PAPER TUGAS BIOKIMIA II

DIABETES MELITUS DAN PENYEBABNYA

OLEH :

Ahaky Roza clorawati (A1F013034)

Ahmad Fitriansyah (A1F013040)

Finni Meyori (A1F013044)

Elyn Novta Restiasih (A1F013048)

Defrilina Sri Eka Wulandari (A1F013054)

Fuji Ramadenti (A1F013058)

Tiara Laudia (A1F013064)

Saleka Fitri (A1F013072)

Dosen Pengampu : Dr. Sumpono, M.Si

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN KIMIA

FAKULTAS KEGURUAN DAN ILMU PENDIDIKAN

UNIVERSITAS BENGKULU

2016
A. Pengertian

Diabetes mellitus, DM (bahasa Yunani: διαβαίνειν, diabaínein, tembus atau pancuran

air) (bahasa Latin: mellitus, rasa manis)

Diabetes Melitus (DM) adalah keadaan hyperglikemia kronik disertai berbagai

kelainan metabolik akibat gangguan hormonal, yang menimbulkan berbagai komplikasi
kronik pada mata, ginjal, saraf, dan pembuluh darah, disertai lesi pada membran basalis
dalam pemeriksaan dengan mikroskop elektron.

Penyakit diabetes mellitus yang juga dikenal sebagai penyakit kencing manis yang
ditandai dengan peningkatan kadar gula dalam darah sebagai akibat adanya gangguan sistem
metabolisme dalam tubuh, dimana organ pankreas tidak mampu memproduksi hormon
insulin sesuai kebutuhan tubuh. Insulin itu sendiri merupakan hormon yang dihasilkan di
pankreas, yang berbentuk kelenjar di bagian belakang lambung yang bertanggung jawab
untuk mengontrol jumlah/kadar gula dalam darah dan insulin dibutuhkan untuk merubah
(memproses) karbohidrat, lemak, dan protein menjadi energi yang diperlukan tubuh manusia.
Hormon insulin berfungsi menurunkan kadar gula dalam darah.

Insulin mengatur metabolisme glukosa dengan memfosforilasi substrat reseptor

insulin (IRS) melalui aktivitas tirosin kinase subunit β pada reseptor insulin. IRS
terfosforilasi memicu serangkaian reaksi kaskade yang efek nettonya adalah mengurangi
kadar glukosa dalam darah (Granner, 2003). Metabolisme glukosa oleh insulin diatur melalui
berbagai mekanisme kompleks yang efeknya adalah peningkatan kadar glukosa dalam darah.
Oleh karena itu, penderita diabetes mellitus yang jumlah insulinnya tidak mencukupi atau
bekerja tidak efektif akan mengalami hiperglikemia. Ada 3 mekanisme yang terlibat yaitu:

a. Meningkatnya difusi glukosa ke dalam sel

Pengangkutan glukosa ke dalam sel melalui proses difusi dilakukan dengan bantuan
protein pembawa. Protein ini telah diidentifikasi melalui teknik kloning molekular. Ada 5
jenis protein pembawa tersebut yaitu GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 dan GLUT 5.
GLUT1 merupakan pengangkut glukosa yang ada pada otak, ginjal, kolon dan eritrosit.
GLUT2 terdapat pada sel hati, pankreas, usus halus dan ginjal. GLUT3 berfungsi pada sel
otak, ginjal dan plasenta. GLUT4 terletak di jaringan adiposa, otot jantung dan otot skeletal.
GLUT5 bertanggung jawab terhadap absorpsi glukosa dari usus halus. Insulin meningkatkan
secara signifikan jumlah protein pembawa terutama GLUT4. Sinyal yang ditransmisikan oleh
insulin menarik pengangkut glukosa ke tempat yang aktif pada membran plasma. Translokasi
protein pengangkut ini bergantung pada suhu dan energi, namun tidak bergantung pada
sintesis protein. Efek ini tidak terjadi pada hati.

b. Peningkatan aktivitas enzim

Pada kondisi normal, sekitar separuh dari glukosa yang dimakan diubah menjadi
energi lewat glikolisis dan separuh lagi disimpan sebagai lemak atau glikogen. Glikolisis
akan menurun dalam keadaan tanpa insulin dan proses glikogenesis ataupun lipogenesis akan
terhalang. Hormon insulin meningkatkan glikolisis sel-sel hati dengan cara meningkatkan
aktivitas enzim-enzim yang berperan, seperti glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvat
kinase. Meningkatnya aktivitas glikolisis akan meningkatkan penggunaan glukosa, dengan
demikian secara tidak langsung akan menurunkan pelepasan glukosa ke plasma darah. Insulin
juga menurunkan aktivitas glukosa-6-fosfatase, yaitu: enzim yang ditemukan di hati dan
berfungsi mengubah glukosa menjadi glukosa 6-fosfat. Penumpukan glukosa 6-fosfat dalam
sel mengakibatkan retensi glukosa yang mengarah pada diabetes mellitus tipe 2.

Banyak efek metabolik insulin, khususnya yang terjadi dengan cepat dilakukan
dengan mempengaruhi reaksi fosforilasi dan difosforilasi protein, yang selanjutnya akan
mengubah aktivitas enzimatik enzim tersebut. Kerja insulin dilaksanakan dengan
mengaktifkan protein kinase, menghambat protein kinase lain atau meransang aktivitas
fosfoprotein fosfatase. Defosforilasi meningkatkan aktivitas sejumlah enzim penting.
Modifikasi kovalen ini memungkinkan terjadinya perubahan yang hampir seketika pada
aktivitas enzim tersebut. Mekanisme defosforilasi enzim dilakukan melalui reaksi kaskade
yang dipicu oleh fosforilasi substrat reseptor insulin. Sebagai contoh adalah pengeruh insulin
pada enzim glikogen sintase dan glikogen fosforilase (King, 2007).

c. Menghambat kerja cAMP

Dalam menghambat atau meransang kerja suatu enzim, insulin memainkan peran
ganda. Selain menghambat secara langsung, insulin juga mengurangi terbentuknya cAMP
yang memiliki sifat antagonis terhadap insulin. Selain itu, insulin merangsang terbentuknya
fosfodiesterase-cAMP. Dengan demikian insulin mengurangi kadar cAMP dalam darah.

Kerja insulin yang telah dijelaskan tersebut, semuanya terjadi pada tingkat membran
plasma atau di dalam sitoplasma. Insulin juga mempengaruhi berbagai proses spesifik dalam
nukleolus. Enzim fosfoenolpiruvat karboksikinase mengkatalisis tahap yang membatasi
kecepatan reaksi dalam glukoneogenesis. Sintesis enzim tersebut dikurangi oleh insulin,
sehingga glukoneogenesis akan menurun. Hasil penelitian menunjukkan transkripsi enzim ini
menurun dalam beberapa menit setelah penambahan insulin. Penurunan transkripsi tersebut
menyebabkan terjadinya penurunan laju sintesis enzim ini.

Proses terjadinya Diabetes:

Sel-sel tubuh kita membutuhkan energi untuk bekerja. Kita makan untuk
mendapatkan energi dari makanan. Apapun yang kita makan memiliki Karbohidrat, Protein
dan Lemak sebagai zat energi menyediakan. Diet sehat mengandung hampir 60%
Karbohidrat, Protein 20% dan lemak 20%. Setelah makan, komponen Karbohidrat makanan
dipecah ke glukosa dalam usus kita. glukosa ini mencapai di darah & kemudian ke sel-sel
tubuh. Glukosa ini perlu untuk masuk kedalam sel untuk menyediakan energi. Tapi glukosa
tidak bisa masuk dalam sel tanpa bantuan, yang disebut insulin. Insulin adalah hormon terus
menerus dilepaskan dari pankreas & insulin ini membutuhkan glukosa dalam sel. Makanan
diubah menjadi glukosa & glukosa ini disediakan untuk sel-sel tubuh dengan bantuan insulin.
Ini adalah hormon yang diproduksi di pankreas kita. Ada sekresi insulin terus menerus oleh
pankreas dari lahir sampai mati. Setiap kali kita makan, glukosa masuk dalam darah dan
sebagai per masuknya glukosa; kuantitas insulin yang dihasilkan oleh pankreas meningkat.
Ini jumlah ekstra Insulin kemudian menggeser glukosa datang dari makanan ke dalam sel-sel
tubuh di mana ia digunakan untuk menyediakan energi. Jika pankreas kita tidak
menghasilkan jumlah yang cukup insulin atau insulin beredar dalam darah bekerja kurang
efektif, kemudian setelah makan makanan, glukosa masuk dalam darah tetapi tidak bisa
digeser ke sel-sel tubuh dan dengan demikian tingkat mulai naik dalam darah dan tahap ini
disebut sebagai Diabetes . Jadi pada diabetes, di satu sisi sel tubuh kekurangan glukosa dan
pada glukosa sisi lain beredar dalam tingkat tinggi dalam darah & akan dikonversi menjadi
berbagai bahan kimia yang merusak mata, ginjal, saraf, jantung.

Penyebab
 a. Gangguan Sekresi Insulin Pada Sel Beta
Pada awal perjalanan diabetes, sekresi insulin terlihat normal dan kadar insulin
plasma tidak berkurang. Namun, secara kolektif, hal ini dan pengamatan lain mengisyaratkan
adanya gangguan sekresi insulin yang ditemukan pada awal diabetes, bukan defisiensi
sintesis insulin. Perjalanan penyakit selanjutnya terjadi defisiensi absolut insulin yang ringan
sampai sedang. Kemudian terjadi kehilangan 20% – 50% sel beta, tetapi jumlah ini belum
dapat menyebabkan kegagalan dalam sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa. Namun,
yang terjadi adalah adanya gangguan dalam pengenalan glukosa oleh sel beta.
Hilangnya sinyal pengenalan glukosa oleh sel beta dapat dijelaskan dengan dua mekanisme:
a) Adanya peningkatan UCP2 (uncoupling protein 2)
Pada sel beta orang dengan diabetes mellitus tipe 2 yang dapat menyebabkan hilangnya
sinyal glukosa yang khas pada penyakit. UCP2 adalah suatu protein mitokondria yang
memisahkan respirasi biokimia dari fosforilasi oksidatif (sehingga menghasilkan panas,
bukan ATP) yang kemudian diekspresikan dalam sel beta. Kadar UCP2 intrasel yang tinggi
akan melemahkan respon insulin sedangkan kadar yang rendah akan memperkuatnya.
b) Adanya pengendapan amiloid di islet
Pada 90% pasien diabetes tipe 2 ditemukan endapan amiloid pada autopsi. Amilin yang
merupakan komponen utama amiloid yang mengendap ini secara normal dihasilkan oleh sel
beta pankreas dan disekresikan dengan insulin sebagai respons terhadap pemberian glukosa.
Namun pada jika kemudian terjadi resistensi insulin yang menyebabkan hiperinsulinemia,
maka akan berdampak pada peningkatan produksi amiloid di islet. Amilin yang mengelilingi
sel beta menyebabkan sel beta agak refrakter dalam menerima sinyal glukosa atau dengan
kata lain amiloid bersifat toksik bagi sel beta sehingga mungkin berperan menyebabkan
kerusakan sel beta.

b. Obesitas / Kegemukan
Obesitas dapat pula menjadi penyebab terjadinya diabetes mellitus tipe 2 ini
dikarenakan obesitas ini dapat meningkatkan resistansi insulin ke suatu tahap yang tidak lagi
dapat dikompensasi dengan meningkatkan produksi insulin. Konsep resistansi insulin adalah
sebagai berikut : pada awalnya tampak terdapat resistensi dari sel-sel sasaran terhadap kerja
insulin. Insulin mula-mula mengikat dirinya kepada reseptor-reseptor permukaan sel tertentu,
kemudian terjadi reaksi intraselluler yang meningkatkan transport glukosa menembus
membran sel. Pada pasien dengan diabetes tipe 2 terdapat kelainan dalam pengikatan insulin
dengan reseptor. Hal ini dapat disebabkan oleh berkurangnya jumlah tempat reseptor yang
responsif insulin pada membran sel. Akibatnya terjadi penggabungan abnormal antara
komplek reseptor insulin dengan system transport glukosa.
Sehingga dapat disimpulkan bahwa resistensi insulin yang berkaitan erat dengan obesitas
menimbulkan stres berlebihan pada sel beta yang akhirnya mengalami kegagalan dalam
menghadapi peningkatan kebutuhan insulin.

c. Pewarisan Genetik
Tidak seperti kelainan gen tunggal di mana ekspresi penyakit dipengaruhi oleh sebuah
alel mutan pada satu lokus gen, pada diabetes mellitus tipe 2, ekspresi penyakit tergantung
pada beberapa gen yang semuanya hanya memiliki efek yang kecil (poligen). Diabetes
mellitus tipe 2 ini bisa juga disebut dengan penyakit multifaktor (multifactoral disease) yang
mana gen yang terlibat tidak hanya saling berinteraksi satu sama lain, namun juga
berinteraksi dengan faktor lingkungan. Berdasarkan model multifaktor ini, predisposisi
penyakit dapat ditentukan dengan beberapa kombinasi genetik yang berbeda (genotip) dan
faktor lingkungan. Maka ekspresi genotip tidak akan nampak bila tidak dipicu oleh faktor
lingkungan. Misalnya pada diabetes ini faktor lingkungan yang berpengaruh dan ikut memicu
terekspresikannya penyakit adalah usia, diet, kegiatan fisik, obesitas (penumpukan lemak
pada daerah perut), kadar trigliserida darah yang tinggi, rendahnya kadar kolesterol HDL
(kolesterol yang “baik”), kadar gula darah setelah makan > 200 mg/dl, sedangkan kadar gula
darah puasa > 100, adanya rambut yang berlebih pada wajah atau tubuh (perempuan), atau
diabetes saat kehamilan. Untuk itu, Ibu setidaknya perlu melakukan pemeriksaan darah rutin
kadar kolesterol serta kadar gula darah (setelah makan dan puasa).
Sampai saat in belum ditemukan faktor genetik apa yang menyebabkan terjadinya
pewarisan penyakit diabetes mellitus ini. Namun beberapa penelitian tentang penyakit
monogen menunjukkan beberapa gen yang menyebabkan diabetes mellitus. Namun,
sayangnya penelitian ini masih sulit dihubungkan dengan gen pewarisan diabetes tipe 2 sebab
terdapat perbedaan fenotip dari reseptor insulin pada hewan percobaan (tikus) dan manusia.
Pada tikus, jika ia kekurangan reseptor insulin, maka masih bisa dilahirkan dengan berat
normal, namun akan mati dengan cepat setelah mengalami ketoasidosis. Sedangkan manusia
yang tidak mengalami mutasi, tidak akan dilahirkan (kemungkinan kecil) serta jarang akan
tumbuh ketoasidosis.
Sebuah variasi umum pada γ2 isoform of peroxisome proliferator activated receptor
gamma (PPAR γ) [Pro12YAla12 (Pro12Ala)] menunjukkan keterkaitan dengan diabetes
yang menyatakan bahwa alel tersebut berhubungan dengan meningkatnya resiko diabetes
sebanyak 25%. Mutasi mayor pada gen ini menyebabkan pewarisan resistansi insulin,
diabetes mellitus, dan penampakan tambahan seperti lipodystrophy sebagian dan hipertensi.
Varian (Glu23Lys) pada gen yang mengode jalur potasium KIR 6.2 juga meningkatkan
resiko diabetes sebesar 25%. Hal ini berdampak pada diabetes yang parah atau hipoglikemia.
Selain itu, varian lain pada gen yang mengode faktor transkripsi dan faktor inti hepatosit 4α
(HNF4 α), reseptor insulin dan genom mitokondria juga mempengaruhi diabetes mellitus tipe
2 di mana sebagian besar mutasi pada gen akan menyebabkan gangguan metabolik.

Tabel 1. Gen Manusia yang mengalami mutasi menyebabkan kelainan homeostasis glukosa
Gen Penyakit Monogenik
PPARG Familial partial
KCNJ11 lipodystrophy
Mitochondrial (FPLD3)
genome Permanent neonatal
INS diabetes mellitus
INSR (PNDM)
Persistent
hyperinsulinaemia
hypoglycemia of
infancy (PHHI)
Diabetes and
deafness
maternally
inherited (MIDD)
Diabetes-type
hyperglycemia
with
hyperinsulinemia
‘‘Type A’’ insulin
Resistance

d. Sindrom ovarium polikistik (PCOS)

 Menyebabkan peningkatan produksi androgen di ovarium dan resistensi insulin serta
merupakan salah satu kelainan endokrin tersering pada wanita, dan kira-kira mengenai 6
persen dari semua wanita, selama masa reproduksinya.

e. Virus dan bakteri

Virus penyebab DM adalah rubella, mumps, dan human coxsackievirus B4. Melalui
mekanisme infeksi sitolitik dalam sel beta. Virus ini mengakibatkan destruksi atau perusakan
sel. Bisa juga, virus ini menyerang melalui reaksi autoimunitas yang menyebabkan hilangnya
otoimun dalam sel beta. Sedangkan bakteri masih belum bisa dideteksi, tapi menurut ahli
mengatakan bahwa bakteri juga berperan penting menjadi penyebab timbulnya DM .10

f. Bahan toksik atau beracun

Bahan beracun yang mampu merusak sel beta secara langsung adalah alloxan, pyrineuron
(rodentisida), dan streptozoctin (produk dari sejenis jamur)
1. Nutrisi
2. Kadar Kortikosteroid yang tinggi
3. Kehamilan diabetes gestational
4. Obat-obtan yang dapat merusak pankreas
5. Racun yang memengaruhi pembentukan atau efek dari insulin.