Is iron-deficiency anemia associated with migraine?

Is there a role for anxiety

and depression?

Apakah anemia defisiensi besi berhubungan dengan migrain? Adakah

peran untuk terjadinya ansietas dan depresi?

Gülsüm Emel Pamuk · Mehmet S¸ erif Top · Mehmet S¸ evki Uyanık · Hilal Köker · Mustafa
Akker · Recep Ak · Ömer Atalay Yürekli · Yahya Çelik

Received: 7 October 2013 / Accepted: 19 January 2015 © Springer-Verlag Wien 2015

DOI 10.1007/s00508-015-0740-8

Ringkasan

Latar belakang Dalam penelitian ini, kami mendeterminasi frekuensi sakit kepala akibat
migraine pada pasien dengan anemia defisiensi besi (ADB) dan apakah hal tersebut
berhubungan dengan ansietas, depresi, dan somatisasi.

Metode Kami melakukan penelitian pada 127 pasien ADB secara berurutan. Semua pasien
diminta untuk menjawab pertanyaan tervalidasi mengenai sakit kepada dan migraine secara
tatap muka. Pasien diadministrasikan kuesioner tervalidasi untuk ansietas-depresi
menggunakan skala The Hospital Anxiety and Depression (HADS) dan somatisasi. Gangguan
kualitas hidup berhubungan dengan sakit kepala ditandai menggunakan VAS 0-10.

Hasil Dari seluruh pasien ADB, 79,5% mendefinisikan sakit kepala pada setiap waktu
kehidupannya. Sebagai tambahan, 36,2% dari seluruh pasien ADB mendefinisikan kriteria
sakit kepalanya sebagai migrain. Pasien ADB dengan migrain lebih sering dialami oleh pasien
perokok dan memiliki kadar yang lebih rendah untuk nilai hemoglobin dan volume rata-rata
korpuskular secara signifikan (p<0,05). Grup ADB dengan migrain secara signifikan memiliki
rata-rata skor ansietas yang lebih tinggi (p=0,046) dan skor gangguan kualitas hidup akibat
sakit kepala yang juga lebih tinggi (p=0,021) dibandingkan pada grup ADB tanpa migrain.
Pasien migrain dengan aura memiliki nilai hemoglobin yang lebih rendah (p=0,02), skor
depresi yang lebih tinggi (p=0,005), dan gangguan kualitas hidup terkait migrain yang lebih
tinggi dibandingkan yang lain.

Kesimpulan Pasien ADB meiliki frekuensi migrain yang tinggi. Keberadaan ansietas dan
depresi meiliki pengaruh yang kuat pada adanya migrain pada pasien ADB.
Kata kunci anemia defisiensi besi, migrain, sakit kepala, ansietas, depresi

Pendahuluan

Besi merupakan nutrisi yang paling sering dikonsumsi dari makanan manusia1. Defisiensi besi
mempengaruhi banyak proses selular, yaitu transpor oksigen, mielinasi, cadangan, transpor
elektron, fosforilasi oksidatif, metabolisme neurotransmiter, fungsi imun, dan sintesis DNA2,3.

Penelitian sebelumnya menunjukan ansietasi dan/atas depresi, masalah kekurangan

social dan atensi lebih sering terjadi pada anak dengan ADB4. Lebih lagi, hubungan antara level
serum ferritin (SF) dan depresi pada pasien tanpa ADB telah dilaporkan terjadi pada orang
dewasa5.

Meskipun fakta menunjukkan bahwa sakit kepala lebih sering pada populasi secara
umum, tidak ada data mengenai frekuensi sakit kepala dan faktor yang berhubungan dengan
hal tersebut di literatur. Dalam penelitian dinyatakan bahwa sakit kepala lebih umum pada
pasien hemakromatosis, yaitu pasien dengan kelebihan besi6. Tipe sakit kepala dengan episode
kronis yang paling sering terjadi adalah migrain7. Dari penelitian diketahui bahwa adanya sakit
kepala dan migrain berhubungan dengan ansietas dan depresi. Meskipun migrain dan ADB
secara relatif lebih sering terjadi pada pasien wanita muda, tidak ada studi mengenai hubungan
antara kedua hal tersebut.

Pada penelitian sebelumnya8, kami menemukan peningkatan prevalensi penyebaran

nyeri kronis dan fibromyalgia pada pasien dengan ADB, dan kami mengobservasi bahwa
pasien-pasien ini memiliki gangguan tidur yang sangat dominan.

Sampai sekarang, frekuensi sakit kepala dan migrain pada ADB dan pengaruh dari
keberadaan ADB pada migrain belum pernah dievaluasi. Dalam studi ini, kami berusaha untuk
menemukan faktor yang berhubungan migrain dan ansietas/depresi pada pasien ADB.

Material dan Metode

Total 127 pasien ADB yang dapat pada klinik rawat jalan penyakit dalam dan hematologi
diikutsertakan pada penelitian ini. Seperti yang telah diketahui, ADB paling sering dialami
wanita pada usia dewasa sehingga analisis konten dari subjek wanita dapat menunjukkan
prediksi yang lebih baik dari status psikologikal dibandingkan pada subjek pria. Maka hanya
subjek wanita yang diikut sertakan pada penelitian ini9. Pasien telah didiagnosis dengan anemia
(termasuk talasemia minor) dan pasien yang memiliki keganasan hematologi, dan mereka yang
memiliki perawatan psikiatrik selama 6 bulan tidak termasuk dalam grup ADB. Pasien yang di
pre-diagnosis dengan penyakit neurologis dan keganasan organ padat dieksklusikan dari
penelitian ini. Semua pasien merupakan penduduk Edirne, kota di Northwestern Turkey, dan
semuanya memiliki keturunan Turki. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mendeskripsikan
secara detail untuk semua pasien dan persetujuan tertulis untuk partisipasi telah didapatkan dari
pasien.

Penghitungan darah lengkap dan parameter standar dari status besi dideterminasi dari
sampel darah vena yang diambil dari pasien ADB. Analisis menggunakan CellDyn 3700
digunakan untuk penghitungan darah lengkap, dan hemoglobin (Hb), rata-rata volume
korpuskular (MCV), kedalaman distribusi sel darah merah, hematokrit, dan trombosit dicatat.
Sistem ARCHITECT c8000 digunakan untuk mendeterminasi serum besi (serum iron/SI)
(dengan batas normal 25-156 µg/dl) dan kapasitasi pengikat besi tidak tersaturasi (UIBC)
(batas normal: 110-370 µg/dl) dengan metode spektrofotometrik. Kapasitas total pengikatan
besi (TIBC) dikalkulasi dengan penjumlahan SI dan UIBC. Persamaan [(SI/TIBC)×100%]
digunakan untuk menghitung saturasi transferrin (TS). Analisis IMMULITE 1000 digunakan
untuk mendeterminasi SF. Untuk wanita, batas normal konsentrasi ferritin adalah 6-159 ng/ml.

Definisi ADB pada konsentrasi Hb kurang dari 12 g/dl pada wanita (kadar Hb normal
pada wanita dewasa 12,0-15,5 g/dl) bersama dengan SF kurang dari 12 ng/ml, SI rendah,
peningkatan TIBC, dan TS <16%. Pada kasus MCV <76 fl, kromatografi cairan performansi
tinggi (HPLC) dilakukan dan subek dengan HbA2>3,5% didiagnosis sebagai talasemia minor
(TM).

Karakteristik demografis dan klinis pasien, termasuk usia, status pernikahan, level
edukasi, status merokok, penyakit lain yang beringingan, dan status pekerjaan ditanyakan
melalui wawanara. Pada awalnya, subjek ditanyakan dua pertanyaa berikut: “Apakah anda
pernah menderita sakit kepala dalam hidupmu?” dan “Apakah anda sakit kepala selama
hidupmu?”. Kemudian, subjek yang menjawab “Ya” pada pertanyaan kedua ditanyai mengenai
frekuensi, intensitas, lokasi, gejala aura, gejala migrain/sakit kepala kluster lainnya, faktor
pencetus, dan gejala yang berhubungan.

Kriteria International Headache Society10 digunakan untuk mendiagnosis migrain dan

data yang dievaluasi diinterpretasikan oleh neurologis (YC) dan psikiatris (MST).

HADS diperiksa oleh dokter terlatih (MSU, HK, RA)11. HADS bertujuan untuk
mengukur ansiteas dan depresi pada pasien dengan penyakit fisik, dan HADS memiliki dua
sub-skala: (1) mengukur ansietas, dan (2) mengukur depresi. Versi Turki dari HADS telah
mendapatkan kepercayaan dan validatas pada pasien Turki: nilai potongan optimum pada skor
subskala ansietas dilaporkan 10 dan skor subskala depresi adalah 79. Sebagai tambahan, semua
subjek ditanyai mengenai adanya sakit kepala/migrain yang terkait dengan gangguan kualitas
hidup menggunakan skala analog visual (VAS) antara 0 dan 4. Empat menunjukkan derajat
tertinggi dari gangguan kualitas hidup dan 0 menunjukkan tidak adanya gangguan kualitas
hidup.

Variabel kategori dikomparasi menggunakan tes Chi-Square. Variabel kuantitatif

dikomparasi dengan menggunakan T-Test tidak berpasangan Tes Pearson digunakan untuk
analisis korelasi.

Hasil

Pertanyaan untuk pasien ADB memberikan hasil 101 dari mereka (79,5%) telah
mendefinisikan sakit kepala pada semua waktu dari hidup mereka. Ketika pasien dengan sakit
kepala dan migrain disortir berdasarkan usia, terlihat bahwa sakit kepala/migrain lebih umum
terjadi usia yang lebih muda dari 30 tahun (Tabel 1).

Tabel 1. Frekuensi sakit kepala dan migrain pada pasien dengan ADB berdasarkan grup usia

Grup Usia (tahun) Sakit Kepala Migrain

≤ 30 26 (89,7) 14 (48,3)
31-40 28 (73,7) 14 (36,8)
41-50 27 (75) 8 (22,2)
> 50 20 (83,3) 10 (41,7)

Pada semua subjek, 24 (52,2%) dari pasien ADB dengan migrain memiliki gejala aura
dan pada 40 (87%), sakit kepala bertambah parah dengan gerakan. Faktor yang mencetuskan
migrain adalah stress emosional pada 20 kasus (44,4%), gangguan tidur pada 14 (31,1%) dan
siklus menstruasi pada 4 subjek (8,9%). Gejala yang paling sering menemani serangan migrain
adalah mual/muntah pada 23 kasus (51,1%), fotofobia pada 7 (15,6%), fonofobia pada 6
(13,3%), dan sensitivitas odor pada 5 kasus (11,1%).

Gejala klinis, hemogram dan parameter besi dari pasien ADB dengan dan tanpa migrain
ditunjukkan pada tabel 2. Pada grup pasien ADB dengan migrain, merokok secara signifikan
lebih sering (p<0,001) dan TIBC (p=0,008) lebih tinggi dibandingkan pada grup pasien ADB
tanpa migrain. Level SI dan ferritin sama dikedua grup (p>005).

Perbandingan ansietas dan skor kualitas hidup dari pasien ADB dengan migrain atau
tanpa migrain ditunjukkan pada table 3. Pada grup pasien ADB dengan migrain, frekuensi
ansietas (p=0,024), rata-rata skor ansietas (p=0,046), dan skor sakit kepala yang berhubungan
dengan gangguan kualitas hidup (p=0,021) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pada
grup ADB tanpa migrain.

Ketika keseluruhan pasien ADB dijadian satu, diobservasi bahwa skor HADS-A
berhubungan dengan skor HADS-D (r=0,66, p>0,001). Skor HADS-D juga tampak berkorelasi
dengan sakit kepala terkait kualitas hidup (r=0,37), p<0,001). Parameter ini tidak memiliki
korelasi yang signifikan dengan anemia atau parameter besi.

Skor HADS-A dari pasien ADB dengan korelasi migrain dengan skor HADS-D
(r=0,69, p<0,001), dan juga dengan Hb (r=0.48, p=0.041), MCV (r=0.51, p=0.032), skor sakit
kepala berhubungan dengan kualitas hidup (r=0.67, p<0.001). Skor HADS-D, pada sisi lain
berhubungan dengan usia (r=0.35, p=0.022), Hgb (r=0.5, p=0.029), dan skor sakit kepala
terkait kualitas hidup (r=0.51, p<0.001). Kemudian pada grup ini, gangguan kualitas hidup
terkait migrain juga berhubungan dengan MCV (r=0.52, p=0.027). Ketika pasien mgirain
dengan aura dikomparasi dengan yang lainnya, hasilnya menunjukkan, pasien memiliki Hb
lebih rendah (10.1±0.9 vs. 11.3±1.1, p=0.02), skor HADS-D lebih tinggi (10.1±5.3 vs. 6.4±3.9,
p=0.005), dan skor migrain terkait kualitas hidup yang lebih tinggi. Pasien merokok dengan
migrain memiliki nilai Hgb lebih rendah dibandingkan yang lainnya (10.5±1.2 vs.11.6±0.9,
p=0.03).

Tabel 2. Perbandingan gejala klinis dan parameter besi pada pasien ADB dengan dan tanpa
migrain

ADB dengan migrain ADB tanpa migrain p

N 46 81 -
Usia (rata-rata + 37,7 ± 13,2 39,9 ± 14 0,39
standar deviasi)
Edukasi (>9 tahun) 20 (43,4) 30 (37,5) 0,49
Pernikahan, n(%) 33 (71,7) 62 (65,5) 0,55
Perokok, n (%) 40 (87) 39 (48,1) <0,001
 Hemoglobin (g/dl) 10,13 ± 1,8 10,8 ± 1,2 0,013
MCV (fl) 72,6 ± 8,6 76,1 ± 7 0,014
Besi (µg/dl) 33,6 ± 35 38,3 ± 21,1 0,34
UIBC (µ/dl) 458,4 ± 67,3 416,4 ± 92 0,008
Ferritin (ng/ml) 5,03 ± 2,1 6,63 ± 11,3 0,34

Tabel 3. Perbandingan skor ansietas dan depresi pada pasien ADB dengan dan tanpa migrain

ADB dengan migrain ADB tanpa migrain p

N 46 81 -
Sakit kepala terkait 1,89 ± 1 1,49 ± 0,8 0,021
gangguan kualitas
hidup (0-4)
Skor HADS 9,42 ± 5,2 7,7 ± 4,2 0,046
HADS-A > 11 16 (35,6) 13 (17,3) 0,024
HADS-Skor depresi 8,13 ± 5,1 6,64 ± 4,1 0,081
Depresi (HADS- 20 (44,4) 32 (42,7) 0,85
D>7)

Diskusi

Pada penelitian ini, frekuensi selama hidup untuk sakit kepala dan migrain ditemukan menjad
cukup umum pada pasien dengan ADB (79,5 dan 36,2%). Kami tidak memiliki grup kontrol.
Namun, penelitian epidemiologi sebelumnya yang dilakukan pada kota kami dengan grup usia
yang sama melaporkan prevalensi migrain 19,9%7. Kami hanya memasukkan subjek wanita
pada penelitian ini. Pada penelitian yang disebutkan sebelumnya, prevalensi migrain pada
subjek wanita adalah 29,3% lebih rendah dibandingkan pada pasien ADB dalam penelitian ini.
Satu dari dua studi dari negara kami melaporkan prevalensi sakit kepala menjadi 65% dan
migrain adalah 16,4% dari penelitian tersebut7, sedangkan dalam penelitian kedua, prevalensi
dari migrain adalah 13%12. Frekuensi dari migrain pada pasien ADB lebih tinggi dibandingkan
prevalensi yang dilaporkan dari negara-negara barat13,14.

Frekuensi migrain dapat dipengaruhi oleh faktor geografis, sosiokultural, genetik.

Dilaporkan dari penelitian sebelumnya bahwa frekuensi migrain lebih tinggi pada subjek
wanita. Frekuensi migrain pada penelitian ini (48,3%) dideteksi pada subjek yang lebih muda
dari 30 tahun di grup ADB. Secara umum, pada penelitian ini, migrain paling sering terjadi
pada pasien yang berusia lebih tua dari 50 tahun (41,7%).

Sebuah penelitian melaporkan bahwa adanya hubungan level Hb dan fungsi kognitif
pada ADB15. Penelitian lain menunjukkan bahwa suplementasi besi secara signifikan
meningkatkan pembelajaran verbal dan ingatan pada pasien tanpa anemia defisiensi besi pada
remaja wanita16. Meskipun tidak ada bukti kuat untuk mendukung hubungan antara kelelahan,
ketidakmampuan untuk konsentrasi, dan gejala nonspesifik lainnya, dan defisiensi besi, secara
umum dijadikan gejala akibat ADB17. Jadi, gejala nonspeisifik pada pasien ADB dijelaskan
secara umum dengan keberadaan anemia. Ketika kami mengintepretasikan hasil dari studi,
kami dapat mengambil kesimpulan bahwa frekuensi lebih tinggi dari migrain pada pasien ADB
dapat menjelaskan proporsi tinggi dari gejala non spesifik pada penyakit tersebut.

Pada sebuah penelitian, dilaporkan bahwa migrain lebih sering terjadi pada pasien
dengan sindrom kaki kurang istirahat18. Namun, dilaporkan juga dasar patofisiologi terjadinya
peningkatan frekuensi migrain adalah kekurangan besi, yang berhubungan dengan sindrom
kaki kurang istirahat19. Penelitian lain menghubungkan migrain dan menstruasi, dan serangan
migrain dapat dicetuskan oleh ADB20.

Dalam penelitian ini, grup ADB, merokok, hemoglobin, dan MCV rendah ditemukan
berhubungan dengan migrain pada analisis univariat. Hal ini merupakan hasil yang meraik dari
penelitian ini. Seperti yang sudah disebutkan sebelumnya, hubungan antara ADB dan depresi,
ansietas, dan penyakit atensi telah dilaporkan, namun peningkatan frekuensi migrain pada
pasien ADB, baru dilaporkan untuk pertama kali. Terdapat data pendukung bahwa defisiensi
besi mempengaruhi fungsi neuronal; bagaimanapun, belum ada penjelasan yang memadai
mengenai hal tersebut.

Sebagai tambahan, kami meneliti hubungan antara adanya ansietas dan skornya dengan
keadaan migrain pada pasien ADB. Pasien ADB dengan migrain terlihat memiliki gangguan
kualitas hidup yang lebih tinggi. Sebagai hasilnya, kami menyimpulkan bahwa adanya migrain
yang sering pada pasien ADB dapat sebagian dijelaskan dengan adanya nsietas. Adanya
ansietas dan migrain pada ADB dapat mengacu pada perparahan gangguan kualitas hidup pada
subgroup pasien ini. Komentar yang mungkin mengenai hasil ini adalah; dalam penelitian ini,
kami memasukkan pasien yang dapat ke klinik hematologi dan penyakit dalam rawat jalan.
Pasien kami merupakan wanita muda yang mencari pengobatan di rumah sakit kami; dan
mungkin, grup tersebut adalah grup dengan skor ansietas tinggi. Jika kami dapat mengevaluasi
pasien ADB yang tidak dating ke klinik rawat jalan, mungkin, kami akan menemukan angka
ansietas dan depresi yang lebih rendah.

Pada penelitian ini, gejala keparahan ansietas dan depresi ditemukan signifikan
berhubungan antara satu dan lainnya. Bagaimanapun, kami tidak menemukan korelasi
signifikan antara hemoglobin, parameter besi, dan tes psikiatrik. Menariknya, pasien migrain
dengan aura memiliki nilai Hb yang rendah. Hubungan antara adanya aura dan kedalaman
anemia harus dianalisis lebih detail.

Kekurangan dari penelitian ini diringkas sebagai berikut, pertama, kami tidak memiliki
kelompok kontrol positif, kedua, sebagai studi dengan desain potong lintang, kami tidak
melakukan follow up pada pasien untuk melihat hilangnya migrain atau gejalanya setelah
pengobatan penggantian besi.

Gejala nonspesifik pada pasien ADB secara umum disebabkan oleh anemia. Mengingat
hasil dari penelitian ini, kami menyimpulkan sakit kepala dan migrain memberi kontribusi pada
gejala pada ADB. Sebagai kesimpulan, setelah dilakukan observasi, terdapat peningkatan
frekuensi migrain dan sakit kepala serta berhubungan dengan gejalan ansietas pada pasien
ADB. Adanya gejala non spesifik pada pasien ADB dapat tidak selalu dejelaskan akibat anemia
saja Jika pasien memiliki gejala yang tidak dapat dijelaskan, dokter harus mecari adanya
ansietas dan depresi. Sebagai tambahan, migrain harus selalu menjadi diferensial diagnosis dari
sakit kepala pada pasien ADB yang dapat pada perawatan rawat jalan, dan mereka harus
dipertanyakan untuk adanya sakit kepala/migrain tersebut.

Konflik ketertarikan

Penulis menyatakan tidak ada potensi konflik pada artikel ini.

Referensi

1. Beard JL, Connor JR. Iron status and neural functioning. In: McCormick DB, Bier DM,
Cousin RJ, editors. Annual review of nutrition. Vol. 23. Palo Alto: Annual Reviews; 2003.
pp. 41–58.
2. Connor JR, Menzies SL. Relationship of iron to oligodendrocytes and myelination. Glia.
1996;17:83–93.
3. Takeda A. Significance of transferin in iron delivery to the brain. J Health Sci.
2001;47:520–4.
4. Lozoff B, Jimenez E, Hagen J, Mollen E, Wolf AW. Poorer behavioral and developmental
outcome more than 10 years after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics.
2000;105:E51.
5. Shariatpanaahi MV, Shariatpanaahi ZV, Moshtaaghi M, Shahbaazi SH, Abadi A. The
relationship between depression and serum ferritin level. Eur J Clin Nutr. 2007;61:532–5.
6. Hagen K, Stovner LJ, Asberg A, Thorstensen K, Bjerve KS, Hveem K. High headache
prevalence among women with hemochomatosis: the NordTrondelag health study. Ann
Neurol. 2002;51:786–9.
7. Celik Y, Ekuklu G, Tokuc B, Utku U. Migraine prevalence and some related factors in
Turkey. Headache. 2005;45:32–6.
8. Pamuk GE, Pamuk ON, Set T, Harmandar O, Yeşil N. An increased prevalence of
fibromyalgia in iron deficiency anemia and thalassemia minor and associated factors. Clin
Rheumatol. 2008;27:1103–8.
9. Aydemir O. Validity and reliability of Turkish version of hospital anxiety and depression
scale. Turk Psikiyatr Derg. 1997;8:280–7.
10. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgia, and facial
pain. Headache Classification Committee of the International Headache Society.
Cephalalgia. 1988;8(Suppl. 7):1–96.
11. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand.
1983;67:361–70.
12. Kececi H, Dener S. Epidemiological and clinical characteristics of migraine in Sivas,
Turkey. Headache. 2002;42:275–80.
13. Henry P, Auray JP, Gaudin AF, Dartigues JF, Duru G, Lantéri-Minet M, Lucas C, Pradalier
A, Chazot G, El Hasnaoui A. Prevalence and clinical characteristics of migraine in France.
Neurology. 2002;59:232–7.
14. Dahlof C, Linde M. One-year prevalence of migraine in Sweden: a population-based study
in adults. Cephalalgia. 2001;21:664–71.
15. Sunghthong R, Mo-suwan L, Chongsuvivatwong V. Effects of haemoglobin and serum
ferritin on cognitive function in school children. Asia Pac J Clin Nutr. 1996;11:117–22.
16. Bruner AB, Joffe A, Duggan AK, Casella JF, Brandt J. Randomised study of cognitive
effects of iron supplementation in nonanaemic iron deficient adolescent girls. Lancet.
1996;348:992–6.
17. Rangan AM, Blight GD, Binns CW. Iron status and nonspecific symptoms of female
students. J Am Coll Nutr. 1998;17:351–5.
18. Gupta R, Lahan V, Goel D. Primary headaches in restless legs syndrome patients. Ann
Indian Acad Neurol. 2012;15(Suppl. 1):104–8.
19. Yücel M, Akgün H, Oz O, Demirkaya S. Migraine and restless leg syndrome co-morbidity
may be due to iron deficiency. Ann Indian Acad Neurol. 2013;16:461.
20. Vukovic-Cvetkovic V, Plavec D, Lovrencic-Huzjan A, Galinovic I, Seric V, Demarin V.
Is iron deficiency anemia related to menstrual migraine? Post hoc analysis of an
observational study evaluating clinical characteristics of patients with menstrual migraine.
Acta Clin Croat. 2010;49:389–94.