SEPSIS PADA PEDIATRI

Penulis: Shankar Santhanam, MD; Chief Editor: Russell W Steele, MD more...

Inti Praktik
Sepsis pada pediatri umumnya dianggap sebagai bagian dari spektrum kelainan
yang disebabkan dari infeksi oleh bakteri, virus, jamur atau parasit atau produk-produk
racun dari mikroorganisme tersebut. Pengenalan awal dan intervensi secara jelas dapat
meningkatkan hasil yang lebih baik pada bayi dan anak-anak dengan kondisi yang
mengarah pada sepsis.
Spektrum sepsis berkisar dari invasi mikrobiologi pada aliran darah atau
intoksikasi dengan tanda-tanda awal bahaya sirkulasi-termasuk takikardia, takipnea,
vasodilasi perifer, dan demam (atau hipotermia)-hingga kelumpuhan sirkulasi total yang
disertai sindrom disfungsi multi organ (MODS) dan kematian.

Patogenesis sepsis dan sindrom disfungsi multipel organ (MODS)

1
Perkembangan terbaru yang penting: Studi menemukan bahwa presepsin secara
akurat mendeteksi sepsis dengan serangan awal-terlambat (late-onset) pada bayi
prematur.
Dalam sebuah studi prospektif yang melibatkan 19 bayi baru lahir yang
menderita sepsis dengan serangan awal-terlambat (late-onset) dan 21 subyek kontrol
tanpa infeksi, presepsin (P-SEP), bagian batang dari CD4, yang merupakan penanda
diagnostik dan prognostik dari sepsis pada orang dewasa, ternyata merupakan penanda
biologis yang akurat dari sepsis dengan serangan awal-terlambat (late-onset) pada bayi
prematur, dan juga memiliki potensi kegunaan dalam hal pemantauan respon terapi.
Nilai tengah P-SEP lebih tinggi pada bayi baru lahir yang mengalami sepsis saat
pendaftaran studi dan disepanjang studi (1295 ng/L pada kelompok sepsis late-onset vs
562 ng/L di kelompok kontrol). Kurva karakteristik operasi penerima dari nilai baseline
P-SEP memiliki area dibawah kurva yaitu 0.972, yang menandakan bahwa P-SEP
adalah sebuah uji diagnosis yang akurat untuk sepsis late-onset. Nilai batas (cutoff)
terbaik adalah 885 ng/L, dengan tingkat sensitifitas 94%, spesifitas 100%, rasio
probabilitas negatif 0,05 dan rasi probabilitas positif tidak terbatas.

Tanda dan gejala

Dapatkan riwayat yang lengkap sebagai bagian dari evaluasi kemungkinan sepsis.
Gejala-gejala yang dapat dijadikan tanda adalah sebagai berikut:
 Demam (gejala yang paling sering muncul pada anak-anak yang mengalami sindrom
respon inflamasi sistemik [SIRS])
 Jantung berdetak kencang
 Pernapasan cepat atau dengan perlahan dan susah payah
 Ekstrimitas dingin
 Perubahan warna

Berikut hal-hal yang harus ditanyakan:

 Paparan terhadap penyakit infeksi dan sumber cedera lainnya
 Level aktifitas
 Status kejiwaan (relatif terhadap usia)
 Pengeluaran urin

2
 Imunisasi
 Alergi obat

Lakukan pemeriksaan fisik lengkap. Temuan yang mewakili sepsis dapat meliputi hal-
hal berikut ini:
 Perubahan halus pada tanda-tanda vital (seringkali merupakan indikator pertama
akan terjadinya SIRS)
 Hipotensi, perubahan status mental, dan anuria (tanda-tanda akhir)
 Hipotermia (biasanya lebih parah dari demam)
 Tanda-tanda infeksi lokal

Diagnosis
Studi laboratorium yang dapa membantu meliputi hal-hal berikut:
 Penghitungan darah lengkap (CBC)
 Pengukuran parameter fungsi penggumpalan dan koagulasi
 Level elektrolit
 Uji fungsi ginjal dan hati
 Serologi spesifik-etiologi
 Urinalisis
 Uji untuk mencari penanda inflamasi dan reaktan fase-akut
 Kultur darah, urin, cairan serebrospinal (LCS), atau jaringan lain

Studi-studi lain yang dapat dipertimbangkan, tergantung dari konteks klinis, adalah
sebagai berikut:
 Radiografi toraks
 Computed tomografi (CT)
 Pencitraan resonansi magnetik (MRI)
 Ekokardiografi
 Tusukan lumbar untuk evaluasi CSF

3
Manajemen
Fokus awal perawatan adalah stabilisasi dan perbaikan kelaianan metabolisme,
sirkulasi dan respirasi, yang termasuk langkah-langkah dibawah ini:
 Resusitasi cairan secara agresif dan sokongan curah jantung
 Dukungan ventilasi dengan terapi oksigen tambahan
 Mempertahankan konsentrasi hemoglobin yang mencukup
 Koreksi fisiologi dan kerusakan metabolik
 Pemantauan pengeluaran urin dan fungsi organ-akhir lainnya
Agen-agen antimikroba harus diberikan secepatnya, sesuai dengan patogen yang
paling mungkin menyerang pasien. Berikut adalah terapi-terapi yang biasanya
dilakukan:
 Bayi baru lahir dan bayi usia 6-8 minggu: Ampicillin dan gentamicin, ampicillin dan
cefotaxime, atau ampicillin dan ceftriaxone
 Bayi usia lebih tua dan anak-anak dengan sepsis tanpa etiologi yang jelas:
cephalosporin generasi ketiga ditambah vancomycin. Tambahkan clindamycin jika S.
aureus atau GABHS adalah kemungkinan etiologinya.
 Pasien yang dipasangkan kateter dalam waktu lama atau mereka yang berisiko tinggi
terhadap infeksi Staphylococcus aureus resisten-methicillin (MRSA): seperti diatas,
dengan tambahan vancomycin
 Pasien yang mengalami demam dan neutropenia: spektrum-luas dengan penekanan
pada batang gram-negatif

Intervensi bedah (misalnya, pengurasan abses atau akses vena) terkadang diperlukan.

Terapi penunjang yang dapat dipertimbangkan, meliputi:

 Inhalasi nitrit oksida
 Oksigenasi membran extracorporeal
 Kortikosteroid
 Pentoxifylline
 Imunoglobulin intravena (IVIg)
 Terlipressin

4
 Laktoferin bovine
Umumnya, pasien-pasien ini tidak boleh diberi makanan hingga hipoksia dan
hipoperfusi usus telah hilang. Setelah pemberian makanan dapat dilakukan secara aman,
nutrisi untuk meningkatkan imunitas dapat menurunkan tingkat mortalitas.

Latar Belakang
Sepsis pada pediatri, seperti halnya pada orang dewasa, umumnya dianggap
sebagai bagian dari spektrum penyakit yang dihasilkan dari infeksi bakteri, virus, fungi
atau parasit atau produk-produk racun yang dikeluarkan oleh mikroorganisme tersebut.
Istilah bakteremia, viremia, fungemia dan parasitemia mengacu pada invasi aliran darah
(BSI) yang dikaitkan dengan demam namun tanpa adanya tanda atau gejala gangguan
sirkulasi lainnya atau perfusi organ-akhir yang buruk atau disfungsi.
Sepsis adalah permasalahan yang memberikan tantangan dalam penanganannya
bagi mereka yang merawat pasien bayi dan anak-anak; namun, pengenalan dan
intervensi sejak awal jelas mampu meningkatkan hasil pada bayi dan anak-anak yang
menderita infeksi atau intoksikasi yang menyebabkan sepsis.
Sebagian besar bayi dan anak-anak penderita sepsis membutuhkan pemantauan
dan perawatan di ruangan intensif. Fokus awal adalah untuk stabilisasi dan
memperbaiki kekacauan metabolisme, sirkulasi dan respirasi. Terapi antimikroba yang
tepat harus dimulai sesegera mungkin setelah evaluasi dilakukan. Evaluasi ulang yang
terus-menerus dilakukan juga menjadi faktor penting.
Keahlian dalam perawatan kondisi kritis penting halnya bagi kasus-kasus sedang
hingga berat. Konsultasi dengan seorang ahli penyakit infeksi mungkin diperlukan.
Konsultasi lainnya harus didapatkan menurut kondisi klinis tertentu.

Patofisiologi
Spektrum sepsis berkisar dari invasi mikroba pada aliran darah atau intoksikasi
dengan tanda-tanda awal gangguan sirkulasi-meliputi takikardia, takipnea, vasodilasi
perifer dan demam (atau hipotermia)-hingga kelumpuhan sirkulasi disertai dengan
sindrom disfungsi multi organ (MODS) dan kematian.

5
Patogenesis sepsis dan sindrom disfungsi multipel organ (MODS)

Semua manifestasi ini adalah bagian dari apa yang lebih tepat disebut sebagai
sindrom respon inflamasi sistemik (SIRS), yang dapat disebabkan oleh kondisi non-
infeksi maupun infeksi. SIRS dihasilkan dari cedera (infeksi, traumatik, kimia,
keganasan, autoimun atau idiopatik) dan pasien merespon terhadap cedera tersebut.
Hasil tergantung dari hubungan yang rumit dan saling mempengaruhi dari peningkatan
dan penurunan jumlah komponen selular sel-sel sitokin dan inflamasi serta efek
langsung terhadap cedera diatas. Sepsis adalah SIRS yang berkembang dan terkait
dengan infeksi.
Para ahli telah bersam-sama mengembangkan sebuah konsensus mengenai
pengertian sepsis, SIRS, sepsis parah dan syok septik yang tepat bagi populasi pediatri.
Variabel yang berhubungan dengan usia telah diterapkan pada definisi SIRS dan sepsis.
Definisi SIRS saat ini berkaitan dengan abnormalitas demam atau sel darah putih.

6
 Manifestasi paling awal dan ringan dari SIRS dicirikan oleh tiga rangkaian
kejadian yaitu hipertermia (atau hipotermia), takipnea dan takikardia. Jika SIRS
teridentifikasi dan dapat dibalikkan sejak dini, kejadian inflamasi berikutnya sering
dapat dihindari atau diringankan. Bagaimanapun, pada beberapa kondisi, kerusakan
lebih lanjut terjadi karena cedera atau respon imun pasien yang dihasilkan sangat besar.
Kerusakan ini dapat menyebabkan peningkatan curah jantung, vasodilasi perifer,
peningkatan konsumsi oksigen jaringan dan keadaan hipermetabolik (dengan kata lain,
syok hangat).
Jika SIRS tidak teridentifikasi dan dibalikkan sejak dini, curah jantung dapat
mengalami penurunan, resistensi vaskular perifer meningkat dan penurunan darah dapat
terjadi (dengan kata lain, syok dingin). Hal ini mengakibatkan hipoksie jaringan,
disfungsi organ-akhir, asidosis metabolik, kegagalan atau cedera organ-akhir dan
kematian.

Etiologi
Penyebab bakteri
Bakteri, virus, fungi dan parasit yang tak terhitung jumlahnya dapat
menyebabkan sepsis. Diantara bakteri penyebab sepsis, pola-pola yang berkaitan
dengan usia berikut dapat diamati.
Pada bayi baru lahir yang mengalami sepsis dengan onset-awal, Streptococcus
agalactiae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae dan Listeria monocytogenes
adalah organisme yang paling sering ditemukan.
Pada bayi baru lahir yang mengalami sepsis dengan onset-akhir, Staphylococcus
koagulase-negatif, Staphylococcus aureus, E. coli, spesies Klebsiella, Pseudomonas
aeruginosa, spesies Enterobakter, spesies Candida, S. agalactiae, spesies Serratia,
spesies Acinetobacter dan berbagai anaerob adalah beberapa dari organisme yang paling
sering terlibat.
Bagi kebanyakan bayi diseluruh dunia, penyebab yang paling sering pada sepsis
bakteri adalah H influenzae tipe b (Hib), Streptococcus pneumoniae, Neisseria
meningitidis, dan spesies Salmonella. Di Amerika Serikat dan negara-negara
berkembang, E coli, S aureus, S pneumoniae dan N meningitidis adalah organisme
yang mendominasi karena konjugasi vaksinasi Hib yang pada intinya menyingkirkan

7
penyakit disebabkan oleh Hib dan konjugasi vaksinasi pneumococcus secara signifikan
menurunkan kejadian infeksi tersebut. Di wilayah dimana terjadi malaria, Plasmodium
falciparum merupakan penyebab SIRS yang paling sering pada bayi.
Patogen yang sama yang menyebabkan sepsis pada bayi juga menyebabkan
sepsis pada anak-anak, meskipun keberadaan organisme terenkapsulasi umumnya
menjadi jauh berkurang karena respon imun anak-anak terhadap antigen polisakarida
yang semakin membaik seiring bertambahnya usia.

Faktor-faktor risiko
Kondisi-kondisi yang mendasar kerentanan infeksi terhadap patogen tertentu,
seperti berikut ini:
 Kerentanan AIDS terhadap sepsis dari berbagai patogen baik yang biasa maupun
tidak biasa, terutama pneumococcus
 Anak-anak dengan penyakit SS hemoglobin memiliki peningkatan risiko hingga 400
kali lipat mengalami sepsis akibat pneumococcus dan Salmonella, diantara patogen
lainnya
 Penyakit jantung bawaan adalah faktor risiko bagi endokarditis dan sepsis, dan
kelainan genitourinary sering meningkatkan risiko urosepsis
 Bayi dan anak-anak yang mengalami luka bakar yang signifikan berisiko menderita
sepsis yang disebabkan oleh flora kulit dan patogen khususnya nokosomial Gram-
negatif
 Disfungsi atau ketiadaan limpa, begitu juga kekurangan protein sistem komplemen,
imunoglobulin dan properdin, menyebabkan rentan mengalami sepsis akibat
organisme terenkapsulasi
 Bayi dan anak-anak dengan keganasan hematologis dan organ-solid (sebelum atau
selama perawatan) memiliki risiko sepsis dari berbagai organisme dalam jumlah luas.
 Neonatal, bayi dan anak-anak yang dirawat dirumah sakit (terutama di unit
perawatan intensif [ICU] mengalami peningkatan risiko terserang SIRS
 Pasien yang dipasang peralatan dalam waktu lama atau bahan prostetik dan
penerobosan lain pada fungsi perlindungan tubuh juga mengalami peningkatan risiko
terserang SIRS

8
 Dalam sebuah studi kelompok retrospektif yang melibatkan 3967 bayi di unit
perawatan intensif neonatal yang menjalani penggantian 4797 kateter pusat yang
disisipkan secara perifer (PICC), Milstone et al menemukan bahwa risiko infeksi aliran
darah yang terkait kateter pusat (CLABSI) meningkat secara stabil pada 2 minggu
pertama setelah kateter disisipkan dan peningkatan risiko tersebut bertahan hingga
setelahnya. Setelah dilakukan penyesuaian prediksi independen CLABSI, risiko yang
ada lebih tinggi pada bayi yang dipasangkan kateter yang menetap hingga lebih dari 2
minggu dibandingkan bayi yang dipasangkan kateter dengan waktu menetap lebih
pendek.

Epidemiologi
SIRS merupakan kasus yang jarang terjadi namun menjadi penyebab kematian
yang signifikan pada bayi dan anak-anak di Amerika Serikat. Kejadian sepsis sedikit
lebih tinggi di negara berkembang dibandingkan di Amerika Serikat. Namun demikian,
laporan yang ada lebih sedikit, dan angka pasti kejadian sepsis tidak tersedia.
Risiko sepsis berkebalikan dengan usia. Neonatal memiliki risiko tertinggi,
dengan kejadian sepsis bakteri 1-10 per 1000 kelahiran di Amerika Serikat. Tidak ada
kecenderungan penderita dengan jenis kelamin tertentu bagi sepsis yang diketahui,
kecuali untuk urosepsis, yang lebih umum terjadi pada anak perempuan dan laki-laki
yang tidak disunat. Tidak ada kecenderungan jenis ras tertentu yang tercatat yang
menderita sepsis, kecuali infeksi bakteri invasif yang lebih sering terjadi pada Eskimo,
Indian Amerika, dan individu dengan penyakit SS hemoglobin.
Sebuah ulasan mengenai tren 20 tahun dari perawatan maternal/neonatal,
komplikasi dan mortalitasnya diantara bayi yang lahir sangat prematur yang dilakukan
di pusat Jaringan Riset Neonatal (Network Research Neonatal) melaporkan bahwa
terlepas dari tidak adanya perkembangan sejak 1993 hingga 2004, laju sepsis onset-
akhir menurun antara 2005 hingga 2012 pada bayi untuk tiap usia gestasional.

Prognosis
Mortalitas sepsis pada pediatri berkisar antara 9% sampai 35%. Jenis cedera
yang berbeda ikut menentukan hasil yang berbeda. Status imun pasien penting untuk
menentukan hasil. Resusitasi cairan secara agresif sejak awal dalam kasus SIRS dapat

9
menurunkan mortalitas (kecuali, mungkin, dalam konteks sumber daya yang terbatas, di
negara berkembang).
Hampir setengah dari kematian neonatal disebabkan oleh sepsis, meskipun
kemajuan diagnosis dan perawatan telah menyebabkan penurunan laju kejadian sepsis
secara drastis, terutama pada bayi yang lahir prematur. Sekali lagi, mortalitas cenderung
berkurang seiring peningkatan usia pada populasi pediatri.

Edukasi Pasien
Orangtua bayi baru lahir harus memahami bahwa setiap demam yang terjadi
pada beberapa bulan pertama dari kehidupannya memerlukan evaluasi secepatnya.
Pentingnya demam adalah sebagai penanda kemungkinan infeksi yang serius, dan
bukan sebagai gejala yang mengkhawatirkan itu sendiri, harus ditekankan.
Para petugas kesehatan dibaris depan harus mengenali pentingnya resusitasi
yang agresif bagi pasien dengan tanda awal SIRS.
Vaksinasi adalah kunci untuk mencegah sebagian besar dari infeksi ini. Orang
yang sering berpetualang harus diberikan peringatan akan kemungkinan terinfeksi
penyakit serius selama melakukan perjalanan.

10
PRESENTASI KLINIS SEPSIS PADA PEDIATRI
Riwayat
Memperoleh riwayat yang lengkap sebagai bagian dari evaluasi pada bayi atau
anak-anak yang kemungkinan mengalami sepsis. Demam adalah gejala paling umum
yang hadir pada anak-anak dengan sindrom respon inflamasi sistemik (SIRS). Laporan
dari orangtua mengenai demam yang terukur (bukan dengan rabaan) umumnya dapat
dianggap terpercaya.
Tanyakan pada orang yang merawat pasien apakah ada hal-hal berikut yang
terjadi: jantung berdetak kencang, pernapasan yang cepat atau lambat dan susah payah,
ekstrimitas yang dingin atau perubahan warna. Identifikasi paparan terhadap penyakit
infeksi dan sumber cedera lainnya.
Diskusikan level aktifitas anak. Lakukan evaluasi berdasarkan usia mengenai
status kejiwaan anak. Tanyakan mengenai pengeluaran urin karena hal ini adalah
penanda riwayat yang paling sensitif akan dehidrasi dan potensi hipoperfusi ginjal.
Verifikasi tentang imunisasi, dan konfirmasikan tentang alergi obat.

Pemeriksaan Fisik
Lakukan pemeriksaan fisik menyeluruh pada bayi atau anak yang diduga
mengalami sepsis. Perubahan dari tanda-tanda vital (misalnya, takikardia minimal,
tekanan denyut yang melebar, takipnea minimal, pengisian kapiler yang tertunda dan
minimal) dapat dijadikan tanda-tanda pertama akan munculnya SIRS. Hipotensi,
perubahan status kejiwaan, dan anuria adalah tanda-tanda akhir. Hipotermia seringnya
menjadi tanda yang lebih buruk dari pada demam.
Munculnya lokalisasi tanda-tanda infeksi.Petekiae atau ruam keunguan yang
terkait demam merupakan perhatian khusus. Penilaian ulang yang teratur selama
intervensi perlu dilakukan.
Karena manifestasi sepsis pada pediatrik bermacam-macam, komplikasi yang
mungkin ditimbulkan juga beragam. Komplikasi tergantung dari jenis penyebab cedera
dan respon yang dihasilkan oleh pasien.

11
DIAGNOSIS PERBEDAAN SEPSIS PADA PEDIATRI
Pertimbangan Diagnosis
Sebagai tambahan kondisi yang membedakan diagnosis sepsis, permasalahan
lain yang harus dipertimbangkan dalam menegakkan diagnosis sepsis pada pediatric
meliputi syok kardiogenik, Staphylococcus koagulase-negatif, defisiensi komplemen,
penyakit jantung bawaan, infeksi jamur, sindrom hemofagositis, kesalahan metabolism
pada bayi baru lahir, infeksi setelah transplantasi organ padat, sindrom aktivasi
makrofag, neoplasma, keracunan, emboli paru dan S agalactiae.

Diagnosis Banding
 Bakterimia
 Infeksi Streptococcus Grup A
 Eneterocolitis Nekrotik
 Insufisiensi Adrenal pada anak ( Penyakit Addison)
 Meningitis Aseptik pada anak
 Meningitis bakterial pada anak
 Candidiasis pada anak
 Infeksi enterococcus pada anak
 Infeksi Escherichia coli pada anak
 Endokarditis Fungal pada anak
 Infeksi Haemophilus influenzae pada anak
 Infeksi Virus Herpez Simplex pada anak
 Pericarditis Infektif pada anak
 Influenza pada anak
 Infeksi meningococcus pada anak
 Asidosis metabolik
 Infeksi Pneumococcus pada anak
 Infeksi Salmonella pada anak
 Infeksi Saluran Kemih pada anak
 Demam Q
 Infeksi Shigella

12
 Infeksi Staphylococcus aureus

13
PEMERIKSAAN SEPSIS PADA PEDIATRI

Uji Laboratorium
Uji darah dan urin
Peroleh hasil penghitungan darah lengkap (CBC). Di jaman bakteremia
tersembunyi pada pneumococcus, kecenderungan hasil kultur darah positif untuk
pneumococcus meningkat seiring dengan jumlah sel darah putih (WBC) yang turut
meningkat. Namun, jumlah WBC yang meningkat tidak lagi dapat dijadikan prediksi
adanya bakteremia ketika pneumococcus terkonjugasi vaksinasi dipraktikan secara luas.
Peningkatan pada penanda dan jumlah yang belum matang lainnya, granulasi
toksik, vacuolasi toksis, tubuh Dohle, dan khususnya jumlah WBC yang rendah
merupakan temuan yang harus mendapat perhatian khusus (meskipun mereka tidak
cukup spesifik). Hemokonsentrasi mungkin ditemukan dan dapat membantu sebagai
ukuran status dehidrasi.
Mengukur fungsi penggumpalan dan parameter koagulasi dapat membantu.
Koagulopati intravascular tersebar (DIC), hiperkoagulabilitas, dan disfungsi
penggumpalan lainnya dapat dijumpai pada bayi dan anak-anak dengan SIRS.
Uji level elektrolit, uji fungsi ginjal dan hati, dan uji kimia lainnya memiliki
peran tersendiri. Level serum transaminase dan pengukuran disfungsi hati lainnya
biasanya mengalami peningkatan pada situasi seperti infeksi penyebaran virus dan
infeksi anaerob.
Serologi spesifik-etiologi dapat berguna, dan urinalisis dapat memiliki peran
dalam klarifikasi level risiko infeksi system kemih pada bayi dan anak-anak. Sebagai
tambahan, modalitas molekuler berdasarkan-non-kultur dan metode diagnostik lainnya
mulai mengalami peningkatan kepentingan.
Penggunaan penanda inflamasi dan reaktan fase akut (misalnya, laju sedimentasi
eritrosit [ESR], protein C reaktif [CRP], interleukin [IL]-1b, IL-6, IL-8, factor-
alfanekrosis tumor, leukotriene B4, prokalsitonin [PCT] dalam diagnosis dan
penanganan sepsis pada pediatric selalu berkembang.
Sebuah studi yang bertujuan untuk menentukan penanda biologis fenotipe yang
membedakan anak-anak dengan sepsis yang membutuhkan perawatan intensif dari
mereka yang tidak membutuhkannya. Studi tersebut menyimpulkan bahwa pada anak-

14
anak usia 2-17 tahun, menggabungkan antara metabolomik dan profil mediator protein
inflamasi sejak awal setelah kemunculan sepsis dapat memberikan perbedaan anak-anak
dengan sepsis yang membutuhkan perawatan di unit perawatan intensif pediatric dari
anak-anak dengan atau tanpa sepsis yang aman dirawat diluar unit perawata nintensif
pediatri. Penulis juga menambahkan bahwa hasil ini dapat membantu dalam membuat
keputusan triase, terutama di ED (Emergency Department) yang tidak memiliki
spesialis pediatri.

Kultur darah, urin dan CSF

Kapanpun memungkinkan, peroleh kultur darah sebelum memulai antibiotik.
Hasil yang ada jelas-jelas berhubungan dengan volume sampel darah. Kultur sumsum
tulang mungkin memiliki hasil jumlah patogen tertentu yang lebih tinggi (misalnya
Histoplasma capsulatum).
Peroleh kultur urin kecuali, pada anak usia lebih tua, sumber infeksi
genitourinari dapat disingkirkan.
Peroleh kultur cairan serebrospinal (CSF) sebelum memulai terapi antibiotik jika
kondisi anak dalam keadaan stabil namun evaluasi klinis tidak dapat menyingkirkan
infeksi sistem saraf pusat (CNS). Banyak patogen dapat didapatkan kembali dari kultur
CSF beberapa jam setelah pemberian dosis antibiotik; oleh karenanya, seorang anak
yang mengalami kondisi tidak stabil harus menerima antibiotik dan distabilkan sebelum
dilakukan tusukan lumbar. Setelah kondisi anak tersebut stabil, identifikasi pleositosis
CSF akan berguna, bahkan apabila terapi antibiotik yang berkepanjangan menyebabkan
hasil kultur menjadi negatif.
Kultur luka di kulit, drainase mata, tenggorokan, vagina, rektum, area selulit,
sekresi hidung, sputum, aspirasi trakea dan tinja dapat berguna menurut konteks klinis
yang sesuai.
Kultur virus dapat memiliki peran dalam konteks tertentu, meskipun banyak
infeksi virus didiagnosa melalui metode molekuler atau secara serologi.

Uji dan prosedur lain

Memperoleh radiografi dada; pneumonia, efusi pleural, adenopati dan kondisi
lain mungkin dapat terungkap. menggusahakan modalitas pencitraan lain (misalnya,

15
computed tomography [CT] atau pencitraan resonansi magnetik [MRI]) seperti yang
diperintahkan dalam konteks klinis. EKG dapat dilakukan dalam keadaan klinis
tertentu.
Tusukan pada lumbar dapat diindikasikan untuk evaluasi CSF. Pengambilan
sampel cairan lain atau biopsi berbagai organ dan jaringan mungkin diperlukan.

16
MANAJEMEN & PERAWATAN SEPSIS PADA PEDIATRI
Pertimbangan Pendekatan
Dalam merawat sepsis pada pediatri, fokus awal haruslah pada stabilisasi dan
perbaikan kekacauan metabolisme, sirkulasi dan respirasi. Curah jantung mungkin harus
dievaluasi secara berulang. Penggunaan berbagai alat intravena (IV) perifer, intraosseus
atau akses vena pusat. Pengambilan sampel darah arteri yang dilakukan secara sering
biasanya perlu dilakukan. Evaluasi ulang yang terus-menerus juga hal yang penting.
Agen-agen antimikroba harus diberikan sesegera mungkin, sesuai dengan
patogen yang paling mungkin menyerang. Intervensi bedah (misalnya, pengurasan
abses, akses vena, appendektomi) terkadang diperlukan. Terapi penunjang juga
mungkin diperlukan.
Secara umum, pasien pediatri dengan sepsis tidak boleh diberi makanan hingga
hipoksia dan hipoperfusi usus telah disingkirkan. Setelah pemberian makanan dapat
dimulai dengan aman, nutrisi penambah-nutrisi dapat membantu mengurangi mortalitas.
Beberapa studi menyarankan bahwa arginin, asam lemak omega 3 dan messenger RNA
(mRNA) dapat memberikan keuntungan bagi pasien.

Resusitasi dan Stabilisasi Awal

Perbaikan dengan cepat sirkulasi, perfusi jaringan dan pengiriman oksigen
melalui terapi penggantian volume yang agresif adalah intervensi tunggal yang paling
penting dalam penanganan syok septik akut. Oleh sebab itu, resusitasi cairan dengan
larutan parenteral kristaloid atau koloid harus diinisiasi segera. Jika kekacauan sirkulasi
tidak dapat diselesaikan dengan 3 bolus cairan IV masing-masing 20 mL/kg, dukungan
vasopressor harus diberikan selanjutnya.
Satu studi menganalisa hasil pada anak-anak Afrika yang menerima bolus
resusitasi cairan untuk syok dan infeksi yang mengancam jiwa dan menyimpulkan
bahwa pelaksanaan praktik ini dapat dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dalam
keadaan tertentu. Subyek studi tersebut menerima bolus 20-40 mL 5% larutan albumin
atau 0,9% larutan garam dalam jumlah 20-40 mL/kg berat tubuh; kelompok kontrol
tidak menerima bolus.

17
 Pada studi ini, mortalitas 48 jam sebesar 10,6% (111 dari 1050 anak-anak) pada
kelompok bolus-albumin, 10,5% (110 dari 1047 anak-anak) pada kelompok bolus-
larutan garam dan 7,3% (76 dari 1044 anak-anak) pada kelompok kontrol; mortalitas 4
minggu berturut-turut untuk tiap kelompok adalah sebesar 12,2%, 12,0% dan 8,7%.
Hasil tersebut menyarankan bahwa perawatan bolus cairan secara signifikan
meningkatkan mortalitas 48 jam pada anak-anak dengan penyakit demam parah dan
gangguan perfusi yang bertempat tinggal di area dengan sumber daya terbatas.
Bantuan ventilasi dengan terapi oksigen tambahan, resusitasi cairan agresif dan
bantuan curah jantung, pemeliharaan konsentrasi hemoglobin yang memadai, perbaikan
kekacauan fisiologis dan metabolisme, dan pemantauan pengeluaran urin dan fungsi
organ-akhir merupakan hal yang sangat penting.
Pasien sepsis pada pediatri dengan kekacauan sirkulasi, metabolisme dan
respirasi yang kondisinya tidak membaik dengan cepat harus dirawat didalam ruangan
perawatan intensif. Pemindahan harus diatur jika spesialis yang bersangkutan dan ruang
perawatan intensif tidak tersedia ditempat tersebut.

Terapi Antimikroba Empiris

Terapi antimikroba empiris pada pediatri dengan sepsis yang secara etiologi
tidak pasti harus didasarkan pada patogen yang paling sering ditemui di tiap kelompok
usia. Sebagai contoh, bayi baru lahir dan bayi berusia 6-8 minggu umumnya harus
menerima ampicillin dan gentamicin, ampicillin dan cefotaxime, atau ampicillin dan
ceftriaxone. Bayi berusia lebih tua dan anak-anak biasanya paling sering diberikan
cephalosporin generasi ketiga, vancomycin ditambah clindamycin.
Pasien yang dipasangkan kateter dalam jangka waktu lama atau mereka yang
berisiko tinggi terhadap infeksi S aureus resisten-methicillin (MRSA) mungkin juga
membutuhkan. Pasien yang mengalami demam dan neutropenia harus menerima
antibiotik spektrum luas dengan penekanan bagi organisme batang Gram-negatif.
Agen-agen antimikroba yang lebih jarang digunakan meliputi caspofungin,
micafungin, flukonazol, foskarnet, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir, liposomal
amphotericin B, itraconazole dan voriconazole. Posaconazole juga digunakan dan
disetujui oleh BPOM untuk diberikan pada anak berusia 13 tahun atau lebih dan untuk
profilaksis infeksi invasif dari Aspergillus dan Candida pada pasien dewasa yang

18
mempunyai risiko tinggi sebagai konsekuensi dari penekanan imun
(immunosuppression) yang parah.

Stratifikasi risiko
Pada sebuah studi retrospektif kontrol-kasus dari 350 bayi baru lahir dengan
sepsis onset-awal (EOS) dan 1063 kontrol yang cocok, Escobar et al menemukan bahwa
sistem stratifikasi-risiko yang tergabung dalam risiko maternal dan kondisi klinis bayi
pada jam-jam pertama setelah kelahiran dapat menurunkan penggunaan antibiotik
sebanyak seperempat juta bayi baru lahir per tahunnya. Faktor-faktor risiko maternal
adalah sebagai berikut:
 Suhu antepartum ibu yang tinggi
 Usia kehamilan
 Lama waktu membran amniotik pecah
 Pembawa grup B Streptococcus
 Pemberian terapi antibiotik tipe intrapartum
Penerapan skema stratifikasi-risiko pada penelitian tersebut mengindikasikan
bahwa 4,1% dari semua dari semua bayi baru lahir yang hidup (60,8% dari kasus EOS)
seharusnya menerima antibiotik sistemik, sambil menunggu hasil kultur negatif; 11,1%
dari semua bayi baru lahir yang hidup (23,4% dari kasus EOS) perlu dilakukan
pengamatan dan evaluasi yang lebih ketat dengan sebuah kultur darah; dan 84,8% dari
semua bayi baru lahir yang hidup (15,7% dari kasus EOS) memiliki risiko rendah dan
hanya membutuhkan pengamatan berlanjut.

Terapi Penunjang
Terapi penunjang seperti inhalasi nitrit oksida, oksigenasi membran
extracorporeal, kortikosteroid (misalnya, dexamethasone atau methylprednisolone),
pentoxifylline, dan berbagai mediator lain dari respon inflamasi mungkin dibutuhkan.
Untuk dugaan kasus sindrom syok akibat S aureus atau GABHS, IVIg
direkomendasikan.
Dalam kasus syok yang sukar diatasi terapi penunjang tambahan (misalnya
terlipressin) telah menunjukkan potensi keuntungan pada uji awal. Studi klinis lebih

19
lanjut dibutuhkan, namun risiko obat mungkin melebihi keuntungannya pada keadaan
tertentu.
Suplemen laktoferin bovine (tunggal atau kombinasi dengan probiotik
Lactobacillus rhamnosus GG) bagi neonatal dengan berat lahir sangat rendah dapat
mengurangi kejadian episode pertama sepsis onset-akhir. Begitu juga halnya, terapi
penunjang pentoxifylline dapat mengurangi mortalitas sepsis onset-akhir. Studi-studi
mengenai intervensi lain sedang dilakukan.

Penarikan drotrecogin alfa

Drotrecogin alfa, sebuah protein C teraktivasi-rekombinan manusia yang
diindikasikan untuk mengurangi mortalitas pada orang dewasa yang menderita sepsis
parah, disetujui penggunaannya oleh FDA untuk perawatan sepsis pada pasien dewasa,
namun pendaftaran fase III saat uji klinis penggunaan pada pasien pediatri dihentikan di
bulan Maret 2005 setelah dipastikan bahwa obat tersebut tidak menunjukkan
peningkatan apapun dibandingkan plasebo.
Obat tersebut ditarik dari pasaran di seluruh dunia pada 25 Oktober 2011,
setelah Evaluasi Protein C Teraktivasi Rekombinan ManusiaSeluruh Dunia pada Sepsis
Parah (PROWESS)-SYOK uji klinis gagal mendemonstrasikan secara statistik
penurunan yang signifikan dari semua-penyebab (all-cause) mortalitas 28 hari pada
pasien yang mengalami sepsis parah dan syok septik. Hasil uji mendokumentasikan
semua-penyebab (all-cause) mortalitas 28 hari pada pasien yang dirawat dengan
drotrecogin alfa adalah sebesar 26,4%, dibandingkan dengan 24,2% pada kelompok
plasebo.

20
PENGOBATAN SEPSIS PADA PEDIATRI

Rangkuman Pengobatan
Tujuan farmakoterapi adalah untuk menghilangkan infeksi, menurunkan morbiditas dan
mencegah komplikasi.

Antibiotik, Lainnya
Rangkuman Kelas
Terapi antimikroba empiris harus menyeluruh dan harus mencakup semua kemungkinan
patogen dalam konteks klinis.

Ampicillin dan sulbactam (Unasyn)

Ampicillin dan sulbactam adalah kombinasi obat penghambat beta-laktamse
dengan ampicillin. Obat ini mengganggu sintesis dinding sel selama replikasi aktif,
menyebabkan aktifitas bakterisidal terhadap organisme yang rentan. Obat ini merupakan
alternatif bagi amoxicillin ketika pasien tidak dapat meminumnya. Kemampuan obat ini
meliputi kulit, flora enterik dan anaerob dan tidak ideal untuk patogen-patogen
nokosomial.

Ceftriaxone (Rocephin)
Ceftriaxone adalah cephalosporin generasi ketiga dengan aktifitas spektrum-luas
dan gram-negatif. Memiliki tingkat keberhasilan yang rendah terhadap organisme gram-
positif dan tingkat keberhasilan lebih tinggi melawan organisme yang resisten.
Ceftriaxone digunakan untuk meningkatkan prevalensi mikroorganisme penghasil-
penisilinase. Ceftriaxone menghambat sintesis dinding sel melalui pengikatan dengan 1
atau lebih protein pengikat-penisilin. Dinding sel mengautolosis ensim yang melisiskan
bakteri, sementara pembentukan dinding sel ditahan.

Gentamicin
Gentamicin adalah aminoglikosida yaitu bakterisidal bagi organisme gram-
negatif yang rentan, seperti Escherichia coli dan Pseudomonas, Proteus dan spesies

21
Serratia. Gentamicin efektif jika dikombinasikan dengan ampicillin untuk
Streptococcus Grup B dan Enterococcus. Publikasi terbaru merekomendasikan
gentamicin (dikombinasikan dengan ampicillin) sebagai terapi tahap-pertama untuk bayi
baru lahir yang diduga mengalami sepsis.

Cefotaxime (Claforan)
Cefotaxime adalah cephalosporin generasi-ketiga dengan aktifitas in vitro yang
sangat baik dalam melawan Streptococcus Grup B dan Escherichia colidan basilus
enterik gram-negatif. Cefotaxime berhasil memperoleh konsentrasi yang baik didalam
serum dan cairan serebrospinal (CSF). Perhatian khusus muncul mengenai kemunculan
bakteri gram-negatif yang resisten terhadap obat dapat terjadi dengan laju yang lebih
cepat dengan cefotaxime dibandingkan penisilin tradisional dan cakupan
aminoglikosida.

Antijamur, Sistemik
Rangkuman Kelas
Agen-agen antijamur lebih cenderung pengikatan kepada sterol membran sel
jamur primer (ergosterol). Amphotericin B meningkatkan permeabilitas membran sel,
yang, pada gilirannya, menyebabkan kompenen intraseluler bocor. Azoles menghalangi
ensim dalam produksi jalur biosintesis sterol dari membran sel ergosterol.
Echinocandins memblokir sintesis dinding sel jamur dengan menghambat sintesis 1,3-
beta glukan.

Caspofungin (Cancidas)
Caspofungin adalah yang pertama dari kelas baru obat antijamur (penghambat
sintesis glukan). Caspofungin menghambat sintesis beta-(1,3)-D-glukan, sebuah
komponen penting dalam dinding sel jamur. Digunakan untuk mengobati aspergillosis
invasif yang sukar diatasi.

Posaconazole (Noxafil)
Posaconazole adalah agen antijamur triazole yang memiliki kemiripan struktur
dengan itraconazole. Posaconazole memblokir sintesis ergosterol dengan cara

22
menghambat akumulasi ensim lanosterol 14-alfa-demetilase dan prekursor sterol. Aksi
ini menghasilkan penghancuran membran sel.
Posaconazole tersedia dalam suspensi oral (200 mg/5 mL). Diindikasikan untuk
profilaksis infeksi invasif Aspergillus dan Candida pada pasien yang berisiko tinggi
akibat penekanan imun yang parah.

Voriconazole (Vfend)
Voriconazole adalah agen antijamur triazole yang menghambat jamur CYP450-
termediasi 14 alfa-lanosterol demetilasi, yang penting dalam biosintesis ergosterol
jamur. Laporan kasus menjelaskan tingkat keberhasilan dalam penyakit tersebar atau
meningitis yang sukar diatasi hingga agen tahap-pertama.

Itraconazole (Sporanox)
Sebuah triazole yang analog dengan ketoconazole, itraconazole lebih disukai
dibandingkan senyawa induknya karena tingkat keamanan dan keberhasilan yang lebih
tinggi. Merupakan agen antijamur triazole sintetik yang memperlambat pertumbuhan sel
jamur melalui penghambatan sintesis ergosterol yang tergantung pada CYP450, sebuah
komponen penting dari membran sel jamur. Itraconazole digunakan untuk infeksi ringan
hingga sedang yang membutuhkan perawatan. Terlepas dari penetrasi CSF yang buruk,
namun berhasil digunakan untuk mengobati meningitis coccidioidal.
Bentuk intravena tersedia, namun penggunaan jangka panjang tidak dianjurkan.
Ketoconazole juga tersedia dalam larutan oral, yang memberikan penyerapan yang lebih
baik dan lebih konsisten dibandingkan kapsul. Minum kapsul ketika perut penuh atau
setelah makan untuk meningkatkan penyerapan, namun minum larutan oral dalam
keadaan perut kosong, jika memungkinkan.

Fluconazole (Diflucan)
Fluconazole adalah antijamur triazole sintetik (bistriazole spektrum-luas) yang
secara selektif menghambat jamur CYP450 dan sterol C-14 alfa-demetilasi, yang
mencegah konversi lanosterol menjadi ergosterol. Digunakan pada pasien yang tidak
toleran terhadap amphotericin B. Pembersihan metabolisme panjang pada pasien
disfungsi ginjal.

23
Kompleks Lipid Amphotericin B (Diflucan)
Agen ini adalah amphotericin B dalam bentuk kompleks fosfolipid; merupakan
antijamur polyene dengan ketersediaan oral yang kurang. Amphotericin B diproduksi
oleh strain Streptomyces nodosus; dapat bersifat fungistatis atau fungisidal. Obat ini
berikatan pada sterol (misalnya, ergosterol) pada membran sel jamur, menyebabkan
kebocoran komponen-komponen intraselular dan kematian sel jamur. Toksisitas pada
sel manusia dapat terjadi melalui mekanisme yang sama.

Amphotericin B, liposomal (AmBisome)

Merupakan preparat lipid yang mengandung amphotericin B didalam liposom
lapisan tunggal (unilamellar). Obat ini memiliki kandungan amphotericin B yang lebih
tinggi, dimana secara teori meningkatkan potensi terapetik dan menurunkan
nefrotoksisitas.
Amphotericin B adalah antijamur polyene dengan ketersediaan oral yang
kurang. Dihasilkan oleh strain Streptomyces nodosus; dapat bersifat fungistatis atau
fungisidal. Obat ini berikatan pada sterol (misalnya, ergosterol) pada membran sel
jamur, menyebabkan kebocoran komponen-komponen intraselular dan kematian sel
jamur. Toksisitas pada sel manusia dapat terjadi melalui mekanisme yang sama.

Amphotericin B koloid tersebar (Amphotec)

Amphotericin B koloid tersebar adalah preparat lipid yang mengandung
amphotericin B yang menempel pada struktur diskoid lipid. Amphotericin B adalah
antijamur polyene dengan ketersediaan oral yang kurang. Dihasilkan oleh strain
Streptomyces nodosus; dapat bersifat fungistatis atau fungisidal. Obat ini berikatan pada
sterol (misalnya, ergosterol) pada membran sel jamur, menyebabkan kebocoran
komponen-komponen intraselular dan kematian sel jamur. Toksisitas pada sel manusia
dapat terjadi melalui mekanisme yang sama.

24
Antivirus, Lainnya
Rangkuman kelas
Agen-agen ini menghambat replikasi virus.

Ganciclovir (Cytovene)
Ganciclovir adalah turunan guanin sintetik yang aktif melawan sitomegalovirus
(CMV). Merupakan asiklik nukleosida yang analog dengan 2'-deoksiguanosin yang
menghambat replikasi herpesvirus in vitro dan in vivo. Level ganciclovir trifosfat
sebanyak 100 kali lipat lebih besar didalam sel yang terinfeksi CMV dibandingkan
dalam sel yang tidak terinfeksi. Pada pasien dengan CMV retinitis progresif sambil
menerima perawatan pemeliharaan dari bentuk manapun, regimen induksi harus
diberikan ulang.

Foscarnet
Foscarnet adalah organik analog pirofosfat anorganik yang menghambat
replikasi herpesvirus yang terkenal, termasuk CMV, HSV-1, dan HSV-2. Obat ini
menghambat replikasi virus pada area pengikatan-pirofosfat pada polimerase DNA
spesifik-virus. Respon klinis yang buruk atau eksresi virus persisten selama terapi dapat
diakibatkan resistensi virus. Pasien yang toleran terhadap foscarnet dapat memperoleh
dampak positif dari dosis perawatan pemeliharaan awal 120 mg/kg/hari. Dosis individu
menyesuaikan fungsi ginjal.

Kortikosteroid
Rangkuman kelas
Kortikosteroid memiliki kemampuan anti-inflamasi dan menyebabkan efek
metabolisme yang mendalam dan beragam. Obat ini memodifikasi respon imun tubuh
terhadap berbagai stimulus.

Metilprednisolon (A-Methapred, Solu-Medrol, Depo-Medrol)

Metilprednisolon tersedia dalam bentuk intravena/intramuskular dan oral.
Metilprednisolon dapat menurunkan inflamasi dengan cara membalikkan peningkatan
permeabilitas kapiler dan menekan aktifitas leukosit polimorfonuklear.

25
Dexamethasone (Baycadron)
Agen ini digunakan dalam berbagai penyakit inflamasi. Dexamethasone dapat
menurunkan inflamasi dengan menekan migrasi leukosit polimorfonuklear dan
membalikkan peningkatan permeabilitas kapiler.

Agen-agen Hemorheologic
Rangkuman kelas
Kortikosteroid memiliki kemampuan anti-inflamasi dan menyebabkan efek
metabolisme yang mendalam dan beragam. Obat ini memodifikasi respon imun tubuh
terhadap berbagai stimulus.

Pentoxifylline (Trental)
Pentoxifylline dapat mengubah reologi sel darah merah, konsekuensinya
menurunkan viskositas darah. Agen ini meningkatkan fibrinolisis dan deformitas sel
darah merah dan menghambat agregasi platelet.

Globulin Imun
Rangkuman kelas
Imunoglobulin intravena adalah yang biasa dipilih. Diturunkan dari plasma
manusia dan disusun dari semua 4 subkelas imunoglobulin G (IgG).

Imunoglobulin Intravena (IVIG; Carimune Gammagard S/D, Gamunex-C,

Octagam)
Imunoglobulin intravena (IVIG) menggunakan antibodi anti-idiotipe untuk
menetralkan antibodi mielin yang bersirkulasi. IVIG menurunkan jumlah komponen
seluler (down-regulate) sitokin proinflamasi, termasuk interferon-gamma. Agen ini
memblokir reseptor Fc pada makrofag, menekan inducer sel T dan sel B, dan
memperbesar penekan sel T. Selain itu, IVIG memblokir proses biokimia dalam darah
yang membantu sel-sel sistem imun untuk menyingkirkan patogen(complement
cascade), mendorong mielinasi ulang, dan dapat meningkatkan imunoglobulin G (10%)
cairan serebrospinal (CSF).

26
DAFTAR PUSTAKA :

1. Reuters. Presepsin an accurate biomarker for late-onset sepsis in preemies.

Medscape Medical News. December 18, 2014. [Full Text].
2. Poggi C, Bianconi T, Gozzini E, Generoso M, Dani C. Presepsin for the
Detection of Late-Onset Sepsis in Preterm Newborns. Pediatrics. 2014 Dec 15.
[Medline].
3. Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus
conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr
Crit Care Med. 2005 Jan. 6(1):2-8. [Medline].
4. Gaines NN, Patel B, Williams EA, Cruz AT. Etiologies of septic shock in a
pediatric emergency department population. Pediatr Infect Dis J. 2012 Nov.
31(11):1203-5. [Medline].
5. Soeorg H, Huik K, Parm U, Ilmoja ML, Metelskaja N, Metsvaht T. Genetic
Relatedness of Coagulase-negative Staphylococci From Gastrointestinal Tract
and Blood of Preterm Neonates With Late-onset Sepsis. Pediatr Infect Dis J.
2013 Apr. 32(4):389-93. [Medline].
6. Greenhow TL, Hung YY, Herz AM. Changing epidemiology of bacteremia in
infants aged 1 week to 3 months. Pediatrics. 2012 Mar. 129(3):e590-6.
[Medline].
7. Harding H. Catheter dwell time longer than two weeks tied to higher sepsis risk
in infants. Medscape Medical News. November 12, 2013. Available at
http://www.medscape.com/viewarticle/814211. Accessed: November 19, 2013.
8. Milstone AM, Reich NG, Advani S, Yuan G, Bryant K, Coffin SE, et al.
Catheter Dwell Time and CLABSIs in Neonates With PICCs: A Multicenter
Cohort Study. Pediatrics. 2013 Nov 11. [Medline].
9. Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Trends in Care Practices, Morbidity, and
Mortality of Extremely Preterm Neonates, 1993-2012. JAMA. 2015 Sep 8. 314
(10):1039-51. [Medline].
10. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al. Mortality after fluid bolus in African
children with severe infection. N Engl J Med. 2011 Jun 30. 364(26):2483-95.
[Medline].

27
11. Myburgh JA. Fluid resuscitation in acute illness--time to reappraise the basics. N
Engl J Med. 2011 Jun 30. 364(26):2543-4. [Medline].
12. Mancini N, Carletti S, Ghidoli N, Cichero P, Burioni R, Clementi M. The era of
molecular and other non-culture-based methods in diagnosis of sepsis. Clin
Microbiol Rev. 2010 Jan. 23(1):235-51. [Medline]. [Full Text].
13. Rajani AK, Philip AGS. Diagnostic Tests in Neonatology: Evaluation and
Interpretation Using Sepsis as an Example. NeoReviews. 2011 Jul. 12(7):e368-
e373.
14. Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC, Hartog CS. New approaches to sepsis:
molecular diagnostics and biomarkers. Clin Microbiol Rev. 2012 Oct. 25(4):609-
34. [Medline].
15. Mickiewicz B, Thompson GC, Blackwood J, Jenne CN, Winston BW, Vogel
HJ, et al. Development of metabolic and inflammatory mediator biomarker
phenotyping for early diagnosis and triage of pediatric sepsis. Crit Care. 2015
Sep 9. 19:320. [Medline].
16. [Guideline] Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke
R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of
severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med. 2008 Jan. 34(1):17-
60. [Medline]. [Full Text].
17. [Guideline] Yager P, Noviski N. Shock. Pediatr Rev. 2010 Aug. 31(8):311-8;
quiz 319. [Medline].
18. Larsen GY, Mecham N, Greenberg R. An emergency department septic shock
protocol and care guideline for children initiated at triage. Pediatrics. 2011 Jun.
127(6):e1585-92. [Medline].
19. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, Turk BJ, Kuzniewicz MW, Walsh EM, et al.
Stratification of Risk of Early-Onset Sepsis in Newborns >=34 Weeks'
Gestation. Pediatrics. 2013 Dec 23. [Medline].
20. Henderson D. Risk-Based EOS Approach Could Curb Antibiotics for Newborns.
Medscape [serial online]. Available at
http://www.medscape.com/viewarticle/818221. Accessed: December 30, 2013.
21. Skinner SC, Iocono JA, Ballard HO, Turner MD, Ward AN, Davenport DL, et
al. Improved survival in venovenous vs venoarterial extracorporeal membrane

28
 oxygenation for pediatric noncardiac sepsis patients: a study of the
Extracorporeal Life Support Organization registry. J Pediatr Surg. 2012 Jan.
47(1):63-7. [Medline].
22. Rodríguez-Núñez A, López-Herce J, Gil-Antón J, Hernández A, Rey C. Rescue
treatment with terlipressin in children with refractory septic shock: a clinical
study. Crit Care. 2006 Feb. 10(1):R20. [Medline]. [Full Text].
23. Manzoni P, Rinaldi M, Cattani S, Pugni L, Romeo MG, Messner H, et al.
Bovine lactoferrin supplementation for prevention of late-onset sepsis in very
low-birth-weight neonates: a randomized trial. JAMA. 2009 Oct 7.
302(13):1421-8. [Medline].
24. Pammi M, Abrams SA. Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and
necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2011
Oct 5. CD007137. [Medline].
25. Manzoni P, Stolfi I, Messner H, Cattani S, Laforgia N, Romeo MG, et al.
Bovine lactoferrin prevents invasive fungal infections in very low birth weight
infants: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2012 Jan. 129(1):116-23.
[Medline].
26. Haque KN, Pammi M. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing
enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5. CD004205.
[Medline].
27. FDA Safety Alert. Xigris [drotrecogin alfa (activated)]: Market Withdrawal -
Failure to Show Survival Benefit. US Food and Drug Administration. Available
at
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHuman
MedicalProducts/ucm277143.htm. Accessed: October 26, 2011.
28. PR Newswire. Lilly Announces Withdrawal of Xigris® Following Recent
Clinical Trial Results. Lilly. Available at
https://investor.lilly.com/releasedetail2.cfm?ReleaseID=617602. Accessed:
October 26, 2011.
29. Barton P, Kalil AC, Nadel S, Goldstein B, Okhuysen-Cawley R, Brilli RJ, et al.
Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of drotrecogin alfa (activated)
in children with severe sepsis. Pediatrics. 2004 Jan. 113(1 Pt 1):7-17. [Medline].

29
30. Weiss KD. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of drotrecogin alfa
(activated) in children with severe sepsis. Pediatrics. 2004 Jan. 113(1 Pt 1):134.
[Medline].
31. Downie L, Armiento R, Subhi R, Kelly J, Clifford V, Duke T. Community-
acquired neonatal and infant sepsis in developing countries: efficacy of WHO's
currently recommended antibiotics--systematic review and meta-analysis. Arch
Dis Child. 2013 Feb. 98(2):146-54. [Medline].
32. Harrison L. Gentamicin does not increase kidney risk in pediatric sepsis.
Medscape Medical News. January 15, 2014. [Full Text].
33. Mussap M. Laboratory medicine in neonatal sepsis and inflammation. J Matern
Fetal Neonatal Med. 2012 Oct. 25 Suppl 4:32-4. [Medline].

30