Asam Traneksamat Sebagai Terapi Perdarahan Intraserebral Spontan:

Sebuah Uji Coba Acak Terkontrol (ISRCTN50867461)

Nikola Sprigg, DM,* Cheryl J. Renton, BSc, MSc,* Robert A. Dineen, PhD,* Yune
Kwong, FRCR,†w dan Philip M. W. Bath, MD, FRCP*

Latar Belakang: Perdarahan Intrakranial Spintan (ICH) dapat menghancurkan, terutama jika
terjadi perluasan hematom (HE). Asam traneksamat (TA), obat anti-fibrinolitik, secara
signifikan mengurangi angka mortalitas pada pasien dengan perdarahan post trauma pada
percobaan CRASH-2. Substitusi CRASH-2 ICH menemukan bahwa TA tidak secara
signifikan mengurangi mortalitas dan ketergantungan pada ICH traumatik . Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menilai kelayakan melakukan sebuah uji coba terkontrol secara acak
pada asam traneksamat pada pasien dengan ICH spontan, sebelum studi definitif. Metode:
Kami melakukan uji tunggal-tengah, prospektif, secara acak (2:1), double-blind, placebo-
controlled blinded endpoint asam traneksamat (1 gram bolus intravena, 1 gram/8 jam via infus)
pada pasien ICH akut (24 jam). Tujuan utamanya adalah untuk menguji kelayakan pengajuan uji
coba. Tujuan lain termasuk penerimaan (efek samping) dan efek dari asam traneksamat pada
perluasan hematom, kematian serta ketergantungan. Hasil: Uji coba ini telah layak, dengan 24
pasien terdaftar (TA, n 5 16; placebo, n 5 8) antara Maret 2011 hingga Maret 2012, dan dapat
diterima—hanya 3 pasien yang menolak untuk menjadi partisipan. Semua pasien yang
menerima pengobatan secara acak; 1 pasien dalam grup TA tidak melengkapi infus karena
kerusakan neurologis. Tidak ada perbedaan signifikan terhadap hasil sekunder termasuk efek
samping, perluasan hematom, kematian dan ketergantungan. Satu pasien dalam kelompok grup
TA mengalami Deep Vein Trombosis (DVT). Kesimpulan: Kesimpulan: Ini, uji coba
terkontrol acak pertama dari TA di ICH, menemukan bahwa protokol dapat
dikirimkan sesuai jadwal (2 pasien / bulan) dan layak. Penelitian yang lebih besar
diperlukan untuk menilai keamanan dan kemanjuran TA dalam ICH. Kata kunci:
Stroke akut - perdarahan intraserebral - asam traneksamat - uji coba terkontrol secara
acak.
2014 by National Stroke Association Open access under CC BY-NC-ND license.

Pendahuluan dan perluasan hematom (HE), yang berdampak buruk

Perdarahan Intraserebral spontan (ICH) merupakan
penyebab umum kematian dan kecacatan di seluruh dunia.
Dampak setelah ICH berhubungan erat dengan ukuran
hematom
From the *Stroke Trials Unit, Division of Clinical Neurosciences, School
of Medicine, University of Nottingham; and †Department of Radi-ology,
Nottingham University Hospitals NHS Trust, Nottingham, UK.
Received October 4, 2013; revision received October 31, 2013; accepted
November 5, 2013.
Clinical trial registration: ISRCTN50867461.
Disclosure: All procedures followed were in accordance with the ethical
standards of the responsible committee on human experimen-tation
(institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as
revised in 2008 (5). Informed consent was obtained from all patients for
being included in the study.
Conflict of interest: None.
(kematian dan cacat). 1 Ekstravasasi darah dapat dilihat dari
gambaran berwarna putih “spot” dengan menggunakan
computed tomography scan (CT) scan dan/atau CT
angiography (CTA);
Funding: TICH was funded by the University of Nottingham early career
research and knowledge transfer award, The Stroke Associa-tion (start up
bursary for N.S.), and the Division of Stroke, University of Nottingham.
P.M.W.B. is the Stroke Association Professor of Stroke Medicine.
Address correspondence to Nikola Sprigg, DM, Division of Stroke
University of Nottingham City Hospital Campus, Hucknall Rd,
Nottingham NG5 1PB, UK. E-mail: nikola.sprigg@nottingham.ac.uk.
1052-3057
2014 by National Stroke Association
Open access under CC BY-NC-ND license.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.11.007

1312 Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. 23, No. 6 (July), 2014: pp 1312-1318
TICH: A RANDOMIZED CONTROLLED PILOT TRIAL
Interpretasi tersebut menunjukkan kemungkinan adanya
hematom dan dampak yang buruk.2-5
Volume hematom dapat dikurangi dengan melakukan
pembedahan meskipun ini meskipun apakah ini meningkatkan
hasil tidak jelas pada uji STICH6 dan STICH-27. Penurunan
tekanan darah secara cepat tampaknya aman dan memberikan
hasil yang baik pada ICH meskipun tidak dibuktikan secara
pasti dalam studi INTERACT. 8,9 Penelitian ini berfokus pada
pendekatan hemostatik pada ICH.
Terapi farmakologi hemostatik telah diuji pada ICH
spontan, dengan rekombinan faktor VIIa (FVIIa) menjadi agen
yang paling banyak dipelajari. Meskipun studi fase II terhadap
FVIIa tampak menjanjikan, percobaan CAST berikutnya dan
laras adalah netral berkenaan dengan hasil fungsional.11
Sebuah meta-analisis dari penelitian ini dan uji coba terhadap
terapi hemostatik lainnya tampaknya sama. 12 Pada sebuah
kasus, terapi pemberian trombosit pada pasien dengan ICH
sementara pada terapi antiplatelet tidak mencegah kematian
atau meningkatkan hasil13, studi yang lebih besar, PATCH
sedang berlangsung.
Asam traneksamat merupakan obat antifibrinolitik yang
dapat diberikan secara intravena atau oral dan dapat digunakan
untuk mengurangi perdarahan pada beberapa kondisi seperti
menorrhagia dan saat pembedahan jantung. 15 Dalam megatrial
baru-baru ini (CRASH-2) pada 20.000 pasien dengan
perdarahan setelah trauma, asam traneksamat (TA) secara
signifikan mengurangi angka kematian, tanpa peningkatan
kejadian oklusi vaskular.17 Pengobatan sangat efektif jika
diberikan secara cepat; keterlambatan pengobatan
berhubungan dengan kurangnya efikasi dan potensi bahaya. 18
Dalam analisis subgrup terhadap pasien dengan ICH
traumatik, TA menunjukkan kecenderungan yang tidak
spesifik untuk mengurangi mortalitas dan kematian atau
ketergantungan.19 Namun, pasien di CRAH-2 lebih muda dan
memiliki komobiditas yang lebih sedikit dibandingkan dengan
pasien ICH spontan. Pada uji coba terkontrol secara acak pada
pasien ICH traumatik, TA tidak signifikan mengurangi
kematian dan ketergantungan tanpa meningkatkan terjadinya
tromboemboli.20
Asam traneksamat telah diuji dalam perdarahan aneurisma
subarachnoid, dimana ia dapat mengurangi resiko perdarahan
berulang dengan peningkatan risiko iskemik serebral. 21
Namun, keterlambatan penanganan, dapat meningkatkan
terjadinya risiko iskemik. Sebuah uji coba jangka pendek (72
jam) pemberian TA menunjukkan kecenderungan untuk
meningkatkan keberhasilan terapi,22 dan sebuah uji coba ultra-
akut (dalam 6 jam) saat ini sedang berlangsung. 23
Selain itu, TA telah ditemukan untuk membatasi terjadinya
perluasan hematom dalam beberapa kasus kecil termasuk
pasien dengan ICH spontan. 24,25 Beberapa literatur pada uji
coba klinis untuk melakukan uji coba terhadap penggunaan TA
pada pasien ICH.26 Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menguji kelayakan untuk melakukan uji coba terkontrol secara
acak dari TA pada pasien ICH dan menilai keamanan awal,
sebelum studi definitif.
Metode
Kami melakukan uji prospektif, acak, plasebo-terkontrol,
blinded end point single-center uji coba fase IIa TA pada
pasien dengan ICH spintan akut. Penelitian ini disetujui oleh
Komisi Etika Penelitian Cambridgeshire 2 (1 November 2010,
ref: 10/H0308/80), memiliki Otoritas Percobaan Obat
Kesehatan dan Produk Perawatan Badan Uji Coba Klinis
(03057/0044/0010001, 4 Oktober 2010) telah terdaftar dengan
nomor percobaan (ISRCTN 50867461) dan dilakuka sesuai
dengan Deklarasi Helsinki dan Praktik Klinis yang baik
Subjek
Pasien dewasa dengan ICH akut (24 jam setelah tekanan
ritmik) diidentifikasi dan terdaftar dari layanan stroke di
Nottingham University Hospital NHS Trust. Kriteria eksklusi
termasuk ICH sekunder (antikoagulan, malformasi vaskular
yang diketahui), tromboemboli vena (VTE) sebelumnya, baru
(12 bulan) kejadian iskemik (sreoke iskemik), infark miokard,
peripheral artery disease (PAD), gagal ginjal (GFR 50 mmol)
dan hamil atau ,menyusui.
Informed consent tertulis lengkap yang diperoleh dari
pasien sebelum pengacakan, atau persetujuan proki diambil
dari kerabat/pengasuh jika pasien tidak memiliki kapasitas
karena sedang bingung atau disfasia.
Intervensi
Pasien diacak untuk mendapatkan TA intravena
(Cyklokapron; Phamacia Limited, Kent, UK) diberikan 1 gram
loading dose infus selama 10 menit diikuti 1 gr infus per 8 jam
atau plasebo (0,9% saline) dikelola oleh regimen identik..
Regimen ini telah digunakan pada uji coba lainnya. 17 dan telah
terbukti menghambat proses fibrinolisis secara in vitro. 27
Pengacakan terkomputerisasi menunjukkan 2:1 (TA:Placebo)
dengan minimalisasi usia, jenis kelamin, tingkat keparahan
dasar (Skala Stroke Skala Institusi National (NIHSS) dan
waktu dari onset stroke.
Outcome
Hasil utama adalah kelayakan percobaan (pengganti untuk
penerimaan percobaan: jumlah pasien yang diperiksa yang
memenuhi syarat untuk pendaftaran dan yang memberi
informed consent).
Hasil sekunder termasuk tolerabilitas (kejadian buruk yang
terjadi selama atau setelah pemberian TA) dan keamanan
(informasi klinis pada kejadian iskemik (IS, transient ischemic
attack, acute coronary syndrome, PAD) dan VTE juga dicatat).
The Data Safety Monitoring Committee meninjau data
keamanan yang tidak dibutuhkan setelah 6, 12 dan 18 pasien
telah direkrut dan diikuti selama 7 hari.
Tindakan klinis: ganguan (NIHSS) pada hari ke 7 (atau
keluar dari rumah sakit) dan hari ke 90 (akhir masa tindak
lanjut); ketergantungan (modified Rankin Scale shift),
kecacatan (Bar-thel Index), kualitas hidup (EuroQoL), mood
(Short Zung Depression Scale score), and kognisi (telephone
MMSE) pada hari ke 90.
1314 N. SPRIGG ET AL.

Figure 1. Consort flow diagram. Abbreviations: ADR, adverse drug reaction; MMSE, Mini-Mental State Examination; RCT, randomized controlled trial; VAS,
visual analog scale; ZDS, zung depression scale.
volume ICH antara 2 pembaca dihitung sebagai korelasi
Tindakan radiologis: persentase perubahan volume intraclass tipe A menggunakan definisi kesepakatan absolut.
hematoma pada pencitraan otak hari ke-1 sampai hari ke-2 dan
HE (didefinisikan sebagai peningkatan absolut volume
hematom lebih dari 6 ml). 28 Semua analisis gambar yang
dilakukan dibutakan status klinis dan alokasi pengobatan. Data Metode Statistik
CT scan dieksplor dari Nottingham University Hospitals Data dianalisis dengan menggunakan uji Fisher exact test, t
Picture Archiving and Communication System dalam format test, and Mann–Whitney U test, yang disesuaikan. Semua
DICOM ke work station analisis gambar online. Data tersebut analisis dilakukan menggunakan SPSS (Apple Mac, version
dikonversi untuk menganalisis format sebelum analisis 11; SPSS Inc.,Chicago, IL). Analisis dikatakan signifikan jika
volumetrik menggunakan perangkat lunak 3D slicer.29 p < 0,05. Karena ini merupakan studi kelayakan, tidak ada
Pengurutan manual ICH, IVH dan edema dilakukan seperti perhitungan ukuran sampel formal yang dilakukan.
yang dijelaskan sebelumnya oleh seorang peneliti tunggal
(Y.K) dalam semua kasus. Dalam subset 8 kasus, volume ICH
pada baseline dan tindak lanjut scan (16 scan) diukur oleh
pengamat berpengalaman kedua (RAD) yang memungkinkan
pengukuran variabilitas interobserver untuk volume ICH
antara 2 hasil pemindaian. Selain itu, perbedaan pengukuran
TICH: A RANDOMIZED CONTROLLED PILOT TRIAL 1315
Table 1. Baseline characteristics

Active Placebo Total

Number of patients 16 8 24
Age, mean 67.9 (13.2) 68.5 (12.9) 68.1 (12.8)
Sex (male %) 10 (62.5) 4 (50) 15 (62.5%)
Systolic blood pressure (mm Hg) 166.6 (19.6) 165.5 (27.5) 166.3 (21.9)
NIHSS (/42) 14.8 (8.9) 15.9 (9.1) 15.1 (8.8)
Glasgow Coma Scale (/15) 12.7 (3.1) 12.8 (2.7) 12.7 (2.9)
History of previous stroke (%) 2 (12.5) 0 2 (8.3%)
History of hyperlipidemia (%) 5 (31.3) 0 5 (20.8%)
History of hypertension (%) 10 (62.5) 5 (62.5) 15 (62.5%)
History of IHD (%) 0 0 0
History of PAD (%) 0 0 0
History of TIA (%) 1 (6.3) 2 (25) 3 (12.5%)
History of AF (%) 1 (6.3) 0 1 (4.2%)
History of diabetes mellitus (%) 2 (12.5) 0 2 (8.3%)
History of previous antiplatelet use (%) 4 (25%) 1 (12.5) 5 (20.1%)
Ethnicity (%)
African 2 (12.5) 0 2 (8.3%)
South Asian 1 (6.3) 0 1 (4.2%)
White British 13 (81.3) 8 (100) 21 (87.5%)
Sinus rhythm on ECG 15 (93.6) 8 (100)
Atrial fibrillation of ECG 1 (6.3) 0 1 (4.2%)
Smoking, current (%) 3 (18.7) 0 3 (12.5%)
Modified Rankin Scale (/6) .5 (1.0) .1 (.4) .4 (.9)
Onset to randomization (h) 11.3 (7.4) 15.2 (9.4) 12.6 (8.1)

Abbreviations: AF, atrial fibrillation; ECG, electrocardiogram; IHD, ischemic heart disease; NIHSS, National Institutes of Health Stroke
Scale; PAD, peripheral artery disease; TIA, transient ischemic attack.
Data are number (%) or mean (SD).
Hasil
Dari 107 pasien yang diskrining antara Maret 2011 dan
April 2012, 24 pasien terdaftar (Gambar 1). Alasan paling
umum untuk tidak mendarftar adalah ketidakmampuan untuk
mengacak dalam waktu 24 jam dari onset karena waktu yang
tidak diketahui. Alasan lainnya termasuk kebutuhan untuk
pembedahan saraf.(10) dan koma dalam (6). Dari pasien yang
memenuhi syarat, 3 menolak untuk dilakukan tindakan.
Karakteristik dasar dicocokkan untuk usia, jenis kelamin,
tekanan darah sistolik dan tingkat keparahan stroke dasar
(Tabel 1); pasien yang diacak ke TA memiliki kecenderungan
volume hematom yang lebih besar, pengacakan lebih awal,
dan lebih mungkin mengalami stroke sebelumnya dan
menjalani terapi antiplatelet.
Semua pasien menerima semua injeksi bolus, 1 pasien
dalam kelompok traneksamat tidak menerima infus mereka
karena kerusakan cepat, yang awalnya dianggap sebagai reaksi
alergi tetapi kemudian dikonfirmasi sebagai akibat HE.
Tidak ada pasien yang lost to follow up; namun, sebagian
data kognisi, suasana hati, dan kualitas hidup hilang karena
sejumlah peserta yang tidak dapat menjawab pertanyaan
karena masalah komunikasi. Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara grup-grup tersebut (Tabel 2); estimasi point
bervariasi TA atau plasebo tapi tanpa tren yang jelas.
Enam pasien dalam grup TA dan 2 dalam grup kontrol
memiliki SAE ( Tabel 3). Satu pasien mengalami deep vein
thrombosis 8 hari setelah dilakukan pengobatan dengan TA;
tidak ada episode lain VTE atau trombosis arteri (IS, transient
ischemic attack, acute coronary syndrome, or PAD); 5 pasien
dalam kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol mengalami
kerusakan neurologis (skor NIHSS.1).
Hematom ganglia basalis lebih umum daripada hematom
lobar pada kedua kelompok (Tabel 4). Hanya 4 pasien
memiliki CTA sebelum pengacaka, dan tidak ada yang positif
untuk ekstravasasi kontras (yaitu, semua “tempat negatif”).
Koefisien korelasi intraclass dari 0,997 (95% confidence
interval 0.989 sampai 0.999, P, 0.0005) dan 0.953 (95%
confidence interval 0.803 sampai 0.990, P, 0.0005) diperoleh
untuk volume ICH mutlak dan untuk perubahan terhitung
dalam volume ICH. Perbedaan rata-rata dalam pengukuran
volume ICH mutlak antara 2 pembaca adalah 1,75 mL (kisaran
0,1 sampai 4,91 mL).
 1316 N. SPRIGG ET AL.
Table 2. Secondary outcomes at day 90

Outcome Tranexamic acid Placebo Total 2P

Modified Rankin Scale (/6) 3.6 (1.9) 3.4 (2.1) 3.5 (1.9) .82
Barthel Index (/100) 59.2 (39.7) 81.7 (18.1) 66.3 (35.5) .11
MMSE (/30) 21.3 (.8) 18.6 (4.0) 20.2 (2.8) .21
Zung Depression Scale (/40) 21.3 (12.6) 18.2 (6.8) 20.1 (10.5) .63
EuroQoL: HUS .5 (.5) .54 (.27) .51 (.44) .89
EuroQoL: Visual analogue scale (/100) 76.8 (14.3) 66.3 (17.0) 73.3 (15.3) .28
Length of stay (d) 19.4 (24.5) 10.8 (14.0) 16.6 (21.7) .37
Day 90 disposition (%)
Living at home 10 (62.5) 6 (75) 16 (66.7) .22
In-patient 2 (12.5) 0 2 (8.3) 1.0
Nursing home 1 (6.3) 0 1 (4.2) 1.0
Death 3 (18.8) 2 (25) 5 (20.8) .72

Abbreviations: HUS, health utility score; MMSE, Mini-Mental State Examination.

Data are number (%) or mean (SD).
untuk menilai keamanan; namun, tidak ada peningkatan pada
VTE yang terlihat pada CRASH-2.17
Four patients had radiological HE, 3 in the TA group and 1 Kami menggunakan definisi HE yang lebih besar dari 6 mL
in the control group. There was a trend to greater percent HV peningkatan absolut. Lima pasien memiliki lebih dari 33%
increase in the control group (9.7%) versus the TA group peningkatan volume hematoma, tetapi hanya 3 dari ini,
(5.4%). peningkatan volume lebih besar dari peningkatan absolut 3
mL. Sekali lagi, tidak ada perbedaan antara TA dan plasebo.
Pasien dalam kelompok pengobatan lebih mungkin (tidak
Diskusi signifikan) untuk menggunakan terapi antiplatelet, faktor
risiko untuk HE.31
Ada kebutuhan medesak untuk pengobatan yang efektif Penelitian terbaru menunjukkan bahwa uji klinis agen pro-
untuk ICH. Kami telah menunjukkan di sini bahwa adminstasi hemostatik harus mendaftarkan pasien yang lebih cenderung
dan pengujian TA agen prohemostatik dalam ICH adalah
rentan terhadap HE, 28 misalnya, menggunakan tanda tempat
layak. Namun angka yang terdaftar dalam penelitian ini terlalu
CTA. '' 5 Kami tidak memasukkan pasien atas dasar CTA;
kecil untuk menarik kesimpulan tentang keamanan atau
kemanjuran, dan seperti yang diharapkan, tidak ada pertama, CTA bukan standar perawatan pada pasien stroke di
kecenderungan yang terlihat untuk atau terhadap TA. Inggris (dalam penelitian kami, hanya 4 pasien yang memiliki
Dua puluh empat pasien direkrut selama 2 tahun (2 CTA), dan kedua, pasien negatif tempat masih bisa terus
pasien/bulan), tingkat yang dimaksudkan. Semua pasien bar 1 menderita HE.32
menerima dosis TA /plasebo penuh. Sehubungan dengan Tidak ada peningkatan edema serebral, temuan penting,
keamanan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara TA dan
sebagai model eksperimental warfarin-induced ICH
plasebo dilihat untuk tingkat kematian, efek samping yang
menunjukkan bahwa hewan yang diobati dengan TA
serius, kerusakan neurologis, atau VTE. Efek samping yang
paling umum adalah kerusakan neurologis, sering dikaitkan mengalami peningkatan edema serebral. Ini menjamin
dengan HE, meskipun pada sejumlah pasien, hal imi dikaitkan penyelidikan lebih lanjut dalam penelitian yang lebih besar. 33
dengan penyebab sistemik, seperti aspirasi pneumonia atau
atrial fibrilasi. Keterbatasan penelitian ini adalah 3 kali lipat. Pertama, itu
Table 3. Serious adverse events adalah studi percontohan yang sangat kecil, yang dirancang
hanya untuk menguji kelayakan melakukan uji coba terkontrol
Tranexamic secara acak dari TA di ICH. Kedua, pasien direkrut pada waktu
Event (%) acid Placebo 2P rata-rata 10-15 jam post onset, yaitu, pada fase akut daripada
fase hiperakut setelah ICH. Jendela perekrutan hingga 24 jam
Number of patients 16 8 sengaja dipilih karena ini adalah studi kelayakan. Namun
Any serious adverse event 6 (37.5) 2 (25) 1.0
demikian, ada kemungkinan bahwa setiap agen progestatik
Venous thromboembolism 1 (6.3) 0 1.0
perlu diberikan lebih awal jika ingin efektif dengan
Neurological deterioration 5 (31.3) 2 (25) 1.0
mengurangi HE karena ekspansi terjadi dini setelah onset. 34
Aspiration pneumonia 3 (18.8) 0 .56
Craniotomy 1 (6.3) 0 1.0
Death 3 (18.8) 2 (25) .722

Sehubung dengan VTE, komplikasi potensial dengan TA, 1

pasien mengalami trombosis vena dalam 8 hari setelah
pengobatan dengan TA; jumlah yang lebih besar diperlukan
TICH: A RANDOMIZED CONTROLLED PILOT TRIAL 1317
Table 4. Radiological measures between TA versus placebo

Radiological measures TA Placebo Total

Baseline CT patients 16 8 24
Time from onset to scan (h:min) 05:32(6:24) 04:48 (4:54) 05:17 (5:51)
Hematoma volume median (IQR) 27.0 (6.7-61.2) 14.3 (4.8-51.1) 17.4 (6.8-60.0)
Hematoma location (%)
Thalamic 6 (37.5) 4 (50) 10 (41.7)
Basal ganglia 5 (31. 25) 1 (12.5) 6 (25)
Lobar 5 (31.25) 3 (37.5) 8 (33.3)
IVH present at baseline (%) 4 (25) 2 (25) 6 (25)
CTA performed (%) 3 (12.5) 1 (12.5) 4 (16.7)
CTA dot sign ‘‘positive’’ 0 0 0
24 h CT, patients 16 7 2P
Time from onset to scan (h:min) (SD) 40:20(14:13) 41:59 (29:09) .842
Percentage change in HV from baseline, mean 5.4 (23.8) 9.7 (17.5) .656
Hematoma expansion* (%) 3 (18.8) 1 (12.5) 1.00
Change in cerebral edema from baseline 6.6 (13.3) 7.7 (7.3) .302

Abbreviations: IVH, intraventricular hemorrhage; CTA, computed tomography angiography; HV, hematoma volume; TA, tranexamic acid.
Data are number (%), mean (SD or median [interquartile range]. Comparison by chi-square test, t test, or Mann–Whitney U test.
*Greater than 6-mL absolute increase in HV.

Semua pasien yang mengalami HE didaftarkan lebih besar dari
4 jam setelah onset stroke. , dan 5 dari 6 menerima perawatan
lebih dari 12 jam setelah ictus. Pasien dalam kelompok
perlakuan didaftarkan lebih awal dan memiliki volume
hematoma dasar yang lebih besar meskipun kedua observasi
tidak signifikan; temuan ini tidak mengherankan karena
pengacakan sebelumnya diharapkan berhubungan dengan
presentasi stroke yang lebih parah. 35 Kelayakan merekrut
pasien ke hiperakut (jendela waktu pendek), percobaan
multicenter tidak ditangani oleh studi percontohan ini; Namun,
penelitian lain menunjukkan bahwa ini akan layak. 9 Ketiga,
meskipun kami tidak mengkonfirmasi fibrinolisis yang
dihambat secara in vitro, rezim dosis yang digunakan untuk
pemberian TA di sini telah dibuktikan memiliki tindakan
antifibrinolitik dalam penelitian lain. 27
Kesimpulannya, kami menemukan itu layak untuk
mengelola TA dalam ICH akut. Penelitian yang lebih besar,
merekrut pasien jauh lebih awal, sekarang diperlukan untuk
menentukan keamanan dan keefektifan. Sejumlah studi
tersebut sedang dipersiapkan dengan 2 penelitian yang saat ini
merekrut pasien. Salah satu percobaan fase III, TICH-2, 36
dimulai pada Maret 2013 dan bertujuan untuk merekrut 2.000
pasien. Secara paralel, percobaan STOP-AUST 37 fase II akan
menilai efek TA pada ekspansi hematoma pada pasien 'spot-
positif'.
Acknowledgments: We thank the patients who took part in the
TICH study and the members of the Data Safety Moni-toring
Committee: Ashit Shetty (Stroke Physician, Notting-ham),
P.M.W.B., and C.J.R. N.S. and P.M.W.B. conceived the study and
drafted the manuscript, C.J.R. performed statisti-cal input, and
Y.K. and R.A.D. performed neuroradiological input and
comments on the manuscript. All authors have read and approved
the submitted manuscript.
Daftar Pustaka
1. Steiner T, Bosel J. Options to restrict hematoma expansion
after spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke 2010;
41:402-409.
2. Delgado Almandoz JE, Yoo AJ, Stone MJ, et al. Systematic
characterization of the computed tomography angiog- raphy
spot sign in primary intracerebral hemorrhage identifies
patients at highest risk for hematoma expan-sion. Stroke
2009;40:2994-3000.
3. Delgado Almandoz JE, Yoo AJ, Stone MJ, et al. The spot sign
score in primary intracerebral hemorrhage identifies patients
at highest risk of in-hospital mortality and poor outcome
among survivors. Stroke 2010;41:54-60.
4. Ederies A, Demchuk A, Chia T, et al. Postcontrast CT
extravasation is associated with hematoma expansion in CTA
spot negative patients. Stroke 2009;40:1672-1676.
5. Andrew M, Demchuk DD, Rodriguez-Luna D, et al, for the
PREDICT/Sunnybrook ICH CTA Study Group. Prediction of
haematoma growth and outcome in patients with intra-
cerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign
(PREDICT): a prospective observational study. Lancet Neurol
2012;11:307-314.
6. Mendelow AD, Gregson BA, Fernades HM, et al. Early
surgery versus initial conservative treatment in patients with
spontaneour supratentorial intracerebral haemato- mas in the
International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage
(STICH): a randomised trial. Lancet 2005; 365:387-
397.Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN, et al, for the
STICH II Investigators. Early surgery versus initial con-
servative treatment in patients with spontaneous supra-
tentorial lobar
 intracerebral haematomas (STICH II): a randomised trial. 27. Bridget K, Fiechtner BK, Nuttall GAN, Johnson ME, et al.
Lancet 2013;382:397-408. Plasma tranexamic acid concentrations during cardiopul-
7. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive blood monary bypass. Anesthesia Anesthesiol 2001; 92:1131-1136.
pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial
(INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol 28. Dowlatshahi D, Demchuk AM, Flaherty ML, et al, VISTA
2008;7:391-399. Collaboration. Defining hematoma expansion in intrace-
8. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al, the INTERACT2 rebral hemorrhage: relationship with patient outcomes.
Investigators. Rapid blood-pressure lowering in Neurology 2011;76:1238-1244.
patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 29. Fedorov A, Beichel R, Kalpathy-Cramer J, et al. 3D Slicer as
2013;368:2355-2365. an image computing platform for the Quantitative Im-aging
10. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant acti- Network. Magn Reson Imaging.30:1323–1341.
vated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J 30. Zimmerman RD, Maldjian JA, Brun NC, et al. Radiologic
Med 2005;352:777-785. estimation of hematoma volume in intracerebral hemor- rhage
11. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Efficacy and safety of trial by CT scan. Am J Neuroradiol 2006;27:666-670.
recombinant activated factor VII for acute intracerebral 31. Saloheimo P, Ahonen M, Juvela S, et al. Regular aspirin- use
hemorrhage. N Engl J Med 2008;358:2127-2137. preceding the onset of primary intracerebral hemor- rhage is
12. Al-Shahi Salman R. Haemostatic drug therapies for acute an independent predictor for death. Stroke 2006; 37:129-133.
spontaneous intracerebral haemorrhage. Cochrane Data- base
Syst Rev 2009, Oct 7;(4):CD005951. 32. Wardlaw JM. Prediction of haematoma expansion with the
13. Creutzfeldt CJ, Weinstein JR, Longstreth WT Jr, et al. Prior CTA spot sign: a useful biomarker? Lancet Neurol
antiplatelet therapy, platelet infusion therapy, and outcome 2012;11:294-295.
after intracerebral hemorrhage. J Stroke Cere- brovasc Dis 33. Illanes S, Zhou W, Schwarting S, et al. Comparative effec-
2009;18:22108. tiveness of hemostatic therapy in experimental warfarin-
14. Al-Shahi Salman R. Platelet transfusion in cerebral hae- associated intracerebral hemorrhage. Stroke 2011; 42:191-
morrhage. 2012. Available at: http://public.ukcrn.org. 195.
uk/search/StudyDetail.aspx?StudyID59030. Accessed 34. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage
November 2013. growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke
15. Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid: a review of its use in 1997;28:1-5.
surgery and other indications. Drugs 1999;57:1005-1032. 35. National Institute of Neurological Disorders and Str- oke rt-
16. Roberts I, Shakur H, Ker K, et al, on behalf of the CRASH- 2 PA Study Group. Tissue plasminogen activator for acute
Trial collaborators. Antifibrinolytic drugs for acute trau- matic ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:1581-1587.
injury. Cochrane Database Syst Rev 2011(1); CD004896.
36. Davis, SM, Donnan GM. Tranexamic acid for intracere-bral
17. CRASH-2 Trial Collaborators. Effects of tranexamic acid on haemorrhage TICH-2. 2013. Available at: http://
death, vascular occlusive events, and blood transfu- sion in www.controlled-trials.com/ISRCTN93732214/. Accessed
trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a March 31, 2013.
randomised, placebo-controlled trial. Lan-cet 2010;17:1-79. 37. STOP-AUST: the spot sign and tranexamic acid on pre-
venting ICH growth—AUStralasia trial. 2013. Avai-lable at:
18. The CRASH-2 Collaborators. The importance of early http://clinicaltrials.gov/show/NCT01702636 . Accessed
treatment with tranexamic acid in bleeding trauma pa- tients: August 8.
an exploratory analysis of the CRASH-2 rando- mised
controlled trial. Lancet 2011;377:1096-1101.
19. CRASH-2 Collaborators (Intracranial Bleeding Study). Effect
of tranexamic acid in traumatic brain injury: a nested
randomised, placebo controlled trial (CRASH-2 Intracranial
Bleeding Study). BMJ 2011;343:d3795.
20. Surakrant Y, Warawut K PP, Bandit T, et al. Tranexamic acid
for preventing progressive intracranial hemorrage in adults
with traumatic brain injury [abstract]. Natl Neu- rotrauma
Symposium, Las Vegas, NV, June 16, 2010.
21. Yvo Roos GR, Vermeulen M, Algra A, et al. Antifibrinolytic
therapy for aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a ma-jor
update of a cochrane review stroke. 2003;34:2308–2309.
22. Hillman J, Fridriksson S, Nilsson O, et al. Immediate
administration of tranexamic acid and reduced incidence of
early rebleeding after aneurysmal subarachnoid hem-orrhage:
a prospective randomized study. J Neurosurg 2002;97:771-
778.
23. Germans MR, Post R, Coert BA, et al. Ultra-early tranexa- mic
acid after subarachnoid hemorrhage (ULTRA): study
protocol for a randomized controlled trial. Trials 2013; 16:143.
24. Ojacastro MF, Tabuena RP, Tabuena MP, et al. Efficacy of
tranexamic acid in reducing hematoma volume in patients
with hypertensive intracerebral hemorrhage. Int J Stroke
2008;3(Suppl 1):197-198.
25. Sorimachi T, Fujii Y, Morita K, et al. Rapid administra- tion of
antifibrinolytics and strict blood pressure control for
intracerebral hemorrhage. Neurosurgery 2005; 57:837-844.

26. Roos Y. Editorial: tranexamic acid for traumatic brain injury.

BMJ 2011;343:d3958.