Namun, dalam sebagian besar penelitian ini, ada juga senyawa lokal

yang signifikan dalam korneosit, yang lebih umum di lapisan atas (stratum
disjungtum). Dengan demikian, kornea yang mengalami deskuamasi tampak
relatif permeabel, bahkan pada ion yang agak besar seperti merkuri. Ada bukti
tambahan bahwa senyawa lain dapat dan memang bisa menembus kornea
mata. Dipastikan oklusi atau perendaman kulit di bak mandi menyebabkan
pembengkakan korneosit, konsisten dengan masuknya air. Senyawa lain juga
telah terlokalisir di dalam kornea mata, seperti surfaktan anionik yang terikat
pada keratin. Pelembab dengan berat molekul rendah seperti gliserol
cenderung masuk ke dalam kornea dan mengubah kapasitas pengikat airnya.
Dengan demikian, penetrasi senyawa pada kornea mata tidak dapat
dikecualikan dari pertimbangan jalur penyerapan perkutan. Relevansi dari
langkah ini berkaitan dengan apakah penentuan tingkat, yaitu, apakah difusi
senyawa dalam lipid interselular dibatasi oleh kornea mata.

JALUR MELINTAS FOLIKEL RAMBUT. Dengan menggunakan prosedur tap

strippingdi kombinasikan dengan biopsi permukaan cyanoacrylate, jumlah
sediaan yang tersimpan dalam folikel rambut dapat diukur.31 Ditemukan bahwa
nanopartikel disimpan 10 kali lebih lama di folikel rambut daripada di stratum
korneum.14 Perlu dicatat bahwa ketika zat yang dioleskan secara topikal masuk
ke dalam folikel rambut, mereka tidak harus menembus pelindung kulit ke
dalam jaringan hidup, karena folikel rambut juga memiliki sifat pelindung .

Di sisi lain, pratikel dapat digunakan sebagai sistem pembawa yang

efisien untuk pengiriman obat ke dalam folikel rambut. Folikel rambut
mewakili struktur target penting karena dikelilingi oleh jaringan pembuluh
darah yang dekat. Selain itu, mereka menjadi tuan rumah sel batang dan
dendritik yang penting untuk pengobatan regeneratif dan monomodulasi.

Agar maksimal, obat harus dilepaskan dari partikel setelah menembus

jauh ke dalam folikel rambut. Farmakokinetik terutama ditentukan oleh proses
pelepasan obat dari partikel dalam kasus ini.61

Dulu, sudah ada beberapa upaya untuk mendeteksi penetrasi folikel.32-34

Percobaan dilakukan pada kulit hewan dan manusia, dengan kepadatan folikel
rambut yang berbeda. Sayangnya, dalam semua kasus, sifat-sifat stratum juga
telah berubah.
 Analisis penetrasi folikuler menjadi mungkin setelah pengembangan
metode yang secara artifisial menutup folikel rambut in vivo.35 Dengan
menggunakan metode ini, ditunjukkan bahwa molekul kecil , seperti kafein,
dapat menembus melalui penghalang kulit tidak hanya oleh transkorneal, tapi
juga oleh rute folikuler.36

Akhirnya,
VARIASI ANTARA MASING-MASING INDIVISUAL TERHADAP FUNGSI PELINDUNG KULIT.
perlu dipertimbangkan tingkat variasi antar individual dalam aktivitas
pelindung kulit, termasuk folikel. Pengukuran aktivitas pelindung kulit yang
paling akurat dan dapat direproduksi adalah kehilangan air transepidermal.37
Luas variasi parameter ini untuk individu yang sama diperkirakan 8% menurut
lokasi dan 21% sesuai dengan hari pengukuran. Variasi antara individu
dilaporkan menjadi agak lebih besar, mulai dari 35% -48%.38 Tampaknya tidak
ada perbedaan jenis kelamin atau etnis yang signifikan dalam aktivitas
pelindung kulit. Aktivitas pelindung kulit bayi prematur39 sangat terganggu,
meskipun fungsi pelindung kulit tampak normal untuk bayi. Sepertinya tidak
ada perubahan signifikan dalam aktivitas pelindung kulit dengan usia.
Perbedaan aktivitas pelindung kulit di antara berbagai lokasi telah diamati;
tingkatan fungsi pelindung dapat peringkat sebagai lengan - perut>
postaurikular> dahi.37

JARINGAN VIABEL

Meskipun pelindung utama dari absorbsi perkutan berada di dalam stratum

korneum, difusi pada jaringan yang viabel, metabolisme dan resorpsi, juga
mempengaruhi bioavailabilitas senyawa adalah kompartemen kulit yang
spesifik. Proses ini saling berkaitan, dan faktor-faktor yang meningkatkan salah
satu dari proses ini pasti mempengaruhi yang lain. Karena perkembangan
sediaan dermatologis sering difokuskan pada penghantaran "yang ditargetkan"
ke jaringan hidup, manipulasi proses ini untuk meningkatkan keefektifan
terapeutik obat-obatan dermatologis.

Bagian senyawa dari stratum korneum ke dalam epidermis yang tepat

menghasilkan pengenceran yang substansial. Ini bukan hanya volume
epidermis yang relatif lebih besar dibandingkan dengan stratum korneum,
tetapi juga resistensi yang lebih rendah terhadap difusi dalam jaringan yang
layak , kira-kira sesuai dengan gel protein berair, 38 Konsentrasi obat dari 10 -4 -
10 -6 M dapat dicapai dalam epidermis dan dermis untuk zat yang menembus
mudah. Meskipun gradien konsentrasi sebenarnya dari suatu senyawa
dipengaruhi baik oleh sifat fisikokimia senyawa maupun lamanya aplikasi,
suatu gradien konsentrasi selalu ada. Dengan kata lain, strategi untuk
meningkatkan penyerapan perkutan umumnya menghasilkan peningkatan
konsentrasi senyawa yang relatif seragam dan paralel di semua kompartemen.

METABOLISME KULIT

Kulit mengandung berbagai aktivitas enzimatik, termasuk reaksi konjugasi fase

I oksidatif, reduktif, hidrolitik, dan fase II, serta enzim enzim metabolisme.40,62
Aktivitas metabolik merupakan pertimbangan utama dalam perancangan
prodrug dan dapat mempengaruhi bioavalabilitas obat yang diberikan melalui
sediaan dermatologis atau transdermal. Perubahan dalam metabolisme kulit
telah terlibat dalam berbagai penyakit, termasuk hirsutisme dan jerawat, dan
ini mungkin relevan dengan risiko paparan topikal terhadap karsinogen. Proses
metabolisme antigen oleh sel langerhans terlibat dalam penyajian alergen ke
sistem kekebalan tubuh. Dengan demikian, metabolisme di lapisan kulit
berperan penting dalam menentukan nasib senyawa aktif yang diaplikasikan
secara topikal.

Metabolisme kulit yang signifikan telah ditunjukkan untuk berbagai

macam senyawa sifat fisikokimia yang berbeda, termasuk hormon steroid
estrone, estradiol, dan estriol, serta glukokortikoid, prostaglandin, retinoid,
benzoyl peroxide, aldrin, anthralin, 5-fluorouracil, nitrogliserin, teofilin, dan
propanolol.27 Baru-baru ini, telah menunjukkan bahwa arylamine merupakan
jenis bahan pewarna rambut pada metabolisme pada kulit manusia dan
hewan, sehingga metabolit N-asetat.41-43 Enzim yang bertanggung jawab diyakini
sebagai epidermal N-acetyltransferase-1. 41 Misalnya, metabolisme kulit
mengurangi bioavailabilitas sistemik nitrogliserin diberikan dalam sedian obat
transdermal pada rhesus monyet sebesar 16% -21% dan menghidrolisis hampir
100% dari diester slicylate. 44 Lebih mudah untuk mengklasifikasikan reaksi
metabolik dalam kaitannya dengan kofaktor ini. 63 Proses yang membutuhkan
kofaktor cenderung bergantung pada energi, dan ini terletak di dalam jaringan
yang viabel. Diantara contoh yang dipelajari adalah interkonversi steroid
(misalnya esteron dan estradiol), dan oksidasi hidrokarbon aromatik polisiklik,
dengan fungsi campuran mono-oksigenase. Sebaliknya, proses kriaktor
independen melibatkan katabolisme dan mungkin berada di luar jaringan
viabel, yaitu di wilayah transisi antara stratum korneum dan stratum
granulosum. Karakteristik terbaik dari ini melibatkan reaksi hidrolitik seperti
hidrolisis ester nonspesifik.

Aktivitas metabolik ditemukan pada (1)mikroorganisme permukaan-

kulit, (2)pelengkap, (3)stratum korneum, (4)epidermis yang tepat, dan
(5)dermis. Dalam mempertimbangkan lokasi metabolisme yang paling
signifikan, kita harus memperhitungkan enzim yang sesuai dan aktivitas
spesifiknya, serta kapasitas relatif terhadap ukuran kompartemen. Dengan
demikian, enzim paling banyak tedapat di epidermis, ukuran lapisan kulit yang
relatif besar dapat menyebabkan peran penting dalam metabolisme zat yang
diterapkan secara topikal. Pertimbangan lebih lanjut adalah bahwa enzim yang
terlibat dalam metabolisme kulit dapat diinduksi saat terpapar xenobiotik. Hal
ini telah dijelaskan untuk berbagai fungsi campuran monokengenase.45
Akhirnya, ekstrapolasi kualitatif dan kuantitatif dari hasil dari percobaan hewan
ke manusia tidak pasti, karena perbedaan spesies signifikan pada metabolisme
senyawa.

Absorpsi perkutan dan metabolisme senyawa dapat dilihat sebagai dua

peristiwa dalam kinetik yang mempengaruhi satu sama lain.46 Umumnya,
senyawa yang tetap berada di kulit untuk waktu yang cukup lama mengalami
metabolisme secara lebih signifikan, Selanjutnya jenis metabolisme zat juga
dapat dipengaruhi oleh sifat penyusunannya, seperti yang digambarkan oleh
investigasi pada metabolisme beberapa transdermal nitrogliserin formulasi. 47
Dimasukkannya enhancer dalam formulasi tidak hanya meningkatkan
bioavailabilty dari nitrogly Cerin tapi asi rasio satu senyawa metabolik (1,2-
gliseril dinitrate) dalam kaitannya dengan yang lain (dinitrate 1,3-gliseril). Hal
ini dapat membatasi kesesuaian eksperimen in-vitro untuk memperkirakan
pentingnya metabolisme kutaneous karena vaskular tidak berfungsi secara in
vitro. Selanjutnya ditekankan bahwa sulit untuk melakukan ekstrapolasi secara
kuantitatif tingkat metabolisme yang diperoleh untuk formulasi yang berbeda.
Ini memiliki implikasi yang signifikan untuk memperkirakan bioekivalensi.
 Namun, terlepas dari beragam proses metabolisme yang di hubungkan
dengan kulit, tingkat metabolisme normal biasanya, yaitu 2%-5% senyawa yang
diserap, walaupun untuk N-asetilasi arylamin, metabolisme mungkin bersifat
kuantitatif.43 Metabolisme tidak hanya terbatas oleh waktu yang relatif singkat
untuk senyawa menghabiskan waktu di lapisan kulit yang viabel, tetapi juga
oleh aktivitas enzim tingkat rendah. Jadi, dalam banyak keadaan, enzim yang
tersedia mengalami penyerapan perkutan. 40

Resorpsi

Resorpsi, yang didefinisikan sebagai serapan senyawa oleh atase mikrovaskuler

kutaneous , berhubungan langsung dengan luas permukaan kapiler maupun
aliran darahnya. Total aliran darah ke kulit bisa bervariasi hingga 100 kali lipat,
sebuah proses yang diatur oleh aliran vaskular, tetapi juga dengan jaringan
kapiler baru. Diperkirakan, pada kondisi istirahati peristirahatan, hanya 40%
aliran darah yang lewat melalui pertukaran kapiler yang mampu bertindak
sebagai resorpsi senyawa.. Namun, nilai ini menunjukkan variasi yang cukup
besar antara lokasi tubuh, individu, spesies dan dipengaruhi oleh keadaan
penyakit dan kondisi lingkungan. Secara khusus, perubahan suhu dan
kelembaban serta adanya senyawa vasoaktif dapat secara langsung
mempengaruhi aliran darah kulit.48

Pada banyak senyawa dan kondisi, resistansi tidak menganjurkan

penghantaran senyawa ke lapisan pusat setelah aplikasi topikal. Ini adalah hasil
dari resistensi yang relatif tinggi terhadap difusi di dalam stratum korneum
dibandingkan dengan pengambilan oleh vaskulatur. Namun, untuk senyawa
atau kondisi di mana difusi melintasi stratum korneum berlangsung cepat,
resorpsi membatasi tingkat absorbsi maksimal. 48 Bukti bahwa resopsi dapat
membatasi pengiriman senyawa ke bagian pusat terutama berasal dari
penelitian yang meneliti mempengaruhi aliran darah pada proses ini. Absorbsi
metil salisilat secara perkutan akan meningkat dengan suhu lingkungan yang
tinggi atau latihan yang berat, pengamatan konsisten dengan peningkatan
resorpsi akibat aliran darah kutaneous. 49 Selain itu,pemberian nikotin secara
intravena(vasokontriktor) mengurangi absorbsi perkutan nikotin topikal. 50
Perbedaan lokasi dalam penyerapan piroksikam secara perkutan, agen
antiinflamasi nonsteroidal, bergantung pada pembuluh darah lokal daripada
pada fungsi pelindung kulit. 51 Mungkin bukti yang paling meyakinkan bahwa
resorpsi dapat Limi pengiriman ke pembuluh darah berasal dari studi in-vitro
pada flap kulit babi perfusi. 52