Tatalaksana dengan levotiroksin pada hipotiroid subklinikal yang berhubungan dengan

peningkatan kematian pada orang tua.

Abstrak

Pendahuluan : Pasien dengan hipotiroid ditatalaksana dengan levotiroksin terutama pada orang tua.
Penelitian ini mengevaluasi hubungan penggunaan levotiroksin dan pengkatan kematian pada pasien
berusia ≥ 65 tahun dengan hipotirod dan TSH < 10 mIU/L.

Metode : Penelitia case control pada pasien usia ≥ 65 tahun dengan TSH 4.2-10 mIU/L yang
meninggal pada tahun 2012-2016 dibandingkan dengan individu yang meninggal selama periode
follow up dan kuartil TSH. Seluruh kasus telah diketahui memiliki penyakit tiroid dengan terapi anti-
tiroid atau glukokortikoid yang sebelumnya TSH telah dievaluasi.

Hasil : Selama periode follow up 419 individu menginggal dan 1558 individu yang tidak meninggal.
Ditemukan beberapa faktor yang berhubungan dengan umur, senil demensia, gagal jantung kronis,
gagal ginjal dan riwayat penyakit serebrovaskular. Pada analisis multivariat tatalaksana dengan
levotiroksin berhubungan dengan kematian (HR =1.19 CI 1.03–1.38). Fraktur femur dan fibrilasi
atrium diinisiasi oleh terapi levotiroksin, sehingga levotiroksin tidak disarankan karena dapat
menyebabkan kematian selama periode follow up.

Kesimpulan: Tatalaksan dengan levotiroksin berhubungan signifikan dalam peningkatan kematian

pada pasien usia ≥ 65 tahun dengan hipotiroid subklinikal dan TSH <10.

1. Pendahuluan

Hubungan antara hipotiroid sub klinikal (scH) dan kematian pada orang tua masih
diperbincangkan. Beberapa penelitian menyarankan bahwa hipotiroid pada orang tua mungki n
bisa menjadi pelindung1, disisi lain menyatakan bahwa tidak ada hubungan scH dengan
Kematian. 2-4 Penelitian baru-baru ini menyatakan hubungan antara scH dan kematian dengan
nilai TSH mencapai ambang 6.38mIU/L atau lebih tinggi lagi. 5 disisi lain menyatakan bahwa nilai
ambang 10mIU/L disarankan dalam penelitian ini 6-7. Meskipun begitu levotiroksin harus
ditentukan secara rutin untuk individu dengan scH yang tidak jelas. Ini juga tidak jelas apakah
terapi ini lebih menguntungkan pada orang tua dan nilai TSH sesuai untuk semuanya 8-11.
Penelitian prospetif12 mengevaluasi fungsi dari terapi levotiroksin pada pasien tua dengan scH
dan ditemukan tidak ada efek menguntungkan pada terapi levotiroksin. Pada penelitian ini
menunjukkan sesuatu fatal dan tidak fatalnya kejadia kejadian kardiovaskulat yang hanya
dievaluasi sebagai hasil kedua dan kematian bukanlah hasil yang telah ditemukan sebelumnya.
Pada penelitian ini , hubungan antara terapi tiroksin dan seluruh penyebab kematian pada orang
tua dengan scH dievaluasi.

2. Metode dan Pasien

2.1 Pasien

Penelitian ini merupadak kasus kontrol dengan data dikumpulkan dari database
Claith Health Medical Organization (CHMO). Selama bulan Januari 2017, CHMO menjamin
4.4 juta orang israel, dengan 603.000 berumur lebih sama dengan 65 tahun. Database
 CHMO merupakan data komputerisasi yang komprehensif dengan demografi dan data
medik. Data disatukan dengan disambungkan pada saat data diinput dari dokter dan tenaga
kesehatan, dan termasuk diagnosis medik, data laboratorium dan pengobatan. Database
termasuk semua tes laboratorium pada pasien, baik selama rawat inap dan pasien yang
pulang, tetapi tujuan dari analisis hanya untuk tes labporatorium pasien keluar. Data
mengenai status sosioekonomi (SES) dibagi dari Israel Central Bureau of statistics. SES
berdasarkan SES klinis dan dikategorikan sebagai lemah, sedang atau tinggi. Untuk tujuan
mempertanyakan masalah data demografi (umur, jenis kelamin, SES), Komorbid, data
laboratorium pasien pulang, data kematian dan pengobatan. Indeks komorbid Charlson
digunakan untuk mengestimasi batas komorbid pada populasi dalam penelitian ini. 13 Indeks
ini terdiri atas 19 isu termasuk diabetes melitus, gagal jantung kongestif, penyakit vaskular
perifer, penyakit paru kronis,penyakit hati ringan sampai berat, hemiplegia, penyakit ginjal,
leukimia, limfoma, tumor metastatik dan AIDS. Masing-masing dari keberatan masalah
tersebut berdasarkan potensi kematian dan telah diadaptasi dan diverifikasi untuk dapat
digunakan dan valid untuk memprediksi hasil dan resiko kematian dari berbagai komorbid.

Pada penelitian ini termasuk semua individu ≥ 65 tahun dipastikan oleh CHMO yang
memiliki setidaknya satu serum TSH ditentukan > 4.2 mIU/L tetapi lebih rendag daripada 10
mIU/L, dalam 2012-2016, asalkan merekan tidak memiliki TSH yang abnormal atau nilai free
T4 pada tahun sebelumnya pada nilai evaluasi indeks dan pasien yang tidak meninggal pada
tahun dinilainya inisial TSH, untuk diizinkan pada pemaparan levotiroksin. Pasien dengan
sebelum didiagnosis hipotiroid atau hipertiroid dievaluasi dulu indeks TSH nya dan diberi
perlakuan dengan glukokortikoid sistemik atau tionamid dalam tahun sebelum evaluasi
indeks dengan atau levotiroksi pada evaluasi indeks yang dieksklusikan dari analisis. Sebagai
tambahan, karena pengggunaan obat-obat memberi efek pada nilai hormon tiroid lebih
berdampak signifikan pada derajat kontrol fungsi hormon tiroid. 14 efek penggunaan obat
dapat berefek pada absosbsi levotiroksin, ( seperti proton pump inhibitor, kalsium dan besi)
hubungan antara levotiroksin dan kematian telah dievaluasi. Hal ini menunjukkan
berdasarkan dua rekomendasi /tahun pada pengobatan ini. TSH dievaluasi selama follow up
dibandingkan dengan inisiasi levotiroksin. Data follow up dievaluasi sampai 30 April 2017.
Penelitian ini dibuktikan melalui komite etik CHMO.

2.2 Analisis Laboratorium

TSH ditentukan melalui penggunaan Immulite 200 ( Produk diagnostik, Los Angeles, CA) dan
Centaur ( Bayer Health Care) untuk batas tinggi dan tenda adalah 0.35-4.2 mIU/L, sebagai
deskripsi sebelumnya15-117. Free T4 (fT4) ditentukan berdasarkan batas nilai terendah dan
tertinggi 10-20 pmol/L. Hal ini dibatasi dengan penggunaan nilai normal pada laboratorium
Sentral di CHS tempat dimana sampel dianalisis. Pasien dengan nilai TSH 4.2-10 mIU/L
termasuk pada analisis tetapi hanya jika batas normal pada tahun sebelumnya dan tersedia
nilai free T4 yang abnormal (<10pmol/L atau >20 pmol/L). Semua penyebab kematian
dibandingkan antara pemberian levotiroksin dan tanpa pemberian levotiroksin selama
periode follow up (01/2012-04/2017). Subjek dibagi ke TSH kuartil menurut nilai TSH
pertamanya. (TSH 4.2–4.47 mIU/L, 4.47–4.92 mIU/L, 4.92–5.77 mIU/L, 5.77–10 mIU/L).

3. Analisis Statistik
 Kasus ditentukan pada semua individu dalam penelitian kohort dan hidung selama tahun
diberikannya levotiroksin, tetapi kematian selama proses follow up. Untuk 3 kasus diambil
secara random dan berdarkan jenis kelamin, umur (± 3 tahun), Skor komorbid charlson, tanggal
pertama pemeriksaan TSH (± 12 bulan), selama follow up dan Kuartil TSH. Kontrol akan
ditugaskan pada indeks tanggal yang sama (Tanggal Kematian)sebagai penyocokan kasus.
Karakteristik dasar dari kasus dan kontrol dibandingkan menggunkan chi square test dalam
variabel kategorik, t0test untuk melanjutkan variabel yang terdistribusi normal dan Mann-
Whitney unntuk melanjutkan data yang tidak terdistribusi secara normal. Multivariabel logistik
menunjukkan estimasi odds Ratios(Ors) dan 95% interval kepercayaan (Cis) untuk hubungan
antara levotiroksin dan kematian, disesuaikan dengan umur, yang tidak melengkapi dari
perpaduan antara kasus dan kontrol, etnik dan komorbid. Semua analisis statistik menggunakan
SPSS 21.

4. Hasil

Selama periode penelitian, 419 pasien ≥ 65 tahun dengan sch dan nilai TSH <10 mIU/L
meninggal dan dipadukan dengan 1558 kontrol. Dipadukan berdasarkan jenis kelamin, umur,
indeks komorbiditas charlson, tanggal TSH assay, selama follow up dan kuartil TSH. Karakteristik
dasar dan analisis kohort dapat dilihat dalam tabel 1. Senile demensia, gagal jantung kongestid,
penyakit serebrovaskular dan gagal ginjal kronik berasal dari kelompok pada kasus hiperlipidema
merupakan salah satu kelompok kontrol.

Pada analisis regresi, penggunaan levotiroksin pada individu dengan scH dan TSH < 10 mIU/L
ditemukan hubungannya dengan kematian setelah pengaturan sosiodemografi dan komorbid
(Tabel 2). Fraktur femoral dan fibrilasi atrium muncul setelah inisiasi dari terapi levotiroksin
yang tidak muncul pda kelompok kasus yang dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Penggunaan obat-obatan berdampak pada absorbsi levotiroksin dan muncul pada hampir
setengan pasien yang menggunakan levotiroksin (43%). Hubungan antara terapi levotiroksin dan
kematian banyak muncul pada tatalaksana pasien dengan obat ini (OR=1.105 p=0.532).
Tatalaksana dengan PPI tidak memberikan dampak yang berhubungan dengan kematian,
dibandingkan dengan pemberian besi (OR=4.07 vs OR= 1.165)/

Nilai TSH dievaluasi dengan tiga kali poin diikuiti dengan penilaian indeks TSH. Pada tiga kali
poin level TSH signifikan lebih rendah pada pemberian dengan levotiroksin dibandingkan tanpa
pemberian levotiroksin (penilaian kedua 4.3 mIU/L vs. 5.8 mIU/L, penilaian ketiga 4.4 mIU/L vs.
6.1 mIU/L penilaian keempat 4.4 mIU/L vs. 5.2 mIU/L p < 0.01 untuk seluruhnya).

5. Diskusi

Ini merupakan penelitian pertama yang dilakukan pada orang tua yang mendapat terapi scH
yang ditemukan hubungannya dengan peningkatan kematian. Hubungan ini masih
diperdebatkan. Penelitian sebelumnya menyatakan penyakit tiroid subklinikal pada umumnya
dan scH terutama berhubungan dengan peningkatan kematian pada usia tua. 5 pada sisi lain
penelitian menyatakan bahwa scG tidak berhubungan dengan peningkatan kematian 18 atau level
TSH pada 5-10mIU/L berhubungan dengan peningkatan kematian dibandingkan dengan level
TSH dengan range normal dan peneliti berpendapat bagwa tatalaksan dengan levotiroksin,
eutiroid akan mantap21. Ini dapat dipertanyakan mengenai scH merupakan faktor resiko
kardiovalar yang ditandai dengan TSH independen level. Jika ini benar, terapi levotiroksin pada
 individu dengan scH sebenarnya merugikan sebagai faktor resiko kardiovaskular yang tidak
diatasi, tetapi meningkatkan beban metabolik pada jantung dan menghasilkan iskemia sehingga
meningkatkan beban. Pada orang tua yang merupakan populasi yang unikyang memilki
prevalensi kardiovaskular yang tinggu dan tertutama rentan terkena efek dari penyakit seperti
takikardi dan peningkatan cardiac output yang mungkin disebabkan oleh terapi levotiroksin.
Pada saat ini evidence insifusiensi direkomendasikan untuk menolak terapi rutin pada
individu dengan svH dan TSH level < 10 mIU/L. Terapi levotiroksin yang lebih awal tidak
mengubah riwayat natural dari penyakit, mungkin melindungi gejala dan tanda dari proses suatu
penyakit. Masih belum dapat dikonfirmasi kejelasan mengenai keuntungan dari terapi ini untuk
teapi awal dibangungan dengan gejala yang muncul pada terapi ini. Terapi levotiroksin
dibandingkan dengan terapi gejala perkembangan hipotiroid 10,22. Rekomendasi muncul dengan
menghindari penggantian levotiroksin rutin pada individu dengan level TSH<10 mIU/L. Ini masih
direkomendasikan untuk fungsi tes tiroid akan diikuti oleh individu pada 6-12 bulan untuk
dimonitor untuk membuktikan perburukan dari level TSH 23. Ini merupakan penelitian pertama
untuk mengetahui hubungan antara tatalaksana scH dan peningkatan kematian pada TSH<10
mIU/L pada individu ≥ 65 tahun yang menyatakan menolak tatalaksana ini. Penggunaan zat besi
pada pasien yang ditatalaksana dengan levotiroksin ditemukan adanya hubunganan antara
kematian. Ini memilki 2 penjelasan yang mungkin, yaitu: 1. Dosis yang tinggi pada levotiroksin
hanya digunakan dengan zat besi untuk hasil yang dilengkapi dengan absorbsi levotiroksin dan
menginduksi zat besi ( dosis levotiroksin tidak tersedia pada database walaupun tingkat evaluasi
tingkat penggunaan tinggi dan ditemukan sama dengan penggunaan zat besi) 2. Pasien dengan
tatalaksana zat besi memiliki prevalensi yang tinggi pada komorbid dan memiliki efek yang lebih
banyak dari levotiroksin.
TSH lebih rendah pada semua evaluasi pasien dengan levotiroksin dibandingkan dengan
pasien tanpa pemberian levotiroksin. Perbedaan nilai TSH, walaupun secara statistik signifikan,
rendah dan range tidak direkomendasikan untuk inisiasi tatalaksana. Walaupun begitu dipercata
bagwa perbedaan kematian tidak disebabkan perbedaan minor pada kontrol hipotiroid.
Tatalaksana levotiroksin pada individu ini menyebabkan kematian.
Pada penelitian ini memiliki keterbatasan. Pertama database tidak termasuk alasan dari
pemilihan penilaian TSH atau alasan inisiasi levotiroksin. Ini mungkindihasilkan pada tatalaksana
pasien dengan resiko yang tinggi untuk kematian berdasarkan komorbid. Perpaduan antara
kasus dan kontrol berdasarkan faktor yang dipercaya berefek signifikan. Kedua hanya individu
65 tahun dan lebih tua yang dievaluasu pada penelitian ini dan menghasilkan pengaplikasian
pada kelompok ini. Keterbatasan laiinya pada penelitian ini database tidak termasuk informasi
penyebab kemarian dan mekanismenya akibat levotiroksin. Untuk mengklarifikasi, kami
menggunakan analisis daru prevalensi fibirlasi atrium dan fraktur femoral antara kelompok
penelitian dan kontrol. Ada dua kondisi pentung dan potensial yang berhubungan dengan terapi
levotiroksin, tetapi keduanya menyatakan kematian individu dan tidak pada saat follow up.
Tujuan dari penelitian ini, Level TSH 4.21-10 mIU/L digunakan 4.21 mIU/L ditentukan sebagai
batas tinggi normal pada Laboratorium CHS. Walaupun sebelumnya direkomendaskan
penggunaan TSH yang lebih rendag dari nilai batas tinggi normal 24. Nilai in tidak digunakan
untuk tujuan inisiasi tatalaksana pada individu yang tidak hamil. Analisis tidak termasuk individu
dengan TSH >10 mIU/L, karena ini merupakan level terbanyak yang ditemukan selama pemilihan
terapi pasien karena tingginya resiko prpgresifitas dari hipotiroid.

6. Kesimpulan
Penelitian ini menyediakan pendahuluan bukti peningkatan mortalitas berhubungan dengan
terapi levotiroksinpada individu ≥ 65 tahun dengan scH dan TSH < 10 mIU/L. Ini dapat menjadi
pendapat penting untuk menolak inisiasi levotiroksin pada populasi.