Amenorrhea hipothalamus fungsional adalah suatu kodisi karakteristik yang ditandai ketidak

adanya menstruasi oleh karena supresi pada axis hipothalamik- pituitary-ovarium tanpa
adanya kelainan anatomi atau penyakit organik yang mendasari. Remaja atau wanita muda
datang dengan keluhan amenore selama 6 bulan atau lebih.

Tiga tipe utama dari amenore hipotalamus fungsional adalah yang berhubungan dengan stres,
penurunan berat badan ataupun exercise. Hal ini bisa terjadi pada wanita yang berat badannya
kurang ataupun pada yang berat badannya normal, tapi dalam banyak kasus ketiga faktor
diatas ada. Terlepas dari pemicu spesifik, amenore hipothalamus fungsional ditandai oleh
adanya penekanan pulsatility dari gonadotropin – releasing hormone (GnRH). Banyak
perubahan fisiologis yang terjadi oleh karena kondisi ini. Perubahan meliputi aktifitas yang
berlebihan dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (dengan peningkatan sekresi
kortikotropin-releasing hormone, hormon adrenocorticotropin, kortisol, dan opioid endogen)
dan gangguan pada sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid (termasuk tingkat rendah ke normal
dari thyrotropin, peningkatan tingkat baliknya triiodothyronine, dan tingkat rendah
triiodothyronine), menunjukkan sebuah pola “euthyroid sick” seperti yang tampak pada
penyakit kronis dan kelaparan (gbr.1). sebuah defisit energi (yang dapat terjadi secara
independen dari berat badan) tampak menjadi faktor penting dari amenore hipotalamus baik
yang disebabkan karena kehilangan berat badan maupun karena exercise. Leptin tampaknya
memainkan peran penting dalam regulasi disfungsi hipotalamus, dan penambahan leptin
mengakibatkan terjadinya GnRH pulsatility dan menstruasi.

Amenore hipotalamus mencerminkan suatu keadaan dari defisiensi estrogen, yang mungkin
mempengaruhi puncak kepadatan tulang pada wanita muda. Exercise menunjukkan manfaat
pada tulang rangka tapi tidak berarti jika terjadi amenore. Istilah “female athlete triad”
mengacu pada ketersediaan energi yang rendah (dengan atau tanpa gangguan makan),
amenore, dan osteoporosis.

DIAGNOSIS

ANAMNESIS

American Academy of Pediatrics dan American College of Obstetricians and Gynecologist

telah menganjurkan bahwa status menstruasi dianggap sebagai “tanda penting” pada setiap
kunjungan klinis rutin, mengingat pentingnya estrogen untuk tulang dan jaringan lain. Pada
remaja yang diasumsikan siklus menstruasinya mempunyai pola yang reguler sebelum onset
amenore, evaluasinya secara substansial tidak berbeda dari orang dewasa.

Selain kehamilan, amenore hipotalamus fungsional dan sindroma ovarium polikistik adalah
penyebab paling sering dari amenore sekunder. Anamnesis yang dilakukan harus mencakup
apakah ada penurunan berat badan, gangguan makan, berolahraga ataupun stres psikososial.
Pasien harus ditanyai tentang kebiasaan olahraga dan diit, dan stresor terakhir. Diantara siswa
sekolah menengah, siswi perempuan yang dilaporkan muntah hanya untuk mengatur berat
badan 60% lebih banyak yang mengalami menstruasi yang ireguler dibandingkan yang tidak
muntah.

Perhatian juga harus diberikan jika ada alternatif diagnosis seperti adanya galaktore, sakit
kepala atau perubahan visual (yang menunjukkan kemungkinan adanya prolaktinoma atau
tumor pituitari lainnya) dan gejala-gejala dari disfungsi thyroid atau kondisi medis kronis
lainnya. Gangguan perasaan atau gangguan kejiwaan kronis lainnya dapat juga berhubungan
dengan amenore. Yang harus ditanyakan juga adalah tentang penggunaan obat-obatan yang
dapat mempengaruhi menstruasi, khususnya antipsikotik dan kontrasepsi. Diantara pasien
yang menerima obat anti psikotik, sebanyak 50% mengalami kelainan menstruasi dan 12%
terjadi amenore. Obat anti psikotik memiliki efek antagonis pada reseptor dopamin di
pituitari, yang menghilangkan efek penghambatan dopamin pada sekresi prolaktin, sehingga
menghasilkan hiperprolaktinemia yang menekan pulsatil pelepasan GnRH. Amenore juga
biasa terjadi pada wanita yang menggunakan pil kombinasi oral secara kontinu atau disuntik
medroxy progesterone acetate.

PEMERIKSAAN FISIK DAN TES LABORATORIUM

Pemeriksaan fisik harus mengeluarkan tanda-tanda dari hiperandrogenisme (misalnya

hirsutisme dan jerawatan) yang paling sering mengarah ke sindroma ovarium polikistik,
tetapi alternatif lain dapat mengindikasikan adanya onset akhir dari hiperplasia adrenal atau
tumor yang mensekresi androgen, terutama jika terdapat tanda-tanda virilisasi (misalnya pola
kebotakan laki-laki, clitoromegali, dan perubahan suara). Tanda-tanda muntah juga harus
diperhatikan, termasuk gusi lecet, kehilangan enamel gigi, dan pembengkakan parotis.
Pemeriksaan eksternal ginekologi dapat menunjukkan adanya mukosa vagina yang tipis dan
kemerahan pada wanita muda yang mengalami defisiensi estrogen. Pemeriksaan bimanual
harus menyingkirkan adanya benda asing atau massa pada adnexa, dan yang paling penting
dalam kasus amenore primer adalah mencari hymen imperforata, anomali ductus mulerian
(dengan adanya vagina yang lebih pendek dan tidak adanya rahim), atau insensitivitas
androgen (kantong vagina buntu). Tes laboratorium harus mencakup tes untuk subunit ᵦHCG,
thyrotropin, dan free thyroxine (untuk menyingkirkan baik primer maupun sentral
hipotiroidisme), prolaktin, FSH (untuk menyingkirkan ovarian insufficiency), dan free
testosterone dan dehydroepiandrosterone sulfate (untuk menyingkirkan hiperandrogenisme).
Hasil tes fungsi thyroid pada pasien dengan gangguan pola makan menyerupai pada mereka
yang hipothyroidisme sentral. Hitung darah lengkap dan pemeriksaan kimia darah harus
dilakukan untuk menyingkirkan penyakit kronis yang bermanifestasi amenore.

Pasien dengan amenore hipotalamus mempunyai karakteristik tingkat estradiol serum yang
rendah atau rendah atau rendah sampai normal kadar LH dan FSH, sedangkan respon
gonadotropin terhadap stimulasi GnRH tetap. Pada pasien dengan dugaan amenore
hipotalamus, pemeriksaan FSH saja sudah merupakan informasi yang memadai untuk
menyingkirkan insufisiensi ovarium. Pemberian jangka pendek medroxyprogesterone acetate
(10 mg selama 10 hari) mungkin berguna pada evaluasi; onset perdarahan menstruasi normal
setelah penghentian obat ini (biasanya 1-3 hari) menunjukkan kecukupan estrogen. Namun
pada kasus yang jarang withdrawal bleeding ini terjadi karena adanya patologis dari
penyebab amenore, seperti insufisiensi ovarium dini.

MRI dari otak bukan pemeriksaan yang rutin diperlukan pada pasien yang diduga amenore
hipotalamus. Namun hal ini diindikasikan jika ada pasien yang memiliki riwayat sakit kepala
hebat atau sakit kepala yang persisten, muntah terus menerus yang bukan disebabkan oleh
karena rangsangan dari diri sendiri, hipotiroidisme sentral, hiperprolaktinemia atau galaktore,
atau perubahan pada rasa haus,buang air kecil, atau penglihatan.

STRATEGI PENGOBATAN

- Penambahan Berat Badan dan Pengurangan Latihan

Dengan mengurangi pembatasan pola makan dengan penambahan berat badan dan
pengurangan latihan atau aktivitas berat biasanya menyebabkan restorasi menstruasi. Namun
kesulitan akan muncul pada pasien amenore hipotalamus ini untuk mengubah kebiasaan yang
sudah lama dilakukan. The American College of Sport Medicine menyarankan kontrak tertulis
harus dilakukan antara atlit dan klinisi yang memberikan kriteria ambang batas berat dan
hemodinamik (misalnya denyut jantung dan tekanan darah) yang dapat diterima untuk
pelatihan lanjutan dan kompetisi. Pengalaman klinis menunjukkan bahwa pendekatan
multidisiplin, termasuk keterlibatan aktif dokter perawatan primer (internist, dokter anak,
atau spesialis dalam masalah-masalah kesehatan remaja dan dewasa), ahli gizi dan ahli
psikoterapi dapat membantu, meskipun data tentang kemanjuran jangka panjang dari
pendekatan ini masih kurang.

Masih ada perdebatan mana yang penting apakah berat badan atau persentasi lemak tubuh
yang diperlukan untuk kembalinya ovulasi dan menstruasi yang teratur.

Fakta bahwa androgen adrenal dan ovarium dikonversi menjadi estradiol melalui aktifitas
aromatase dalam lemak telah menunjukkan bahwa ada tingkat ambang batas lemak tubuh
yang diperlukan untuk menstruasi berlanjut. Namun data dari studi selama 2 tahun yang
melibatkan 100 remaja dengan anorexia nervosa memberikan tantangan pada hipotesis ini.
Pada gadis-gadis ini, menstruasi kembali pada berat badan standar rata-rata yaitu 91.6±9.1%
dari berat badan ideal; dalam 6 bulan setelah pencapaian berat tersebut, menstruasi berlanjut
pada 86% dari mereka. Namun ada perbedaan yang signifikan dalam berat badan,IMT, atau
persentase lemak tubuh antara mereka yang memiliki kembalinya menstruasi 1 tahun dan
yang tidak. Dari catatan, berat yang diperlukan untuk restorasi menstruasi adalah 2,0 kg lebih
tinggi dari berat badan saat mens hilang. Dalam 1 tahun studi di follow up, dari 56 remaja
dengan amenore, rata-rata IMT pada kembalinya menstruasi (yang terjadi pada 64% dari
subyek) berada dipersentil 27, dan setengah dari subyek ini berada diantara 14 dan 39
persentil pada saat kembalinya menstruasi. Namun, subyek yang menstruasinya tidak kembali
yang telah diukur kenaikan berat badan dan IMT menunjukkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dengan yang menstruasinya kembali. Mayoritas dari pasien-pasien yang
mengalami peningkatan berat badan mengalami kembalinya menstruasi lebih cepat. Fitur
klinis dari mereka yang melakukan perbaikan berat badan dan mereka yang tidak restorasi
menstruasinya belum jelas.

Data tentang manfaat relatif dari rejimen makanan dan modifikasi latihan pada remaja dan
wanita muda dengan amenore hipotalamus masih kurang. Sebuah studi yang tidak memakai
kontrol, melibatkan 4 atlit yang mengalami amenore yang berpartisipasi dalam 20 minggu
diintervensi masalah diit dan latihannya menyarankan bahwa siklus menstruasi dapat
dipulihkan dengan peningkatan ketersediaan energilebih dari 30 kkal per kg massa lemak
bebas tubuh per hari. Namun desain penelitian yang dibuat tidak mungkin untuk menentukan
apakah perubahan gizi (vs modifikasi latihan atau faktor lainnya) yang bertanggung jawab
terhadap kembalinya menstruasi. Kebutuhan protein dari atlit yang terlibat dalam latihan
yang intensif lebih tinggi dari yang tidak terlibat(usia subyek kontrol) (1,2-1,6g/kg/hari vs
0,8g/kg/hari). Asupan lemak tampaknya menjadi lebih penting. Dalam suatu penelitian yang
membandingkan 8 pembalap sepeda perempuan yang mengalami amenore hipotalamus
dengan 8 subyek kontrol yang cocok menurut usia dan IMT, persentase kalori yang berasal
dari lemak sebesar 16,3% untuk pembalap sepeda dan 31,6% untuk subyek kontrol. Namun
data mengenai efek asupan lemak meningkat pada pemulihan menstruasi pada wanita dengan
amenore hipotalamus masih kurang.

- Pendekatan Psikososial

Sebuah observasi yang tidak terkontrol dari wanita muda dengan amenore hipotalamus telah
mengidentifikasi beberapa gambaran umum antara lain: kesempurnaan, anamnesis yang
dilaporkan tentang pengalaman masa kanak-kanak yang merugikan, paparan peristiwa yang
menyebabkan stres, kebutuhan untuk mendapatkan pengakuan sosial, dan perubahan pola
makan. Strategi mengurangi stres dapat menyebabkan kembalinya menstruasi. Sebuah
percobaan acak dalam 20 minggu, membandingkan terapi perilaku kognitif dengan observasi
antara 16 wanita normal sampai berat yang mengalami amenore hipotalamus (yang tidak
dengan psikopatologi atau olah raga yang berat), ovulasi kembali terjadi pada 6 wanita yang
menjalani terapi kognitif dibandingkan dengan 1 wanita yang tidak dalam grup yang
diobservasi. Dalam sebuah studi yang tidak terkontrol, hipnoterapi yang diikuti dengan
pemulihan menstruasi terjadi pada 9 dari 12 wanita yang mengalami amenore hipotalamus.
Observasi ini masih memerlukan percobaan acak yang lebih besar.

- Intervensi untuk mengurangi bone loss

Sebagian besar data dari management dari kekurangan estrogen pada wanitra muda dengan
amenore diperoleh dari studi yang melibatkan pasien dengan anorexia nervosa. Sedangkan pil
kontrasepsi oral umumnya diresepkan dari tempat praktik dengan tujuan untuk meningkatkan
status tulang rangka, pada beberapa studi (termasuk tiga penelitian acak,percobaan
terkontrol), pemberian estrogen dan progestin tidak menyebabkan peningkatan yang
signifikan dari kepadatan tulang. Pada satu percobaan acak terkontrol, kombinasi terapi
dengan kontrasepsi oral dan ILGF 1 pada wanita dengan anorexia nervosa menunjukkan
sedikit peningkatan kepadatan tulang rangka (peningkatan 1,8% pada kepadatan mineral
tulang belakang) selama periode 9 bulan. Data yang terbatas menunjukkan pemberian
bifosfonat mengurangi turnover tulang dan meningkatkan kepadatan tulang pada remaja dan
dewasa dengan anorexia nervosa. Namun mengingat potensi risiko (misalnya retensi obat
pada tulang rangka dalam jangka panjang dan mungkin efek teratogenik selama kehamilan),
lebih banyak lagi data yang diperlukan untuk obat ini dapat disahkan penggunaanya
dimasyarakat. Untuk manfaat yang berkelanjutan berhubungan dengan kesehatan tulang,
rehabilitasi nutrisi dan penurunan aktifitas berat merupakan strategi yang direkomendasikan.
Asupan kalsium yang adekuat (1300mg/hari) dan vitamin D (400-1000 IU/hari) dianjurkan
meskipun dosis suplemen ini masih diperdebatkan.

- Pengobatan Infertilitas

Bagi wanita dengan amenore hipotalamus yang ingin hamil, induksi ovulasi dengan GnRH
pulsatil atau injeksi gonadotropin adalah pilihan pengobatannya. Sebuah analisis retrospektif
terhadap 30 wanita yang mendapat terapi gonadotropin dan 41 wanita yang mendapat terapi
GnRH pulsatil menunjukkan tingkat ovulasi dari 93 % hingga 97%; terapi GnRH berkaitan
dengan rendahnya kejadian kehamilan multipel dibandingkan dengan pada terapi
gonadotropin. Defisiensi estrogen pada wanita dengan amenore hipotalamus sering memiliki
respon yang rendah pada induksi ovulasi dengan clomiphene citrate. Dalam satu penelitian
yang melibatkan 8 wanita, pemberian estrogen dengan progestin menunjukkan perbaikan laju
ovulasi setelah pemberian clomiphene, meskipun pendekatan ini masih memerlukan
penelitian lebih lanjut. Pola hipogonadotropik hipogonadisme tidak menetap pada pasien
tersebut, dan respon dapat bervariasi, tergantung berat dan status estrogennya. Data yang
dibutuhkan adalah mengenai hubungan antara peningkatan berat badan atau pengurangan
latihan dan pemulihan dari ovulasi dan kesuburan.

AREA KETIDAKPASTIAN DAN PEDOMAN

Patofisiologi yang mendasari amenore hipotalamus belum dipahami sepenuhnya.

Pengurangan latihan dan rehabilitasi nutrisi direkomendasikan untuk pemulihan menstruasi
dan perbaikan kesehatan tulang, tapi penelitian masih diperlukan untuk menunjang perbaikan
gaya hidup dari pasien dengan amenore hipotalamus ini dan untuk hasil jangka panjang dari
pendekatan ini.

Data yang terbatas menunjukkan Leptin dan antagonis opioid dapat memperbaiki ovulasi
pada wanita dengan amenore hipotalamus, meskipun efek dari beberapa obat ini pada remaja
belum diteliti. Pada studi percobaan terapi Leptin pada wanita dengan amenore hipotalamus 3
dari 8 wanita mengalami ovulasi setelah pengobatan. Pada dua percobaan dengan naltrexone ,
3 dari 3 wanita dalam percobaan pertama dan 12 dari 24 wanita pada percobaan kedua
mengalami ovulasi. Data yang berhubungan dengan pengukuran kepadatan tulang dengan
dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) dengan risiko fraktur pada remaja dan wanita muda
adalah jarang. Lebih banyak penelitian diperlukan untuk memahami manfaat dan risiko dari
terapi estrogen dan perawatan lainnya (misalnya dehydroepiandrosterone, ILGF 1, dan
bifosfonat) pada kepadatan mineral tulang, terutama pada remaja dan wanita muda,
khususnya pada puncaknya.

Sebuah task forces yang telah diorganisir melalui International Society for Clinical
Densitometry telah mempublikasikan pedoman untuk pelacakan DXA pada remaja dan
wanita muda, termasuk rekomendasi bahwa dokter mempertimbangkan melakukan baseline
DXA scans pada remaja dengan anorexia nervosa yang mengalami amenore. The American
College of Sports Medicine telah merekomendasikan pelacakan kepadatan tulang, dukungan
gizi, dan strategi untuk menurunkan stres pada atlit wanita dengan amenore hipotalamus.

KESIMPULAN DAN REKOMENDASI

Pasien dalam sketsa telah mengalami amenore sekunder yang berhubungan dengan
peningkatan latihan dan penurunan berat badan. Deti diit dan riwayat olah raga harus
diperoleh, harus diperhatikan sikap terhadap makan dan citra tubuh, dan pasien harus di
mintai keterangan tentang stres psikososialnya. Pemeriksaan dasar harus mencakup penilaian
fungsi tiroid, prolaktin, dan FSH. Sebuah pemeriksaan fisik menyeluruh diperlukan untuk
memastikan bahwa tidak ada kelainan fisik dari penyakit kronis atau perangsangan muntah
sendiri, dan pemeriksaan panggul harus menilai status estrogen dan menyingkirkan
terdapatnya kelainan. Foto polos diperlukan untuk mencari kemungkinan stress fracture oleh
karena adanya rasa nyari pada kaki, pengujian kepadatan tulang diperlukan mengingat durasi
dari amenore tersebut. Progestin challenge dipertimbangkan untuk menentukan status
estrogen. MRI otak tidak dilakukan oleh karena tidak adanya gejala neurologis atau bukti lain
yang menunjukkan disfungsi hipotalamus atau pituitari.

Jika tidak ada penyebab amenore lain yang teridentifikasi, pasien harus diberikan edukasi
tentang efek dari latihan yang berlebihan dan penurunan berat badan terhadap siklus haid dan
risiko yang berkaitan dengan kehilangan kepadatan massa tulang. Dokumentasi dari fraktur
stres akan menjamin penghentian sementara dalam latihan, tapi pengurangan harus
dianjurkan dalam berbagai hal, karena pengurangan latihan dan asupan kalori yang adekuat
akan menghasilkan kembalinya mens.konsultasi dengan ahli gizi dan kesehatan mental harus
dilakukan, dan asupan gizi, tingkat latihan dan ada atau tidaknya periode menstruasi harus
diikuti dari waktu ke waktu. Pil kontrasepsi tidak boleh diberikan untuk tujuan memperbaiki
kepadatan massa tulang, karena beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa terapi ini tidak
mengurangi kehilangan kepadatan tulang pada pasien-pasien tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Gordon CM. Functional Hypothalamic Amenorrhea. The New England Journal of