleh karena itu, 2 peristiwa akan mempengaruhi
penentuan noninferiority. Selain itu, kami menetapkan bahwa untuk tingkat kegagalan
pengobatan yang diamati, tambahan 130 peserta yang bisa dievaluasi dalam setiap kelompok
perlakuan (hampir dua kali lipat ukuran sampel kami) akan diperlukan untuk meningkatkan
presisi dan menetapkan noninferiority azitromisin dengan penggunaan kriteria statistik
ditentukan. Seperti disebutkan di atas, kami menggunakan tingkat signifikansi sepihak dari
0,10 untuk penentuan ukuran sampel; penurunan tingkat signifikansi 0,05 akan meningkatkan
persyaratan sampel ukuran ke tingkat tak terjangkau.

Kesimpulannya, noninferiority azitromisin untuk doksisiklin tidak didirikan dalam

penelitian kami. Namun, efikasi kedua jenis pengobatan adalah tinggi (97% dan 100%) dalam
konteks analisis per-protokol dan diamati langsung dan terapi dipantau.

Didukung oleh Divisi Mikrobiologi dan Penyakit Infeksi, National Institute of Alergi dan
Penyakit Infeksi, National Institutes of Health (nomor kontrak HHSN266200400073C).
Dr. Geisler melaporkan menerima dukungan hibah dari ActivBiotics Pharma. Tidak ada
potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan artikel ini dilaporkan.
Kami berterima kasih kepada staf di County Los Angeles Departemen Kesehatan Masyarakat,
Los Angeles County pemuda pemasyarakatan, dan dari County Los Angeles Pengadilan
Pelayanan Kesehatan untuk kontribusi mereka untuk menyelesaikan studi; staf dari County Los
Angeles Departemen Percobaan dan Los Angeles County Pengadilan Pelayanan Kesehatan

11
untuk memungkinkan penelitian yang akan dilakukan; Jill Stanton dan Linda McNeil dari FHI
360 untuk bantuan dengan koordinasi studi dan pengelolaan data;Melina Boudov, Staeci
Morita, Lashawnda Royal, Kirsten Wilson, Kimberly Coffee, Kimberly Givan, Marisol Mejia,
dan Jennifer Vonghack untuk bantuan dengan koordinasi studi melalui County Los Angeles
Departemen Kesehatan; Carolyn Deal, Barbara Hahn, dan Jill panjang dari Divisi Mikrobiologi
dan Penyakit Infeksi, National Institute of Allergy dan Penyakit menular, National Institutes
of Health, untuk dukungan dan pengawasan mereka sepanjang pengembangan, implementasi,
analisis dan pelaporan penelitian; Dr Edward Hook dari University of Alabama di Birmingham
(UAB) untuk ulasannya dari versi sebelumnya naskah; dan Richa Kapil dan LaDraka Brown
dari UAB untuk bantuan mereka dengan C. Trachomatis OmpA genotip.

12