Leukemia myeloid akut SEBUAHrticle

s
kariotipe normal adalah faktor prognostik yang buruk pada
leukemia myeloid sindrom Down: a, studi internasional
retrospektif
Marjolein Blink,1 Martin Zimmermann,2 Christine von Neuhoff,2 Dirk Reinhardt,2 Valerie de Haas,3 Henrik Hasle,4
Maureen M. O'Brien,5 Batia Stark,6 Julie Tandonnet,7 Andrea Pession,8 Katerina Tousovska,9 Daniel KL Cheuk,10 Kazuko
Kudo,11 Takashi Taga,12 Jeffrey E. Rubnitz,13 Iren Haltrich,14 Walentyna Balwierz,15 Rob Pieters,1,3 Erik Forestier,16 Bertil
Johansson,17 Menikah M. van den Heuvel-Eibrink,1,3 dan C. Michel Zwaan1,3
1
Pediatric Oncology- Hematologi, Rumah Sakit Erasmus MC- Sophia Anak, Rotterdam, Belanda; 2Acute Myeloid Leukemia Berlin-
Frankfurt-Munster Study Group, Departemen Pediatrik Onkologi / Hematologi, Sekolah Kedokteran, Hannover, Jerman; 3Dutch
Childhood Oncology Group, The Hague, Belanda; 4Nordic Society for Pediatric Hematologi dan Onkologi, Departemen Ilmu
Kesehatan Anak, Aarhus University Hospital Skejby, Aarhus, Denmark; 5Division Hematologi / Onkologi, Rumah Sakit Anak
Cincinnati Medical Center, OH, USA; 6Hematologic Keganasan Unit, Pusat Pediatric Hematologi Onkologi, Schneider Anak Medical
Center, Petach Tikvah, Israel; 7Pediatric Onkologi dan Hematologi, Rumah Sakit Anak, Bordeaux, Perancis; 8Pediatric Onkologi
dan Hematologi, Universitas Bologna, Italia; 9Department of Pediatrics, Rumah Sakit Universitas, Hradec Kralove, Republik Ceko;
10Hong Kong Pediatric Hematologi Onkologi Study Group, Departemen Ilmu Kesehatan Anak dan Remaja Kedokteran, Universitas
Hong Kong, Hong Kong, Cina; 11Division Hematologi dan Onkologi, Rumah Sakit Shizuoka Anak, Jepang; 12Department of
Pediatrics, Shiga Universitas Ilmu Kedokteran, Jepang; 13Leukemia / Limfoma Divisi, Rumah Sakit Penelitian St Jude Children,
Memphis, TN, USA; 14Departments of Pediatrics, Semmelweis University of Medicine, Budapest, Hongaria; 15Department Pediatric
Oncology dan Hematologi, Polandia-American Institute of Pediatrics, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Polandia;
16Department Kedokteran Bioscience, Genetika, Universitas Umeå, Swedia; 17Department Genetika Klinis, Universitas dan
Laboratorium Regional, Skåne University Hospital,

ABSTRAK

leukemia myeloid sindrom Down memiliki prognosis yang lebih baik daripada sporadis pediatrik leukemia
myeloid akut. Sebagian besar kasus leukemia myeloid sindrom Down yang ditandai dengan perubahan
sitogenetik tambahan selain stitutional trisomi con 21, namun potensi dampak prognostik mereka tidak
diketahui. Karena itu, kami melakukan penelitian retrospektif internasional karakteristik klinis, Sitogenetika,
pengobatan, dan hasil dari 451 anak-anak dengan leukemia myeloid sindrom Down. Semua kariotipe yang
terpusat Ulasan sebelum menugaskan pasien untuk subkelompok.
Secara keseluruhan 7 tahun kelangsungan hidup acara bebas untuk seluruh kelompok adalah 78% (± 2%),
dengan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan menjadi 79% (± 2%), kejadian kumulatif
kekambuhan 12% (± 2%), dan kejadian kumulatif kematian beracun 7% (± 1%). perkiraan hasil menunjukkan
perbedaan besar di seluruh subkelompok sitogenetika yang berbeda. Berdasarkan kejadian kumulatif
kambuh, kita bisa mengambil risiko-stratifikasi pasien menjadi dua kelompok: kasus dengan kariotipe
normal (n = 103) dengan kejadian kumulatif yang lebih tinggi kambuh (21% ± 4%) dibandingkan kasus
dengan kariotipe menyimpang (n = 255) dengan kejadian kumulatif kekambuhan 9% (± 2%) (P = 0,004).
Multivariat analisis mengungkapkan bahwa jumlah sel darah putih 20x109/L dan usia> 3 tahun adalah
prediktor independen untuk miskin acara kelangsungan hidup bebas, sedangkan kariotipe yang normal
secara independen memprediksi kelangsungan hidup lebih rendah secara keseluruhan, acara kelangsungan
hidup bebas, dan kelangsungan hidup kambuh bebas. Kesimpulannya, penelitian ini menunjukkan
perbedaan besar dalam hasil dalam pasien dengan leukemia myeloid sindrom Down dan diidentifikasi
kelompok nostic prog- novel yang diprediksi hasil klinis dan karenanya dapat digunakan untuk stratifikasi
dalam protokol pengobatan di masa mendatang.

pengantar transplantasi.4-10 ML-DS s a b a r s h a v e S e b u a h n

Anak-anak dengan sindrom Down (DS) memiliki
peningkatan risiko mengembangkan leukemia, termasuk
leukemia akut myeloid (AML) dan leukemia limfoblastik
akut.1,2 Tese anak-anak mengembangkan jenis yang unik
dari AML disebut leukemia myeloid sebagai Down
Syndrome (ML-DS), yang diakui sebagai entitas yang
terpisah dalam klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia
baru leukemia.3 ML-DS sayas mencirikand by Sebuah low
diagnostik sel darah putih (WBC) count, mielofibrosis
dengan rendahnya jumlah ledakan leukemia di sumsum, 3
mostly Perancis-Amerika-Inggris (FAB) M7 morfologi, usia
muda di diagnosis (itu terjadi hampir secara eksklusif
pada anak-anak <5 tahun), dan hasil klinis unggul bila
diobati dengan mengurangi protokol intensitas kemoterapi
tanpa sel induk
m e n i n g k a t d r i s k H a i f efek samping, maka ada
keseimbangan antara efikasi leukemia anti dan toksisitas
terkait pengobatan. profil obat resist- Ance menunjukkan
bahwa ML-DS ledakan yang rahasia dan sensitif terutama
sen- ke berbagai obat kemoterapi in vivo dan in vitro, 11,12
yang memungkinkan pengurangan dosis.
mutasi somatik dalam pengkodean gen untuk
transkripsi faktor tion GATA1, terlokalisasi pada
kromosom X (Xp11.2), yang patognomonik untuk ML-
DS.13,14 this faktor transkripsi mengatur diferensiasi
megakariosit dan cytes erythro-. Mutasi terutama terjadi
pada ekson 2 dan mengarah pada trun- berdedikasi
GATA1s protein, dan unik untuk setiap pasien.15,16
Umur telah diakui sebagai faktor prognostik di ML-DS,
dengan hasil rendah dalam jumlah terbatas anak-anak
berusia lebih dari 4 tahun.17 sayan fakta. sayat Has lebahn
mengusulkand that DS chil-
© 2013 Ferrata Storti Foundation. Ini adalah kertas akses terbuka. doi: 10,3324 /
haematol.2013.089425 Versi online artikel ini memiliki Lampiran.
Naskah diterima pada tanggal 4 April 2013. Naskah diterima pada tanggal 5 Agustus 2013.
Correspondence: cmzwaan@erasmusmc.nl

haematologica | 2014; 99 (2) 299

 ML-DS: retrospektif belajar

Dren yang hadir lebih dari 4 tahun sebenarnya penderitaan hasil sitogenetika
dari sporadis AML terjadi pada anak dengan DS, agak Semua kariotipe diberikan setelah review oleh collab-
nasional than dari 'benar' ML-DS.18 sayan Selain itu, pasien ML-DS orative kelompok. sebuahd centrally
reviewed by twHai cytogeneticists (EF. dengan riwayat penyakit myeloproliferative transient memiliki
BJ). fluoresensiin situ analisis hibridisasi yang tidak dilakukan hasil signifikan lebih baik daripada anak-anak
dengan ML-DS secara rutin. Dari 451 kasus, kariotipe yang tersedia untuk 358
withoutdocumentedtransientmyeloproliferative (79%). Karena tidak ada apriori pengetahuan
tentang prognosis penyakit.19 until sekarang. nHai lain yang patutr prognostic faktors have lebahn IMPACt
Haif various cytogenetic kelompoks sayan ML-DS. the classifica- diidentifikasi di ML-DS.
tion kasus didasarkan pada premis bahwa semua kelompok harus The leukemia ledakan dari mayoritas
pasien dengan saling eksklusif, yaitu setiap pasien termasuk hanya sekali.
ML-DS (72%) menunjukkan perubahan sitogenetika tambahan selain Hanya kelompok yang cukup besar ( 5 kasus) dianalisis
mondar-mandirm t h e c o n s t i t u t i o n a l t r i s o m y 2 1 . 20 SEBUAH P r e v i o u s i n t e r n a - sayan more detail tHai allow meaningful
STATISTICAl analisis.
Penelitian tional-BFM, dilakukan oleh Forestier et al., menunjukkan Kelompok terbesar numerik
dibentuk dari 103 pasien yang paling sering keuntungan yang terlibat kromosom 8 (29%) dengan
kariotipe normal (NK). entitas lain yang(27%), 21 (23%), 11 (8,1%), dan 19 (7,4%), sedangkan chro- mudah
digambarkan terdiri dari 49 kasus dengan trisomi 8 (14% dari semua mosomes X (3,2%; hanya betina), 5 (1,5%), dan 7
(2.2%) kasus), baik sebagai kelainan tunggal (n = 16), atau dengan
tambahan yang umumnya monosomi. Yang paling seringsebagian penyimpangan sitogenetika (n = 33).
Berikutnya,sekelompok 82 kasus (23%) ketidakseimbangan yang duplikasi 1Q (16%), penghapusan 7p (10%),
dengan kerugian kromosom 5/7 bahan (tidak termasuk orang-
orang dengan sebuahd deletion 16q (7,4%). 20 Namun. the potential Clinical 21) was dibedakan. lain yang
patutr Smaller kelompoks consisted Haif 28 kasuss dampak dari kelainan sitogenetika tidak diketahui (6%)
dengan keuntungan kromosom 21 (selain + 21c); 14 kasusdan belum diteliti dengan baik, terutama disebabkan oleh kecil
(4%) dengan duplikasi kromosom 1Q; dan 9 kasus (3%)
denganjumlahs Haipasien f sayan individual seri. 9,10,20-22 Sebuah deletion Haif kromosom 16q. Akhirnya. Sebuah
group Haif 73 kasuss (20%) Dalam protokol pengobatan saat non-DS pediatrik AML tetap, menyimpan
penyimpangan lainnya yang bisa tidak sub-kategori-kategori
pasien, stratifikasi didasarkan pada Sitogenetika dan gorized lanjut (Gambar 1 dan online Tambahan Gambar S1).
respone tHai terapi.23 sayan ML-DS. nHai prognostic cytogenet-
kelompok ic belum teridentifikasi, maupun lainnya prognos- analisis statistik
faktor tic memungkinkan risiko-bertingkat pendekatan. variabel kontinyu dikategorikan menurut untuk memotong
Kita. karena itu. conducted Sebuah large international tiangy Haif poin; age < Hair 3 tahun. WBC count <
Hair 20x109 sebuahd Ara-C < Hair Clinical dan data hasil termasuk catatan sitogenetika 0 mg / m 2.
the 2 Hair Fisher exact test was menggunakand tHai compare dari anak-anak dengan ML-DS yang dikumpulkan
dari 13 kolaboratif variabel diskrit antara kelompok-kelompok; uji Mann-Whitney
U adalah kelompok belajar. Tujuan kami adalah untuk mengidentifikasi perbedaandi luar- bekas
untuk variabel kontinyu. Semua nilai P adalah deskriptif dandatang yang terkait dengan Sitogenetika dan karakteristik
klinis di eksploratif, dan dianggap signifikan secara statistik jika 0.05.
ML-DS. Ini didekati dengan menganalisis perbedaandi Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan software SAS
(SAS-PC,
kejadian kumulatif kekambuhan (CIR), mencerminkan Versi 9.1).
resistensi leukemia, dan karenanya menghindari pengaruh dari Keterangan lebih lanjut pada metode yang disediakan dalam online
beracun (non-leukemia) peristiwa pada perkiraan kelangsungan hidup. Ini Materi tambahan.
dapat mengakibatkan stratifikasi risiko-kelompok dan
risiko-kelompok terapi diarahkan untuk pasien ini di masa
depan. di addi
tion, kami membandingkan hasil pasien ML-DS di itu hasil
kelompok sitogenetika berbeda dengan yang non-DS AML
pasien dari era yang sama diperlakukan AML-BFM rejimen karakteristik klinis
sebagai acuan cohort.The Usia rata-rata dari semua pasien ML-DS (n = 451)
adalah 1,8 tahun (kisaran, 6 bulan - 5.0 tahun) dan
median WBC count adalah 7.0x109/L ( r a n g e 0 . 8 -
290x109/ L). t h e m a l e -
metode distribusi perempuan hampir sama (49,9% vs
50,1%). Hanya dua (0,5%) pasien memiliki saraf pusat
pasien Keterlibatan sistem. Karakteristik seluruh yang
Data pada 451 pasien dengan ML-DS dikumpulkan dari 13 kumpulkan kohort pasien disajikan secara rinci pada
Tabel 1. kelompok belajar laborative berpartisipasi di International AML- Median tindak lanjut dari korban
adalah 4,9 tahun. empat puluhKelompok Studi BFM. Sebagai perbandingan, sebuah kohort referensinon-DS tiga
persen (192 pasien) menerima pengurangan terapi, atau pasien AML (n = 543) dari era pengobatan yang sama, silakan
provid- diobati dengan protokol pengobatan DS disesuaikan.
ed oleh AML-BFM Kelompok Studi, digunakan. Pelajaran iniadalah parameter hasil tidak berbeda secara signifikan
antara disetujui oleh Dewan Kelembagaan Ulasan sesuai dengan kelompok-kelompok ini. Enam pasien juga diobati
dengan irradia-peraturan daerah dan pedoman. tion: tiga pasien menerima sistem saraf pusat irradi-
Pasien yang memenuhi syarat jika didiagnosis antara 1 Januari, 1995 asi, sedangkan target radiasi tidak ditentukan untuk
dan 1 Januari 2005. Pasien yang tidak diobati dengan cura- tiga pasien lainnya.
niat tive dari diagnosis dikeluarkan. Data yang dikumpulkan diSembilan puluh dua persen dari semua pasien mencapai
 M. Blink et Al.
lengkap diagnosis terdiri kariotipe, jenis kelamin, usia, sel darah putih pengampunan. Tingkat kelangsungan hidup
acara bebas dan secara keseluruhan 7 tahun(WBC) menghitung, kadar hemoglobin, jumlah trombosit, immunopheno-
dari semua termasuk 451 pasien 78% (± 2%) dan 79% (± Data typic dan FAB morfologi. Selain itu, kami mengumpulkan
data 2%), masing-masing. 7 tahun CIR adalah 12% (± 2%), dan pengobatan, seperti protokol terapi, termasuk-sel induk
kejadian kumulatif kematian beracun adalah 7% (± 1%) transplantasi, dan semua peristiwa selama masa tindak lanjut.
hanya pasien(Gambar 2). Dari semua pasien dengan kariotipe dievaluasi antara 6 bulan dan sampai 5 tahun yang
termasuk dalam (N = 358), tingkat remisi lengkap adalah 92% dan 7- analisis. Pasien dengan penyakit myeloproliferative
sementara beradatahun acara bebas dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 77% (± dikecualikan.
Pasien dirawat di nasional atau kolaboratif 2%) dan 79% (± 2%), masing-masing. 7 tahun CIR adalah kelompok AML uji
coba. 13% (± 2%), dan kejadian kumulatif kematian beracun

300 haematologica | 2014; 99 (2)

 ML-DS: retrospektif belajar

Gambar 1. Hierarki kelompok sitogenetik dalam ML-DS digambarkan dalam penelitian ini.

adalah 7% (± 1%) (Gambar 3). Tidak ada statistiksig- Meja 1. karakteristik klinis dari pasien ML-DS.
perbedaan nifikan antara dua kelompok ini ketika com- karakteristik klinis dari pasien ML-DS
pengupas berbagai perkiraan hasil. Karena itu, kami menipu- Semua pasien dengan P
clude bahwa tidak ada bias seleksi antara seluruh pasien kayotypes dievaluasi
Populasi penelitian dan subkelompok dengan informatif kary-
otypes. N.451358
Total 25 (5,5%) pasien transplantasi di pertama kelamin laki-laki, n. ( ) 225 (49,9)183 (51,0) 0,78
remisi lengkap. Salah satu pasien yang menjalaniautologous Paruh baya (Tahun) 1.8 (0,5-5,0) 1.8 (0,5-5,0) 0,76
transplantasi sel induk, tiga pasien ditransplantasikan <3 tahun ( ) 399 (91.1) 317 (90,8)
dengan graft dari alogenik HLA saudara, dan tiga  3 tahun ( ) 39 (8.9) 32 (9.2)
sabars menerimad Sebuah matched family donor transplantasi; these Median WBC (x10 / L)
9
7.0 (0,8-290)
7.0 (0,8-290) 1.0
spesifikasi yang tidak diketahui untuk salah satu lain <20 x109/ L ( ) 363 (81.8) 289 (81,9)
pasien. Empat puluh persen dari semua pasien transplantasimeninggal  20 x109/ L ( ) 81 (18.2) 64 (18,1)
(10/25), setengah dari mereka karena leukemia. keterlibatan SSP, n. ( ) 3 (0.7) 2 (0,6) 0,54
hepatomegali, n. ( ) 247 (54,8) 193 (53,8) 0,9
Hasil dari sitogenetika subkelompok
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi splenomegali, n. ( ) 180 (39,9) 147 (40,9) 0,9
distribusi berbagai subkelompok sitogenetika antara WBC jumlah sel darah putih; CNS sistem saraf pusat.
kelompok kolaboratif terpisah dari kohort Perancis,
yang terdiri dari proporsi yang relatif besar NK ML-
kasus DS. Ini, bagaimanapun, tidak mempengaruhioutcomewith kariotipe menyimpang (71%).
karakteristik klinis memperkirakan secara signifikan, sehingga tidak ada kelompok studi effectdid
tidak berbeda antara kedua kelompok (Tabel 3). Dalam keseluruhanresults.rate remisi lengkap
secara signifikan lebih rendah di NK Menariknya, perkiraan hasil berbeda sebagian besar acrossML-DS
dibandingkan kasus dengan kariotipe menyimpang (87% subkelompok sitogenetika yang berbeda (Gambar 4).
Sebuah melawan 96%; P <0,01). Para pasien NK memiliki
signifikan gambaran dari semua perkiraan hasil per subkelompok adalahgivenworse hasil survival: 7
tahun CIR dari 21% (± 4%) dibandingkan pada Tabel 2,9% (± 2%) (P = 0,004), 7-tahun kelangsungan hidup
secara keseluruhan dari 68% (± Berdasarkan perkiraan CIR, pasien bisa divided5%) melawan 84% (± 2%) (P =
0,0008), dan 7 tahun acara bebas ke dalam kelompok dengan CIR tinggi (> 20%), yang terdiri dari thosesurvival
dari 65% (± 2%) dibandingkan 82% (± 5%) (P = 0,0005).
Dengan NK dan del (16q) (n = 112), dan CIR rendah (<20%), kumulatif kejadian kematian beracun
tidak signifikan yang terdiri dari semua pasien lainnya (n = 246). karenaformerdifferent antara NK
ML-DS dan pasien dengan kelompok menyimpang terdiri dari kasus NK (92%), dengan hanya sembilan
caseskaryotypes: 6% (± 2%) melawan 7% (± 2%) (P = 0.58) (Gambar dengan del (16q)
dengan dua peristiwa, kami memutuskan untuk melakukan bulu- 5). Mengenai tingkat remisi lengkap,
ther significant- menganalisa membandingkan kasus NK (29%) dengan semuacasesly sebagian kecil
M. Blink et Al.
NK-pasien dibandingkan pasien dengan

haematologica | 2014; 99 (2) 301

 ML-DS: retrospektif belajar

1.0
1.0 0,9
0,9 0,79, SE = 0,02
0,79, SE = 0,02 0,8
0,8 0,77, SE = 0,02
0,78, SE = 0,02 0,7
0,7
0,6
0,6
^P 0,5 ^P 0,5
0,4
0,4
0,3
0,3
0,12, SE = 0,02 0,2 0,13, SE = 0,02
0,2 0,1
0,1 0,07, SE = 0,01
0,7, SE = 0,01 0.0
0.0 012345678
012345678
tahun
tahun EFS (N = 358, 80 peristiwa)
EFS (N = 451, 101 peristiwa) NR / Relapse52 peristiwa NR / Relapse
44 peristiwa
OS (N = 451, 92 peristiwa) Racun death30 OS (N = 358, 71 peristiwa) Racun kematian
peristiwa
25 peristiwa
Gambar 2. kurva kelangsungan hidup semua 451 pasien ML-DS termasuk dalam hal ini Angka 3. Bertahan hidup kurva dari 358 pasien ML-
DS dengan studi informatif. 7-tahun secara keseluruhan survival (OS) adalah 79% (± 2%); yang kariotipe 7 tahun. 7-tahun secara
keseluruhan survival (OS) adalah 79% (± 2%); 7-tahun kelangsungan hidup acara bebas (EFS) 78% (± 2%); 7 tahun kejadian kumulatif
kelangsungan hidup acara bebas (EFS) 77% (± 2%); 7 tahun kejadian kumulatif kekambuhan adalah 12% (± 2%); dan kejadian kumulatif
kekambuhan beracun adalah 13% (± 2%); dan kejadian kumulatif kematian beracun di mati di 1,5 tahun dari diagnosis adalah 7% (± 1%).
NR: non-jasa pengiriman. 1,5 tahun dari diagnosis adalah 7% (± 1%). NR: non-jasa pengiriman.

kariotipe menyimpang mencapai remisi lengkap (Usia 87%, pasien berusia <3 tahun memiliki signifikan lebih
baik 7 tahun terhadap 96%; P<0,01) .event bebas kelangsungan hidup dan CIR daripada yang pasien
berusia 3 tahun [event-free survival 78% (± 2%) dibandingkan 65% (± 7%)
kromosom 7 penyimpangan (P = 0,04) dan CIR 11% (± 2%) dibandingkan 21% (± 6%) (P = 0,05)]
Mengingat kehadiran sejumlah besar kasus dengan (Online Tambahan Gambar S4). Hal ini juga karena
kromosom 7 kelainan pada kohort ML-DS dan peristiwa di induksi, dengan batas yang lebih tinggi statistik
relevansi prognostik spesifik kromosom 7 abnor- tingkat remisi lengkap yang signifikan untuk pasien berusia <3
malities di non-DS AML, kami berfokus pada tahun kelompok ini sepa- (93% berbanding 84%; P = 0,08).
Kumulatif kejadian rately.24 ML-DS s a b a r s a k a l h k r o m o s o m e 7 p e n y i m pa n g a n s kematian beracun tidak
berbeda secara signifikan antara tidak memiliki signifikan berbeda survival parameter dua kelompok usia ini [7%
(± 1%) dibandingkan 5% (± dibandingkan dengan semua pasien lain (P = 0.63). Kelompok ini adalah 3%) ( P =
0.58)] juga adalah tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan [80% (± dibagi lagi menjadi kasus dengan
monosomi 7 (n = 10) 2%) dibandingkan 69% (± 7%) (P = 0,10)].
dan orang-orang dengan del (7q) (n = 11). Pasien dengan monosomi
7 cenderung memiliki perkiraan kelangsungan hidup lebih buruk dari pasien immunophenotyping
dengan del (7q), tapi ini tidak signifikan secara statistik: 7-ML-DS kasus positif bagi tahun
limfoid co-ekspresi kelangsungan hidup acara bebas 67% (± 14%) dibandingkan 81% (± 10%) marker CD7 (n =
187/221) memiliki batas yang lebih baik event- (P = 0,40), 7-tahun kelangsungan
hidup secara keseluruhan 59% (± 17%) dibandingkan 88% bebas tingkat kelangsungan hidup [79%
(± 3%) dibandingkan 64% (± 8%); (± 8%) (P = 0,2), dan 7 tahun CIR 9% (± 9%) dibandingkan 20%(±
P= 0,054] (Online Tambahan Gambar S5). Namun, tidak
ada 14%) (P = 0,36) (Online Tambahan Gambar S2).penting perbedaan yang terlihat untuk kelangsungan hidup
secara keseluruhan, CIR Mengenai lima pasien dengan kromosom 5 Aberra-atau kejadian kumulatif
kematian beracun. Ekspresi tions, empat dari mereka masih hidup setelah setidaknya 4 tahunfol-CD56
(Molekul adhesi sel saraf) (n = 92/169) tidak rendah sampai, meskipun salah satu dari mereka menderita parah
infec-signifikan terkait dengan salah satu tions perkiraan hasil selama
pengobatan. Salah satu dari mereka meninggal 2 bulansetelah( Secara online Tambahan Gambar S6),
Sedangkan diagnosis CD34 karena sepsis di induksi; pasien ini jugamemiliki (dinyatakan pada sel
hematopoietik awal) kasus positif sebuah jantung bawaan cacat. (n = 94/221) memiliki buruk kelangsungan hidup
acara bebas [70% (± 5%) dibandingkan 82% (± 3%); P = 0,049] dan CIR
yang lebih tinggi (16 ± 4%
prognostik lainnya faktor melawan 7 ± 2%; P = 0,04) dibandingkan kasus CD34-
negatif (Online Pasien dengan jumlah WBC yang tinggi ( 20x109/L cenderung Supplementary Figure S7).
memiliki 7 tahun tingkat kelangsungan hidup acara bebas lebih buruk daripada pasien
akalh Sebuah Lower WBC count (< 20x10 9/ L): 79% (± 2%) versus Treatment
70% (± 5%); (P = 0,047). Namun, ini tidaktranslateNo perbedaan yang signifikan dalam perkiraan hasil,
CIR atau menjadi perbedaan yang signifikan dalam 7 tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan [80%
kejadian kumulatif kematian beracun yang terlihat antara (± 2%) dibandingkan 73% (± 5%); P =
0,07]. Hal ini disebabkanthegroups diperlakukan dengan berbeda kumulatif dosis terjadinya peristiwa
dalam fase induksi; itulengkap anthracyclines dan etoposid. Pasien yang diobati dengan
remisi yang lebih tinggi tingkat signifikan lebih rendah pada pasien dengan cumulative dosiss Haif
sitarabin ( 20 g / m 2) Had Sebuah signifi- jumlah WBC yang tinggi (93% berbanding 81%; P = 0,007). Itu7-
yearcantly lebih baik 7 tahun kelangsungan hidup acara bebas
[84% (± 3%) dibandingkan kejadian kumulatif kematian beracun dan CIR tidak differ75% (± 3%); P
 M. Blink et Al.
= 0,043] dan kecenderungan yang lebih baik 7 tahun secara signifikan: kejadian kumulatif kematian beracun 6%(±
keseluruhan kelangsungan hidup [85% (± 3%) melawan 77% (± 3%); P = 0,056] 3%) dibandingkan 7% (±
1%) (P = 0.83) dan CIR 16% (± 4%) dibandingkan than sabars treated akalh Lower dosiss (<20 g / m 2)
(Online 10% (± 2%) (P = 0,1) (Online Tambahan Gambar S3). Tambahan Gambar S8). Ada juga kecenderungan
untuk lebih rendah Selain itu, setelah mengevaluasi berbagai titik cut-offfor7-tahun CIR pada pasien yang
diobati dengan dosis yang lebih tinggi [7% (±

302 haematologica | 2014; 99 (2)

 ML-DS: retrospektif belajar

SEBUAH EFS (7 tahun)

B
0S (7 tahun) 1.0 1.0
0,9 0,9
0,8 0,8
0,7 0,7
0,6
^
P 0,5 ^ 0,6
P 0,5
0,4 0,4
0,3 0,3
0,2 0,2
0,1 0,1
0.0 0.0
012345678 012345678
NK0.68, SE = 0,05 (N = 103, 32 peristiwa) tahun
NK0.65, SE = 0,05 (N = 103, 35 peristiwa) tahun
trisomy0.94, SE = 0,03 (N = 49, 3 peristiwa)
trisomi 0,91, SE = 0,04 (N = 49, 4 peristiwa)
chr 5/7 aberrations0.80, SE = 0,05 (N = 82, 15 peristiwa)
chr 5/7 penyimpangan 0,79, SE = 0,05 (N = 82, 17 peristiwa)
gain dari chr 21 0,89, SE = 0,06 (N = 28, 3 peristiwa)
gain dari chr 21 0,86, SE = 0,07 (N = 28, 4 peristiwa)
dupl (1Q) 1.00, SE = 0.00 (N = 14, tidak ada acara)
dupl (1Q) 0,86, SE = 0,09 (N = 14, 2 peristiwa)
del (16q) 0,78, SE = 0,14 (N = 9, 2 peristiwa)
del (16q) 0,78, SE = 0,14 (N = 9, 2 peristiwa)
lain penyimpangan 0,78, SE = 0,05 (N = 73, 16 peristiwa)
lain aberrations0.78, SE = 0,05 (N = 73, 16 peristiwa)

CD
CI kambuh / NR di 7 Y. CI kematian beracun di 1,5 Y.
0,5 0,5

0,4 0,4

0,3 0,3
^ ^P
P
0,2 0,2

0,1 0,1

0.0 0.0
012345678 012 NK0.06, SE = 0,02 Events / N 6/103
NK0.21, SE = 0,04 peristiwa / N 21/103
tahun tahun
trisomy0.06, SE = 0,04 peristiwa / N 3/49 trisomy0.02, SE = 0,02 Events / N 1/49
chr 5/7 penyimpangan 0,11, SE = 0,04 peristiwa / N 9/82 chr 5/7 penyimpangan 0,10, SE = 0,03 Events / N 8/82
gain dari chr 21 0,11, SE = 0,06 peristiwa / N 3/28 gain dari chr 21 0.00, SE = 0.00 Events / N 0/28
dupl (1Q) 0,07, SE = 0,07 peristiwa / N 1/14 dupl (1Q) 1.00, SE = 0.00 Events / N 0/14
del (16q) 0,22, SE = 0,15 peristiwa / N 2/9 del (16q) 0.00, SE = 0.00 Events / N 0/9
lain aberrations0.07, SE = 0,03 peristiwa / N 5/73 lain penyimpangan 0,14, SE = 0,04 Events / N 10/73

Gambar 4. kurva survival untuk pasien ML-DS (n = 358) berdasarkan status sitogenetik mereka. (SEBUAH) Survival acara bebas (EFS). (B) Secara
keseluruhan survival (OS).
(C) Kejadian kumulatif (CI) kambuh. (D) Kejadian kumulatif kematian beracun. Tugas untuk kelompok didasarkan pada status sitogenetika, seperti
yang diidentifikasi setelah tinjauan pusat.

2%) versus 14% (± 2%); P = 0,06]. kumulatifSEWAKTU Diskusi

dence kematian beracun secara signifikan lebih rendah di
sabars treated akalh higher cytarabine dosiss ( 20 g / m 2) sayan this collaborative
tiangy we menganalisad Sebuah large interna- [2% (± 1%) dibandingkan 9% (± 2%); P= 0,02] seri .tional kasus
ML-DS dengan tujuan mengidentifikasi Empat puluh tiga persen dari semua
pasien menerima therapydifferences di hasil terkait dengan sitogenetik fitur pengurangan itu
atau diobati dengan pengobatan DS disesuaikan pro-bisa memungkinkan risiko kelompok stratifikasi
dan risiko-disesuaikan tocols. Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan dalam perkiraan hasilweretherapy
untuk pasien ML-DS di masa depan. Hasilnya
ditemukan antara pasien mengingat berkurang terapi danthoseunderscore pentingnya kerjasama
internasional
yang menerima standar terapi. dalam penyelidikan penyakit langka atau kelompok.
Itu menegaskan bahwa hasil keseluruhan untuk ML-DS
adalah
multivariat analisis lebih tinggi dari AML di non-DS anak-anak, dengan
analisis regresi Cox 7 tahun perkiraan kelangsungan hidup dari diag- keseluruhan kelangsungan hidup dan
tingkat kelangsungan hidup acara bebas 78% dan nosis mengungkapkan kedua usia 3 tahun dan WBC
counts79%, masing-masing, di ML-DS, dibandingkan dengan 62%
dan 50%
9/L were Tbkt tukang ramals for poor acara-free untuk pasien non-DS AML dari era yang sama
diperlakukan pada kelangsungan hidup (lihat Tabel 4), tetapi tidak untuk kelangsungan hidup secara
keseluruhan. Dalam addi rejimen AML-BFM sebagai kohort referensi (baik P <0,001; tion, NK secara independen
memprediksi untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan miskin melihat online Tambahan Gambar S9).
Kepentingan, [rasio hazard (HR) = 1,53 dan P = 0,05)] secara keseluruhan, acara kelangsungan hidup bebas dan
M. Blink et Al.
perkiraan kelangsungan hidup acara bebas yang ditumpangkan di (HR = 1,65; P = 0,03) dan untuk kelangsungan
hidup kambuh bebas (HR = 2.22; ML-DS, menunjukkan bahwa pasien yang paling kambuh tidak bisa P = 0,01).
Umur 3 tahun juga merupakan prediktor independen untuk diselamatkan. Namun, tidak diketahui apakah ini
lebih rendah kambuh kelangsungan hidup bebas dengan HR a = 2,55 (P= 0,01). pasien diobati dengan
maksud kuratif di kambuh.

haematologica | 2014; 99 (2) 303

 ML-DS: retrospektif belajar

Meja 2. Kelangsungan hidup memperkirakan per subkelompok sitogenetik.

perkiraan kelangsungan hidup per sitogenetika subkelompok 7 tahun CIR 7 tahun OS 7 tahun EFS 7 tahun CI
kematian beracun
kariotipe normal (N = 103) 21 (± 4 ) 68 (± 5 ) 65 (± 5 ) 6 (± 2)
del (16q) (N = 9) 22 (± 15 ) 78 (± 14 ) 78 (± 14 ) 0
Kehilangan kromosom 5/7 bahan (N = 82) 11 (± 4 ) 80 (± 6 ) 79 (± 5 ) 10 (± 3)
Gain kromosom 21 (N = 28) 11 (± 6 ) 89 (± 6 ) 86 (± 7 ) 0
Dup (1Q) (N = 14) 7 (± 7 ) 100 86 (± 9 ) 0
trisomi 8 (N = 49) 6 (± 4 ) 94 (± 4 ) 91 (± 4 ) 2 (± 2)
penyimpangan lainnya (N = 73) 7 (± 3 ) 78 (± 5 ) 78 (± 5 ) 14 (± 4)
CIR: kejadian kumulatif relape; OS: kelangsungan hidup secara keseluruhan; EFS: kelangsungan hidup acara bebas; CI kematian beracun: kejadian kumulatif kematian beracun; del: penghapusan; dupl:
duplikasi.

Meskipun ada kekhawatiran besar tentang kematian beracun di Tabel 3. karakteristik klinis dari NK ML-DS vs. semua kasus lain
ML-DS, dalam seri kambuh hadir lebih sering (Dengan kariotipe menyimpang).
dari kematian terkait pengobatan, dengan SEWAKTU kumulatif karakteristik klinis dari pasien ML-DS
dences dari 12% dan 7%, masing-masing. kambuhfrequen- NK Lain P
cy dari 12% adalah sangat rendah bila dibandingkan dengan yang di
pasien non-DS AML dari kelompok studi AML-BFM N. 103 255
dari era yang sama, yang memiliki CIR dari 42% (P<0,001). kelamin laki-laki, n. ( ) 53 (51,4) 125 (50,8) 0.86
Namun, kejadian kumulatif kematian beracun adalah Paruh baya (Tahun) 1,7 (0,5-5,0) 1,8 (0,5-5,0) 0,9
sama antara DS dan non DS-anak: 7% dan 5%, <3 tahun ( ) 96 (93,2) 228 (91,2)
masing-masing (P = 0,12). Keseimbangan yang wajar antara  3 tahun ( ) 7 (6.8) 22 (8,8)
Toxic DEATh sebuahd leukemiSebuah kambuhe sayan ML-DS may be due tHai Median WBC (x109/ L) 7.5 (0,8-160) 6.9 (1,5-
290) 0.7
fakta bahwa pengurangan pengobatan lebih sering <20x109/ L ( ) 81 (79,4) 205 (82,7)
diterapkan dibandingkan dalam studi yang lebih tua di mana beracun lebih tinggi kematian  20x109/ L ( ) 21 (20.6) 43
(17,3)
menilais sayan ML-DS were dilaporkan. 6,7,25 CNS keterlibatan. n. ( ) 1 (0.01) 1 (0.01) 0,35
penyimpangan sitogenetika non-acak yang umum
hepatomegali, n. () 56 (54,9) 132 (55,0) 0.97
di non-DS pediatrik AML, seperti faktor inti mengikat
[CBF; t (8; 21)], MLL-penyusunan ulang dan t (15; 17), adalah splenomegali, n. () 47 (46,1) 95 (39,6) 0,23
diidentifikasi dalam kasus tunggal hanya dalam kohort ML-DS, yang WBC jumlah sel darah putih; CNS sistem saraf pusat.
sayas sayan line akalh Previous studi. 20
Temuan penting dalam penelitian ini adalah bahwa
pasien NK ML-DS telah parameter kelangsungan
hidup lebih rendah dibandingkan
untuk kasus ML-DS dengan kariotipe menyimpang, dan bahwa NKficient remisi atau sebagai terapi
penyelamatan di kambuh. secara independen memprediksi untuk klinis yang buruk hasil. NKUnderstanding
biologi yang mendasari NK ML-DS mungkin, Oleh karena itu, digunakan untuk
stratifikasi pengobatan di bulan Mei mengungkapkan target potensial pengobatan baru.
Non-DS pedi- pengobatan masa depan ML-DS protokol. Dalam NKkasus ML-DSatric NK AML ditandai oleh
berbagai kasus abnor-, tingkat remisi lengkap secara signifikan
menurunkan, malities, termasuk berlebih dari gen-gen tertentu (MN1,
dan kambuhe (CIR 21%) menentukand prognosis tHai Sebuah greater BAALC. sebuahd ERG),29 but alsHai
single gene mutasis SUCh Sebuahs batas daripada kematian beracun kumulatif (6%). Oleh karena itu, dalam hal ini
Flt3-ITD. WT1. NPM1. sebuahd CEBPA, 30-32 Sebuahs
well Sebuahs cryptic subkelompok nHai further therapy reduction should be terapan. translokasi.33 We
recently showed that the abnormali- sedangkan sampai sekarang peningkatan kelangsungan hidup pada
ML-DS dasis mentioned diatase are Absent Hair rare sayan
(NK-) ML-DS.34 pasien terutama telah dicapai melalui applicationHence, biologi yang mendasari NK ML-
DS perlu protokol kemoterapi berkurang intensitas.4,6,8,9 sayan fakta, studied sa y a n m or e ri n c i . for e x a m pl e
b y Usin g n ov e l t e ch - intensifikasi pengobatan bahkan mungkin diperlukan. Dalam urutanToniques seperti
seluruh genom pengurutan.
mengurangi jumlah kegagalan induksi ganda induc- Non-DS pediatrik AML dengan trisomi 8 diklasifikasikan
dalam tion berdasarkan, misalnya, pada ledakan sumsum hari 15 tulang kelompok menengah-risiko.35 sayan
penelitian ini, kita dapat dipertimbangkan pada pasien dengan dibuktikan sisa menunjukkan, dalam
perbandingan langsung, yang hasilnya esti- leukemia. Selain itu, deteksi GATA1-mutasi pasangan pasien ML-DS
dengan trisomi 8 secara signifikan menggunakan real-time polymerase chain reaction kuantitatif lebih baik bahwa
orang-orang dari non-DS pasien AML dengan trisomi 8 analisis mungkin layak sebagai penanda untuk minimal
residual ( CIR dari 6% dibandingkan 62%; P <0,0001) (online penyakit Tambahan dalam waktu dekat,26 but sayas
tidakt routinely menggunakand namun. Gambar S10). Ternyata, salinan tambahan dari metode alternatif khrom
untuk mendeteksi minimal sisa dis beberapa 8 telah biologis konsekuensi yang berbeda di ML-DS kemudahan
termasuk flow cytometry atau reverse-transkripsi poli- dibandingkan dengan non-DS AML.
merase ch a i n re a ct i o n for t h e W T1 gen.27 increasing t h e Monosomi 7 diketahui menjadi faktor prognostik
 M. Blink et Al.
yang buruk dalam dosis kumulatif sitarabin, misalnya, mungkin non-DS pediatrik AML, seperti yang ditunjukkan
pada manfaat International- lain selama konsolidasi dan intensifikasi, sebagai studi kolaboratif BFM.35 Outcome
secara signifikan CIR lebih rendah pada pasien yang diobati dengan dosis yang lebih tinggi. lebih buruk pada
pasien dengan hilangnya seluruh kromosom Baru-baru ini, transplantasi sel induk di ML-DS (monosomi 7)
dibandingkan pada pasien dengan del (7q).24,35 sayan kami Ulasan tapi mortalitas terkait transplantasi (24%)
adalah sig- seri ML-DS, perbedaan tersebut tidak diamati, tetapi nificantly lebih tinggi dalam pengaturan ini
daripada non-DS AML,28 sHai jumlahnya kecil. Membandingkan ML-DS dan non-DS penggunaannya harus
dibatasi pada pasien yang tidak mencapai pasien AML suf- mengungkapkan bahwa pasien ML-DS dengan mono-

304 haematologica | 2014; 99 (2)

 ML-DS: retrospektif belajar

Somy 7 dan / atau del (7q) memiliki CIR sangat rendah (. 14% Klusmann et al melaporkan bahwa pasien ML-DS
dengan his vs 52%; P = 0,003) (Online Tambahan Gambar S11). tory penyakit myeloproliferative transient
memiliki signifi- sebuah demikian kromosom 7 penyimpangan tampaknya tidak memiliki hasil cantly lebih baik
daripada anak-anak dengan ML-DS tanpa implikasi yang sama di ML-DS sebagai non-DS pediatrik AML.
didokumentasikan penyakit myeloproliferative sementara,19 but
Menariknya, kebanyakan kromosom 5/7 kerugian
ML-DS melibatkan p-senjata daripada q-lengan. Hal ini
con-
trast untuk non-DS AML, di mana 5q dan 7q kerugian jauh Tabel 4. Analisis multivariat parameter kelangsungan hidup kelangsungan
hidup ML-
more common sebuahd alsHai prognostically relevan. 35 DS pasien.
Mengenai pengobatan pasien ML-DS, kita memiliki tidak OutcomeVariable Bahaya perbandingan 95%
kepercayaan P
penjelasan untuk fakta bahwa kumulatif insidensi (HR) selang (CI)
kematian beracun secara signifikan lebih rendah pada pasien memperlakukan-
usia  3 years1.710.95 - 3,08 0,07
ed dengan dosis yang lebih tinggi dari sitarabin. Sebuah hipotesis bisa
OSWBC  20,0001.560.96 - 2,52 0,07
bahwa karena kekhawatiran toksisitas pasien ini menerima dif-
NK1.530.99 - 2,52 0,05
ferent dan perawatan suportif yang lebih intensif. Kami tidak menemukan
perbedaan dalam perkiraan hasil antara ML-DS usia  3 years1.921.10 - 3,33 0,02
pasien yang diobati dengan pengurangan terapi dan orang-orang yang EFSWBC  20,0001.611.01 - 2,56 0,04
menerima terapi standar, meskipun seharusnya menjadi men- NK1.651.05 - 2,59 0,03
tioned bahwa rincian tepat dari pengurangan pengobatan, individu usia  3 years2.551.23 - 5.28 0.01
protokol pengobatan, protokol kepatuhan atau individu RFSWBC  20,0001.830.97 - 3,46 0,06
adaptasi terapi yang tidak tersedia diberi surut NK2.221.19 - 4.13 0.01
Sifat masing- ini belajar. OS: kelangsungan hidup secara keseluruhan; EFS: kelangsungan hidup acara bebas; RFS:
kambuh kelangsungan hidup bebas; NK: normal
Dalam hal faktor prognostik selain Sitogenetika, kariotipe; WBC: event sel darah putih.

SEBUAH EFS (7 tahun)

B
OS (7 tahun)
1.0 1.0
0,9 0,82, SE = 0,02
0,9 0,84, SE = 0,02
0,8 0,8
0.70.7
0,6 0,65, SE = 0,05 0,6 0,68, SE = 0,05
^P 0,5 ^ 0,5
P
0,4 0,4
0,3 0,3
0,2 0,2
0,1
Log-Rank P= 0,00050 0,1
0.0 Log-Rank P = 0,00080
0.0
012345678 012345678
NK (N = 103, 35 peristiwa) tahun
NK (N = 103, 32 peristiwa) tahun
lainnya (N = 255, 45 peristiwa)
lainnya (N = 255, 39 peristiwa)

C D

CI di 7 Y. CI 1,5 Y.
0,5
0,5
kematian beracun p (Gray) = 0,58
NR / Relapse p (Gray) = 0,004
0,4
0,4
0,3
0,3
^
P
^P
0,2
0,2
0,1
0,1
0.0
0.0 012
012345678
NK0.21, SE = 0,04 Peristiwa / N 21/103 tahun NK0.06, SE = 0.02events / N 6/103 tahun
other0.09, SE = 0,02 peristiwa / N 237.255 lain 0,07 SE = 0,02 Peristiwa / N19 / 255

Gambar 5. kurva survival untuk pasien ML-DS (n = 358) berdasarkan status sitogenetika mereka, dibagi menjadi pasien NK ML-DS (n = 103)
dibandingkan pasien dengan kariotipe menyimpang (n = 255). (SEBUAH) Survival acara bebas (EFS). (B) Secara keseluruhan survival (OS).
(C) Kejadian kumulatif (CI) kambuh. (D) Kejadian kumulatif kematian beracun. Tugas untuk kelompok didasarkan pada status sitogenetika,
seperti yang diidentifikasi setelah tinjauan pusat.
M. Blink et Al.
haematologica | 2014; 99 (2) 305
 ML-DS: retrospektif belajar

sayangnya kami tidak mampu untuk mengumpulkan data tentang hasil klinis whetherpoor di ML-DS. sebagai
Insiden ML-DS didahului oleh myeloproliferative
transient dis-kambuh lebih tinggi dari kematian terkait pengobatan ease.in
kasus ini, pengurangan terapi lebih lanjut adalah tidak diindikasikan Umur 3 tahun dan jumlah WBC
yang tinggi (> 20x109) were iden- sayan kelompok ini; pada kenyataannya, intensifikasi
pengobatan dapat tified dalam penelitian ini sebagai prediktor independenofneeded. Di sisi lain, pengurangan
pengobatan mungkin hasil yang buruk (event-free survival) di ML-
DS, yang merupakan tidak layak dalam kasus ML-DS dengan menyimpang kariotipe. konkordansi
seperti dengan temuan penelitian sebelumnya.9 this sayas treatment stratifikasi needs tHai be dikonfirmasi di
prospektif terutama dijelaskan oleh fakta bahwa ada rendah (er) com-tive studi klinis. Sebagai
prognosis berisiko tinggi tingkat plete remisi NK ML- dalam kelompok ini. variabel-variabel inipasien AREDS
tidak dapat dijelaskan oleh Kehadiran juga dikenal dari studi AML anak non-DS,
di whichknown mutasi pada non-DS NK AML, usia yang lebih tua
biologis dan tinggi WBC memprediksi untuk hasil yang buruk.14 background must be dijelaskan tHai
identify potsajalah Novemberel
Mengenai usia di ML-DS, telah diusulkan bahwa DStargets untuk terapi.
anak-anak yang hadir lebih dari 4 tahun pada kenyataannya menderita
dari sporadis AML terjadi pada anak dengan DS, agak Ucapan Terima Kasih
than m o n d a r - m a n d i r m Sebuah ' b e n a r ' M L - D S . 18 For t h i s r e a s o n w e m e n g g u n a k a n d t h e
THais tiangy was Sebuah Berlin-Frankfurt-Münster tiangy
Kelompok- col- usia cut-off dalam kriteria inklusi kami, untuk menghindari 'contamina- laboration. Proyek
MB didanai oleh Sophia tion' dengan non-gata-1 bermutasi kasus AML di DS anak-anak. Dasar, dan Stichting
Kinderen Kankervrij (Kika, proyek Selain itu, AML pada anak dengan DS lebih tua dari 4 tahun dari n. 15).
Bagian Jepang dari penelitian ini sebagian didukung olehage sayas exceedingly langka. 18 Sebuah Hibah-in-
Aid dari Departemen Kesehatan, Tenaga Kerja dan Kesejahteraan Keterbatasan penelitian kolaboratif ini adalah bahwa
ada adalah Jepang. Bagian Nordic penelitian ini didukung oleh
variasi yang luas dalam intensitas pengobatan. Walaupun semua Swedia Cancer Society, kanker Anak Swedia
termasuk pasien dirawat di Yayasan pengobatan kolaboratif, dan Dewan Riset Swedia. Para penulis protokol,
hampir setengah dari pasien menerima terapi ingin mengucapkan terima kasih semua badan yang disebutkan di
atas untuk dana. menurut protokol atau lengan risiko yang dirancang khusus
untuk DS pasien dan / atau pengurangan pengobatan dibuat di Karangan dan Pengungkapan
protokol standar. Faktor-faktor ini mungkin biasitu Informasi pada kepenulisan, kontribusi, dan keuangan & lainnya
belajar hasil. pengungkapan diberikan oleh penulis dan tersedia dengan
Kesimpulannya, penelitian ini menunjukkan bahwa NK memprediksi Sebuah versi online artikel ini di
www.haematologica.org.

Referensi datang dari leukemia myeloid akut andBlood. 2003; 101 (11): 4298-300. myelodysplastic
sindrom pada anak-anak with14. Wechsler J,
Greene M, McDevitt MA,
Down syndrome: Kanker Anak GroupAnastasi J, Karp JE, Le Beau MM, et al.
1. Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M. Studi 2861 dan 2891. Darah. 1998; 91 (2): Acquired mutasi GATA1 di
Risiko leukemia dan tumor padat di leukemia 608-15.megakaryoblastic Down syn individu dengan Down sindroma.
8. Rao A, Hills RK, Stiller C, Gibson BE, dedrome. Nat Genet. 2002; 32 (1): 148-52. Lanset. 2000; 355 (9199): 165-9.
Graaf SS, Hann IM, et al. Pengobatanfor15. Hitzler JK, Zipursky A. Origins dari
2. Zwaan MC, Reinhardt D, Hitzler J, Vyas P. leukemia myeloid Down Sindrom: leukemia pada anak-anak dengan down syn
leukemia akut pada anak-anak dengan Turun Pengalaman berbasis populasi di Inggris anddrome. Nat Kanker Rev. 2005; 5 (1): 11-20.
sindroma. Pediatr Clin Utara Am.2008; 55 Hasil dari Medical Research Council16.
Kanezaki R, Toki T, Terui K, Xu G, Wang R, (1): 53-70. AML 10 dan AML 12 percobaan. br
JHaematol.Shimada A, et al. Sindrom Down dan
3. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, 2006; 132 (5): 576-83. GATA1 mutasi pada transient yang abnormal
Baumann saya, Bennett JM, Kerndrup G et al. SEBUAH 9. B Zeller, Gustafsson G, Forestier E, gangguan myeloproliferative: mutasi
Pendekatan pediatrik ke WHO classifica- Abrahamsson J, Clausen N, Heldrup J, et
al.classes berkorelasi dengan perkembangan untuk tion dari myelodysplastic dan myeloprolifer- leukemia akut pada anak-anak
dengan leukemia Downmyeloid. Darah. 2010; 116 (22): penyakit ative. Leukemia.2003; 17 (2):
277- Sindrom: populasi berbasis Nordic4631-8.
82. belajar. Br J Haematol. 2005; 128 (6): 797-804,17. Sorrell AD, Alonzo TA, Hilden JM, Gerbing
4. Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, 10. Zipursky A, Thorner P, De Harven E, RB, Loew TW, Hathaway L, et al.
Menguntungkan Dworzak M, Stary J, Zimmermann M. Christensen H, Doyle J.
Myelodysplasiasurvival dipertahankan pada anak-anak yang memiliki pasien AML dengan sindrom
Down memiliki Sebuah dan leukemia akut megakaryoblastic leukemia inmyeloid terkait dengan Bawah
angka kesembuhan tinggi dengan AML-BFM terapi sindrom Down. Leuk Res.1994;
18 (3): Sindrom menggunakan chemothera- mengurangi dosis dengan dosis yang dikurangi intensitas.
Leukemia. 163-71.py pada Anak Oncology Group percobaan 2005; 19 (8): 1355-1360.
11. Taub JW, Huang X, Matherly LH, Stout ML, A2971: laporan dari anak-anak
5. Creutzig U, Ritter J, Vormoor J, Ludwig Buck SA, Massey GV, et al. EkspresiofOncology Group. Kanker. 2012; 118 (19):
WD, Niemeyer C, Reinisch I, et Al. kromosom 21-lokal gen acute4806-14.
Myelodysplasia dan akut myelogenous myeloid leukemia: perbedaan antara 18. Hasle H, Abrahamsson J, Arola M, Karow
leukemia pada sindrom Down. Laporandari Down syndrome dan non-Down syn-A, O'Marcaigh A, Reinhardt D, et al. 40 anak-
anak dari Studi AML-BFM Kelompok. sel-sel blast drome dan hubungan dalam vitroMyeloid leukemia pada anak-anak 4 tahun
atau Leukemia. 1996; 10 (11): 1677-1686. kepekaan terhadap sitosin arabinoside
andolder dengan sindrom Down sering tidak memiliki
6. Gamis AS, Woods WG, Alonzo TA, Buxton daunorubisin. Darah.1999; 94 (4): 1393-400. GATA1 mutasi dan Sitogenetika dan risiko
A, Lange B, Barnard DR, et al. peningkatan usia 12. Zwaan CM, Kaspers GJ, Pieters R, Hahlenof kambuh lebih mirip dengan sporadis
AML. di diagnosis memiliki signifikannegatif K, Janka-Schaub GE, van Zantwijk CH, etLeukemia. 2008; 22 (7): 1428-1430.
efek pada hasil pada anak-anak dengan Turun Al. profil kepekaan obat yang berbeda of19. Klusmann JH, Creutzig U, Zimmermann
 M. Blink et Al.
Sindrom dan leukemia myeloid akut: Sebuah
laporan dari Kanker Anak Kelompok
Downtransient
99 (1): 245-51.syndrome. Darah. 2008; 111 (6): 2991-8.
7. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, Arthur
DC, Buckley JD, Howells WB, et Al.
demografi khas, biologi, dandi luar-
306
myeloid akut dan lymphoblastic leukemiaM, Dworzak M, Jorch N, Langebrake C, et
dan darah perifer yang normal mononuclearal. Pengobatan dan dampak prognostik
dari Mempelajari 2891. J Clin Oncol. Sel-sel pada anak-anak dengan dan tanpa
leukemia pada neonatus dengan Bawah 2003; 21 (18): 3415-22. sindroma. Darah.2002;
13. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, 20. Forestier E, Izraeli S, Beverloo B, Haas O,
Greene ME, Arceci RJ, Crispino JD.Pession A, Michalova K, et al. Sitogenetika
Mutagenesis GATA1 adalah initiatingfeatures dari limfoblastik akut dan
acara di sindrom Down leukemia leukemogenesis.myeloid di pediatrik pasien
haematologica | 2014; 99 (2)

dengan sindrom Down: sebuah studi
iBFM-SG. Darah. 2008; 111 (3): 1575-83.
21. Litz CE, Davies S, Brunning RD, Kueck B,
Parkin JL, Gajl Peczalska K, et al.
leukemia akut dan sementara
myeloprolifera- gangguan tive terkait
dengan Bawah syn drome: morfologi,
immunophenotypic dan manifestasi
sitogenetik. Leukemia. 1995; 9 (9): 1432-9.
22. Kaneko Y, Rowley JD, Variakojis D,
Chilcote RR, Moohr JW, Patel D. kelainan
kromosom pada pasien sindrom Down
dengan leukemia akut. Darah. 1981; 58
(3): 459-66.
23. Kaspers GJ, Zwaan CM. Pediatric akut
leukemia myeloid: menuju kesembuhan
berkualitas tinggi dari semua pasien.
Haematologica. 2007; 92 (11): 1519-1532.
24. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A,
Behar C, Chang M, Creutzig U, et al.
Monosomi 7 dan penghapusan 7q pada
anak-anak dan sen adoles- dengan
leukemia myeloid akut: sebuah studi
retrospektif internasional. Darah. 2007;
25. 109 (11): 4641-7.
Ravindranath Y. sindrom Down dan
leukemia myeloid akut: paradoks
peningkatan risiko leukemia dan
kepekaan yang meningkat terhadap
26. kemoterapi. J Clin Oncol. 2003; 21 (18):
3385-7.
Pine SR, Guo Q, Yin C, Jayabose S,
Levendoglu-Tugal O, Ozkaynak MF, et
al. GATA1 sebagai target baru untuk
mendeteksi minimal
haematologica | 2014; 99 (2)
sisa penyakit di kedua leukemia
sementara dan leukemia megakaryoblastic
sindrom Down. Leuk Res. 2005; 29 (11):
27. 1353-6. Hasle H, Lund B, Nyvold CG,
Hokland P, ekspresi gen Ostergaard M.
WT1 pada anak-anak dengan sindrom
Down dan kelainan mieloproliferatif Sient
tran-. Leuk Res. 2006; 30 (5): 543-6.
28. Hitzler JK, Dia W, Doyle J, Kairo M,
Camitta BM, Chan KW, et al. Hasil
Transplantasi untuk leukemia
myelogenous akut pada anak-anak
dengan down syndrome. Biol Darah
Marrow Transplant. 2013; 19 (6): 893-7.
29. Metzeler KH, Dufour A, Benthaus T,
Hummel M, Sauerland MC, Heinecke A,
et al. ekspresi ERG merupakan faktor
nostic prog- independen dan
memungkinkan kation risiko halus
stratifi- di cytogenetically yang normal
leukemia myeloid akut: a sis analisi
komprehensif ERG, MN1, dan tingkat
transkrip BAALC menggunakan
30. microarray oligonukleotida. J Clin Oncol.
2009; 27 (30): 5031-8.
Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM,
Zimmermann M, Balgobind BV,
Arentsen- Peters ST, Alders M, et al.
relevansi klinis dari tumor Wilms 1
31. mutasi gen di anak- hood leukemia
myeloid akut. Darah. 2009; 113 (23): 5951-
60.
Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M,
Arentsen-Peters TC, Pieters R, CLOOS J,
et al. dampak prognostik
menguntungkan dari gen NPM1
ML-DS: retrospektif belajar
mutasi pada masa kanak-kanak leukemia
myeloid akut, dengan penekanan pada
cytogenetical- ly AML normal. Leukemia.
2009; 23 (2): 262- 70.
32. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM,
Arentsen-Peters ST, Zimmermann M,
Peeters JK, Valk PJ, et al. Karakterisasi
mutasi CEBPA dan promotor hiper
metilasi di pediatrik leukemia myeloid
akut. Haematologica. 2011; 96 (3): 384-
92.
33. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM,
Arentsen-Peters ST, Pratcorona M, Abbas
S, Kuipers JE, et al. NUP98 / NSD1
karakter-izes kelompok prognostik yang
buruk novel dalam leukemia myeloid
akut dengan pola ekspresi gen Hox yang
berbeda. Darah. 2011; 118 (13): 3645-56.
34. Blink M, van den Heuvel-Eibrink MM, de
Haas V, Klusmann JH, Hasle H, Zwaan
CM. frekuensi rendah dari tipe-I dan
tipe-II aberra- tions di leukemia myeloid
Down syn drome, menggarisbawahi
entitas yang unik dari penyakit ini.
Haematologica. 2012; 97 (4): 632-4.
35. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A,
Zimmermann M, Bradtke J, Betts DR, et
al. dampak prognostik penyimpangan
kromosom tertentu dalam kelompok
besar pasien anak dengan leukemia
myeloid akut memperlakukan ed
seragam sesuai dengan percobaan AML-
BFM 98. J Clin Oncol. 2010; 28 (16): 2682-
9.
307
M. Blink et Al.