Penelitian

Efikasi dan keamanan fondaparinux untuk pencegahan tromboemboli vena pada

pasien medis akut yang lebih tua: uji coba terkontrol plasebo acak

Abstrak

Tujuan Untuk menentukan efikasi dan keamanan fondaparinux antikoagulan pada pasien
rawat inap akut yang lebih tua pada risiko tromboemboli vena sedang sampai tinggi.

Desain Uji acak terkontrol plasebo buta ganda.

Menetapkan 35 pusat di delapan negara.

Peserta 849 pasien medis berusia 60 atau lebih dirawat di rumah sakit untuk gagal jantung
kongestif, penyakit pernapasan akut di hadapan penyakit paru-paru kronis, atau penyakit
infeksi atau radang akut dan diharapkan untuk tetap di tempat tidur selama setidaknya empat
hari.

Intervensi 2,5 mg fondaparinux atau plasebo subkutan sekali sehari selama enam hingga 14
hari.

Ukuran hasil Hasil efikasi primer adalah tromboemboli vena yang dideteksi oleh venografi
bilateral rutin bersama dengan tromboemboli vena simptomatik hingga hari ke 15. Hasil
sekunder adalah perdarahan dan kematian. Pasien ditindaklanjuti pada satu bulan.

Hasil 425 pasien dalam kelompok fondaparinux dan 414 pasien pada kelompok plasebo
dievaluasi untuk analisis keamanan (10 tidak diobati). 644 pasien (75,9%) tersedia untuk
analisis efikasi primer. Trombembolisme vena terdeteksi pada 5,6% (18/321) pasien yang
diobati dengan fondaparinux dan 10,5% (34/323) dari pasien yang diberi plasebo,
pengurangan risiko relatif sebesar 46,7% (interval kepercayaan 95% 7,7% menjadi 69,3%).
Tromboemboli vena simptomatik terjadi pada lima pasien dalam kelompok plasebo dan tidak
ada pada kelompok fondaparinux (P = 0,029). Pendarahan besar terjadi pada satu pasien
(0,2%) di masing-masing kelompok. Pada akhir masa tindak lanjut, 14 pasien dalam
kelompok fondaparinux (3,3%) dan 25 pada kelompok plasebo (6,0%) telah meninggal.
Kesimpulan Fondaparinux efektif dalam pencegahan kejadian tromboemboli vena tanpa
gejala dan gejala pada pasien medis akut yang lebih tua. Frekuensi perdarahan besar serupa
untuk kedua pasien yang diobati dengan fondaparinux dan plasebo.

Pendahuluan

Banyak pasien medis yang sakit akut, seperti mereka yang mengalami gagal jantung
kongestif, penyakit pernapasan, dan penyakit infeksi atau radang, yang berpotensi mengalami
tromboemboli vena. Kebanyakan dari pasien yang meninggal akibat emboli paru sebagai
komplikasi dirawat di rumah sakit adalah medis. pasien. Meskipun pengamatan ini,
ketidakpastian tentang risiko pada tromboemboli vena serta efektivitas thromboprophylaxis
pada pasien ini. Ketidakpastian ini telah membatasi aplikasi sistematis thromboprophylaxis
pada populasi ini. Sejauh ini hanya satu penelitian terkontrol plasebo telah dilaporkan yang
menggunakan venografi bilateral untuk mengevaluasi keberadaan tromboemboli vena.

"Fondaparinux, inhibitor selektif sintetis faktor Xa, secara etis mengurangi

tromboemboli vena pasca operasi setelah bedah ortopedi. Kami bawakan studite terkontrol
plasebo dari fondaparinux pada pasien penyakit akut untuk menentukan keampuhan dan
untuk dokumen yang lebih baik dan memahami risiko thrombosis pada kelompok pasien ini.

Metode

Kami mempertimbangkan untuk mencantumkan pada penelitian kami yaitu pasien dengan
penyakit akut dan gagal jantung kongestif kelas 3/4 (Berdasarkan klasifikasi New York Heart
Association classification), penyakit respirasi akut yang ada pada penyakit paru kronik atau
di diagnosis secara klinis infeksi akut atau penyakit inflamasi seperti artritis, penyakit
jaringan ikat, atau penyakit radang usus. Pasien minimal harus berumur 60 tahun dan
diharapkan untuk tetap di tempat tidur selama setidaknya 4 hari.

Kriteria eksklusi adalah risiko lebih tinggi untuk perdarahan; Endokarditis bakterial
akut, metastasis serebral, perdarahan baru, atau stroke iskemik; Otak, spinal, atau operasi
oftalmologi; sebuah intrathecal didalam atau kateter epidural; jumlah serum kreatinin > 180
mikro mol/I di seorang pasien yg dihidrasi; hipersensitivitas di dokumentasikan pada media
kontras; intubasi di antisipasi untuk bertahan lebih dari 24 jam; pemakaian antitrombin
selama 48 jam sebelum randomisasi. Sebuah indikasi untuk antikoagulan profilaksis atau
terapi, atau ekpektasi kehidupan kurang dari 1 bulan. Informed consent tertulis diwajibkan
kepada pasien sebelum randomisasi.

Desain studi
Pasien secara acak ditugaskan oleh peneliti untuk menerima suntikan subkutan setiap hari
baik dari 2,5 mg sodium fondaparinux (Arixtra; GlaxoSmithKline) atau plasebo, dalam waktu
48 jam setelah masuk ke rumah sakit. Pengacakan dilakukan menggunakan daftar
randomisasi pusat yang telah ditetapkan, seimbang dalam blok empat. Kode itu diturunkan
kepada para peneliti setelah menyelesaikan studi.

Pengobatan dijadwalkan sampai hari 6 hingga 14, dan hasil efikasi primer adalah
trombosis vena dalam yang dideteksi oleh venografi bilateral rutin pada hari 6 sampai 15
bersama dengan tromboemboli vena simptomatik hingga hari ke-15. Pasien diperiksa untuk
trombosis vena dalam oleh venografi naik ginjal rutin. kaki antara hari 6 dan 15 dan tidak
lebih dari satu hari kalender setelah pemberian obat studi terakhir, atau lebih awal jika
trombosis vena dalam diduga secara klinis. Embolisme pulmonal simptomatik harus
dikonfirmasi dengan pemindaian paru probabilitas tinggi, angiografi pulmonal, atau
computed tomography heliks, atau pada otopsi.14 Dengan tidak adanya otopsi, kematian
diklasifikasikan karena emboli pulmonal jika terjadi tiba-tiba dan sebaliknya tidak dapat
dijelaskan. Pasien ditindaklanjuti selama satu bulan: tromboemboli vena, perdarahan, atau
kematian dicatat. Profilaksis yang diperluas adalah atas kebijaksanaan para peneliti.

Studi Obat

Studi obat telah menyediakan di dalam kotak yang sama yang berisi 15 prefilled semprit
dosis tunggal yang mengandung obat aktif (2,5 mg fondaparinux sodium tiap 0,5 ml saline)
atau plasebo (0,5 ml isotonic saline). Peneliti tidak mengetahui penugasan pengobatan untuk
durasi studi.

Peneliti merasa pesimis dalam penggunaan aspirin atau obat non steroid anti
inflamasi. Kompresi bertahap dan fisioterapi telah diizinkan.
Ukuran Hasil

Hasil efikasi primer merupakan komposit dari dalam vena trombosis terdeteksi oleh
venografi bilateral rutin selama 6-15 hari dan simtomatik vena tromboembolism > 15 hari.

Hasil keamaan utama yaitu perdarahan major selama pengobatan dan 2 hari kemudian
didefinisikan sebagai perdarahan fatal, perdarahan di lokasi kritis, perdarahan yang
menyebabkan intervensi operasi atau perdaahan terbuka yang menyebabkan penurunan
konsentrasi hemoglobin ≥ 20g/l atau menyebabkan transfusi ≥ 2 unit dari sel darah merah.
Hasil keamaan kedua yaitu kematian dan perdarahan minor. Perdarah minor didefinisikan
sebagai perdarahan terbuka yang relevan dan tidak memenuhi kriteria perdarahan mayor.

Hasil efikasi dan keamanan telah diputuskan oleh komite independen pusat yang
anggotanya tidak sadar akan tugas pengobatan. Pengumpulan data keamanan telah ditijau
secara teratur oleh komite independen.

Analisis Secara Statistik

Berdasarkan sebuah laporan penelitian plasebo terkontrol yang menggunakan venografi, kami
memperkirakan nilai thromboemboli vena pada kelompok plasebo berkisar antara 10%-40%.
Kami menghitung ukuran sampel menggunakan perhitungan kedua sisi tipe 1 dengan error
5%, kekuatan 85%, kejadian thromboemboli vena pada kelompok plasebo 12%,, dan
perkiraan reduksi risiko 60%. Berdasarkan pada 30% pasien tanpa atau dengan venogram
yang kuat, penelitian kami membutuhkan setidaknya 800 pasien.

Analisis efikasi primer dilakukan pada semua pasien secara acak dengan adanya
sebuah penilaian efikasi hingga hari ke 15. Analisis keamanan sudah mencakup semua pasien
yang sudah menerima setidaknya satu dosis obat penelitian. Kami melakukan analisis
menggunakan pengujian dua sisi Fisher dan nilai P sebesar <0.05 yang mana menandakan
signifikasi secara statistik. Kami menghitung reduksi risiko relatif, dengan interval
kepercayaan 95%. Kejadian dari hasil efikasi primer juga dihitung berdasarkan kofariat
kategori penyakit (Gagal Jantung Kongestif, Penyakit Respirasi Akut, atau infeksi akit atau
penyakit inflamasi yang terpisah) yang telah ditentukan sebelumnya. Kami membandingkan
nilai bertahan hidupnya dengan menggunakan uji peringkat.

Figure1 nadbay
Hasil

Antara Maret 2002 dan Januari 2003, 849 pasien dari 35 di delapan negara diacak untuk
penelitian kami (gambar 1).

Empat pasien dalam kelompok fondaparinux dan enam di plasebo kelompok tidak disertakan.
Semua pasien yang dirawat menerima pengobatan studi yang dialokasikan. Lalu 425 pasien
di kelompok fondaparinux dan 414 pada kelompok plasebo dievaluasi untuk keamanan
analisis. Pengobatan berlangsung selama rata-rata 7 hari (kisaran 1-15 hari) dalam kelompok
fondaparinux dan 7 hari (kisaran 1-13 hari) di kelompok plasebo. Sebanyak 644 pasien
(75,9%) memungkinkan untuk analisis efikasi primer. Alasan tidak dapat dipilihnya analisi
ini adalah karena kegagalan untuk mendapatkan venogram (16,0%) atau venogram yang tidak
memadai (7,3%). Karakteristik dasar antara dua kelompok adalah sama (tabel 1).

Insidensi tromboemboli vena

Secara keseluruhan, 5,6% (18/321) pasien dalam kelompok fondaparinux dan 10,5% (34/323)
pasien dalam kelompok plasebo memiliki vena trombembolisme yang dideteksi oleh
venografi bilateral rutin dan trombemboli vena simptomatik hingga hari ke 15 (risiko relatif
pengurangan 46,7%, interval kepercayaan 95% 7,7% menjadi 69,3%, P = 0,029: tabel 2).
Pengurangan yang konsisten ditunjukkan pada incidens thrombosis vena total, proksimal, dan
distal. Lima kasus fatal emboli paru terjadi selama penelitian, semua dalam kelompok
plasebo. Dua dari lima dikonfirmasi oleh otopsi, yang lain diasumsikan karena emboli
pulmonal, karena tidak ada penyebab yang masuk akal lainnya ditemukan.

Tabel 1 dan 2 nadyaanis

Kejadian tromboemboli vokal pada venografi dan tromboemboli vena simptomatik

berkurang pada fondaparin dengan penerima dengan hanya gagal jantung kongestif dari
12,2% (10/82) menjadi 9,0% (7/78), hanya penyakit pernapasan akut sebesar 5,5% (4/73). )
hingga 1,6% (1/63), hanya infeksi akut atau peradangan dari 11,4% (10/88) menjadi 5,2%
(4/77), dan pada pasien dengan lebih dari satu alasan untuk memasuki rumah sakit dari 12,5%
( 10/80) hingga 5,8% (6/103).

Sepuluh kasus tambahan emboli paru terjadi selama masa tindak lanjut (empat pada
kelompok fondaparinux). Dari jumlah tersebut, lima berakibat fatal (tiga dalam grup
fondaparinux).
Hasil keamanan

Pasien utama adalah 0,2% dalam setiap kelompok selama penelitian, keduanya dikaitkan
dengan perdarahan yang berlebihan dan penurunan konsentrasi hemoglobin 20 g atau 2 unit
transfusi darah (tabel 3). Pendarahan kecil diamati pada 11 pasien (2,6%) pada kelompok
fondaparinux dan empat (1,0%) pada kelompok plasebo.

Pada satu bulan, 14 (3,3%) pasien dalam grup fondaparinux dan 25 (6,0%) pada
kelompok plasebo yang diedit (P = 0,06) (gambar 2, tabel 4).

Diskusi

Tabel 3
Figure 4 linda

Injeksi subkutan setiap hari dari 2,5 mg fondaparinux selama 6-14 hari hampir mengurangi
separuh laju tromboemboli vena pada pasien medis akut yang berusia lebih tua (≥ 60 tahun)
yang dirawat di rumah sakit dan membutuhkan istirahat di tempat tidur untuk gangguan
jantung, paru-paru, atau infeksi atau peradangan. Tidak ada pasien dalam grup fondaparinux
dan lima pada kelompok plasebo mengalami embolisme paru fatal atau non-fatal bergejala (P
= 0,029). Pengurangan tromboemboli vena ini dicapai dengan risiko komplikasi perdarahan
mayor yang minimal.
Pengurangan risiko relatif dengan fondaparinux dalam uji buta ganda ini konsisten
dengan hasil yang diperoleh oleh kelompok heparin berat molekul rendah dosis tinggi dalam
penelitian terkontrol plasebo yang menggunakan venografi. 12 Hasil ini menambah
keefektifan data yang mendukung penerapan umum fondaparinux dalam pencegahan serta
pengobatan tromboemboli vena.
Dua aspek dari desain percobaan kami yang membutuhkan pertimbangan terbesar
adalah kriteria seleksi klinis untuk kelayakan pasien dan pilihan plasebo sebagai pembanding
untuk fondaparinux. Pasien rawat inap medis yang lebih tua adalah kelompok yang beragam
secara klinis. Risiko trombosis sudah diketahui dengan baik setelah intervensi bedah, tetapi
ketika penelitian kami dirancang beberapa penelitian baru-baru ini telah mengevaluasi risiko
ini pada orang tua yang dirawat di rumah sakit dengan kondisi akut atau kronis lainnya.
Pedoman tersedia untuk profilaksis pada pasien rawat inap risiko tinggi tetapi kebutuhan
untuk profilaksis universal belum terbukti. Tidak ada kriteria seleksi sederhana dan mudah
diterapkan, dan audit pasien rawat inap medis umum menunjukkan bahwa pencegahan
trombosis tidak diterapkan secara sistematis atau beralasan pada faktor risiko.
Kejadian klinis tidak jarang pada pasien medis (sekitar 10% kematian disebabkan
emboli paru) tetapi dalam penelitian thromboprofilaks. Kejadian klinis jarang terjadi dalam
tipe penelitian ini karena venogaphy adalah alat skrining yang sensitif dan spesifik
Venografi mampu mendiagnosis frekuensi yang lebih tinggi dari trombosis vena
dalam dan trombus yang lebih kecil (mungkin pada tahap awal). Teknik ini adalah pilihan
ideal. Diagnosis yang lebih dini dan lebih akurat memiliki kelebihan untuk pasien, dengan
terapi dimulai
Tabel 4 citra

Apa yang sudah diketahui tentang topik ini

Kebanyakan pasien yang meninggal akibat emboli paru sebagai komplikasi dirawat di rumah
sakit adalah pasien medis

Efektivitas thromboprophylaxis pada pasien ini tidak pasti

Apa yang ditambahkan oleh studi ini

Fondaparinux efektif dalam pencegahan tromboemboli vena pada pasien usia lanjut yang
sakit akut (≥ 60 tahun)

sebelum perkembangan penyakit. Akibatnya, trombemboli vena klinis jarang terjadi pada
pasien di mana studi venografi dilakukan. Kami telah menyimpulkan mendukung
fondaparinux karena dua alasan, pertama karena titik akhir pengganti thrombosis pembuluh
darah venografi sangat berkorelasi dengan thrombosis vena klinis, emboli paru klinis, dan
emboli paru fatal. Kedua, kami menemukan penurunan yang signifikan titik akhir klinis
sekunder emboli paru yang fatal. Kesimpulan serupa telah dibuat dalam studi di kedua area
ini dan area lain berdasarkan dasar akhir pengganti oleh American College of Chest
Physicians.
Kami percaya bahwa penelitian kami dapat memberikan kontribusi terbaik terhadap
peningkatan praktik klinis jika kami menerapkan kriteria pemilihan pasien yang sederhana
dan mudah digeneralisasikan untuk pasien rawat inap medis umum (usia> 60 tahun, terbaru
dan termasuk tirah baring, dan adanya jantung, paru-paru, atau infeksi atau gangguan
inflamasi), tanpa penilaian faktor risiko lebih lanjut. Karena kriteria ini berbeda dari yang
diterapkan oleh peneliti lain, percobaan kami tergantung pada kelompok plasebo untuk
mengukur risiko awal dan pengurangan risiko dengan terapi aktif. Peneliti tidak memasukan
pasien yang 10,5% thromboprophylaxis. Ini mungkin menjelaskan mengapa di bawah tingkat
sebelumnya 20% dalam studi awal dan 15% di plateria mendefinisikan sekelompok pasien
pada risiko sedang di mana profilaksis jelas efektif dan dibenarkan. Oleh karena itu kami
percaya bahwa hasil kami dapat digeneralisasikan untuk semua pasien rawat inap medis
dengan diagnosa ini. Selain itu, kriteria ini dapat dengan mudah diterapkan dan diaudit.
Hasil kami mungkin valid, karena menggunakan pengobatan acak, penggunaan desain
buta ganda, diagnosis objektif tromboemboli vena, dan keputusan sentral dan hasil studi
sementara tidak mengetahui perawatan. Fitur-fitur ini meminimalkan potensi bias.
Dua pertiga dari kejadian yang terlihat secara klinis dan separuh dari emboli pulmonal
yang fatal diamati setelah periode penelitian 6-14 hari pertama. Ini mirip dengan observasi
dalam satu percobaan dan pasien. Hasil nya ketika ditambahkan dengan heparin berat
molekul rendah menetapkan nilai thromboprophylaxis di pasien rawat inap medis yang lebih
tua pada risiko tromboemboli vena, sedang sampai tinggi. Tantangannya sekarang adalah
menerjemahkan keefektifan yang ditunjukkan ke dalam efektivitas melalui pedoman praktik
klinis lokal, audit praktik, dan umpan balik praktik.