KOMPUTASI RANCANG OBAT

 Ketika terdapat data struktur, kelarutan senyawa dapat dilakukan prediksi tanpa eksperimen,
kemudian dijadikan data deskriptor.
 Disajikan output perhitungan data ...., diminta analisis
 Data BM, kelarutan, log P bukan data eksperimen, tapi data prediksi yang digunakan sebagai
deskriptor.
 Langkah2 awal desain obat: punya series senyawa, kemiripan struktur molekul, senyawa utama
terus ada turunannya, tahu struktur dan aktivitasnya.
 Setiap struktur, jabarkan representasi deskriptor yang ada, ex. ada 20 senyawa maka aktivitas
20 senyawa itu harus ada. Deskriptor yang akan digunakan dipilih, misal 9 deskriptor, maka
dari 20 senyawa itu harus punya 9 deskriptor.
 Pada jurnal, ada tabel yg memuat kolom senyawa dan turunan, kolom aktivitas, kolom data
deskriptor.


TUGAS KRO
 pEC50 variabel tidak bebas (didapat dari data eksperimen), sedangkan deskriptor dari data
prediksi komputasi.
 Diambil training set (ambil 15, dari 20 data) dan test set (ambil 5, terdistribusi merata, dari 20
data)
 Test set untuk validasi, sedangkan training set untuk mencari model persamaannya.
 Training set diinput ke aplikasi spss, kemudian dilakukan analisis regresi.

QSAR

 Konstruksi model QSAR/QSPR biasanya terdiri dari dua langkah utama: (i) deskripsi struktur
molekul dan (ii) analisis multivariat untuk menghubungkan deskriptor dengan aktivitas/sifat
yang diamati.
 Sebagaimana diterapkan pada disiplin QSAR, variabel mewakili deskriptor molekuler; sampel
data mewakili setiap senyawa unik; tipe data mengacu pada karakteristik atau jenis data yang
nilainya diwakili, yang pada dasarnya bersifat kualitatif atau kuantitatif. Tipe data kualitatif
ditafsirkan sebagai label kategorikal, sedangkan tipe data kuantitatif dapat menerima operasi
aritmatika.
 Molecular descriptors dapat didefinisikan sebagai informasi penting dari molekul dalam hal
sifat fisikokimia seperti konstitusional, elektronik, geometris, hidrofobik, lipofilisitas,
kelarutan, sterik, kimia kuantum, dan deskriptor topologi. Dari sudut pandang praktis,
deskriptor molekuler adalah informasi kimia yang dikodekan dalam struktur molekul yang
 menyediakan sejumlah set algoritma untuk transformasi tersebut. Setelah deskriptor molekuler
telah dihitung, itu akan berfungsi sebagai variabel independen untuk konstruksi lebih lanjut dari
model QSAR.
 Proses QSAR

 Modeled activities/properties. Aktivitas dan sifat yang dapat dimodelkan oleh QSAR/QSPR
adalah variabel dependen (tidak bebas) dari model QSAR. Variabel tidak bebas ini
diasumsikan dipengaruhi oleh variabel independen yang merupakan deskriptor molekuler.
 Data pre-processing. Data pra-pengolahan dapat dianggap sebagai salah satu fase yang paling
penting dari data mining karena membantu untuk memastikan integritas data set sebelum
melanjutkan lebih lanjut dengan analisis data mining.
 Data cleaning. Langkah-langkah awal dalam preprocessing data biasanya memerlukan
pembersihan data karena data mentah sering mengandung anomali, kesalahan, atau
inkonsistensi seperti data yang hilang, data yang tidak lengkap, dan nilai karakter yang
tidak valid yang dapat menyebabkan masalah untuk software data mining jika tidak
ditangani.
 Data transformation. Terdapat banyak variasi dalam rentang dan distribusi setiap variabel
dalam data set yang dapat menimbulkan permasalahan untuk algoritma data mining. Hal
ini dapat ditangani dengan menerapkan teknik statistik seperti normalisasi min-max atau
standardisasi z-score.
 Dalam situasi di mana data tidak memiliki distribusi Gaussian (normal), fungsi matematika
sederhana dapat diterapkan untuk mencapai normalitas atau simetri dalam distribusi data.
Pendekatan yang umum digunakan adalah menerapkan transformasi logaritmik pada
variabel yang diminati (variable of interest) untuk mencapai distribusi mendekati normal.
Ini biasanya dilakukan pada variabel dependen seperti sifat biologis/kimia model yang
diminati dimana IC50 dapat ditransformasikan menjadi logIC50 atau -logIC50.
  Feature or variable selection. Kumpulan data set sering berisi variabel redundan atau noisy
yang membuatnya menjadi sulit untuk mempelajari algoritma dalam rangka melihat pola
bermakna. Sebagai contoh, satu set data mungkin berisi 1.500 variabel, tetapi hanya 15
variabel yang mungkin berisi informasi yang unik dan berguna sementara sisanya mungkin
berisi informasi yang berlebihan untuk set variabel yang disebutkan sebelumnya.
 Multivariate analysis. Analisis multivariat pada dasarnya adalah pendekatan untuk melihat
hubungan kuantitatif antara variabel independen (mis. deskriptor molekul) dan variabel
dependen (mis. sifat biologis/kimia).
 Pendekatan klasik adalah teknik regresi linier. Banyak pendekatan telah digunakan dalam
merumuskan model matematika QSAR / QSPR tetapi teknik yang paling banyak digunakan
adalah regresi linier. Analisis regresi adalah cara yang kuat untuk membangun korelasi
antara variabel independen dan variabel dependen seperti aktivitas biologis. Beberapa
metode komputasi lainnya, seperti multiple linear regression, principal component
regression analysis, partial least square regression, Artificial Neural Networks, Support
Vector Machine.
 Statistical evaluation. Dalam membangun model QSAR, penting untuk memvalidasi model
serta menerapkan parameter statistik untuk mengevaluasi kinerja prediktifnya.
 Model validation. Kinerja prediktif dari set data dapat dinilai melalui pembagian menjadi
training set dan test set. Training set digunakan untuk membangun model prediktif yang
kinerja prediktifnya dievaluasi pada test set.
 Kinerja internal biasanya dinilai dari kinerja prediktif training set, sementara kinerja
eksternal dapat dinilai dari kinerja prediktif test set independen yang tidak diketahui oleh
model training.
 Pendekatan yang biasa digunakan untuk validasi internal dikenal sebagai validasi silang
N-fold di mana kumpulan data dipartisi menjadi N jumlah lipatan. Sebagai contoh, dalam
validasi silang 10-lipat, 1 lipatan diambil sebagai test set, sementara 9 lipatan yang tersisa
digunakan sebagai training set untuk konstruksi model dan kemudian divalidasi dengan
lipatan yang diambil sebagai test set.
 Dalam situasi di mana jumlah sampel dalam kumpulan data terbatas, validasi silang leave-
one-out adalah pendekatan yang lebih disukai. Secara analog, jumlah lipatan sama dengan
jumlah sampel yang ada dalam set data, oleh karena itu satu sampel ditinggalkan sebagai
test set, sementara sisanya digunakan sebagai training set untuk konstruksi model.
 Statistical parameters. Koefisien korelasi Pearson (r) adalah parameter yang umum
digunakan untuk menggambarkan tingkat hubungan antara dua variabel of interest. Untuk
menggambarkan kinerja prediktif relatif model QSAR, r digunakan untuk mengukur
 korelasi antara nilai eksperimental (x) dan prediksi (y) untuk mengamati variabilitas yang
ada di antara variabel.
 Root mean squared error (RMS) adalah parameter lain yang umum digunakan untuk
menilai kesalahan relatif dari model QSAR.
 F-test. Signifikansi statistik dari model QSAR biasanya dinilai dengan ANOVA dan
mengamati nilai F hitung, yang pada dasarnya adalah rasio antara varians yang dijelaskan
dan yang tidak dapat dijelaskan. Setiap model menghasilkan nilai F hitung dan model
berkinerja terbaik diidentifikasi sebagai yang memiliki nilai tertinggi. Derajat kebebasan
mempertimbangkan jumlah senyawa dan jumlah variabel independen yang ada dalam data
set. Dapat dihitung dengan menggunakan persamaan n - k - l di mana n mewakili jumlah
senyawa dan k mewakili jumlah deskriptor. Semakin tinggi nilainya, model QSAR akan
semakin andal.

JAWABAN UTS

1. Petanyaan:
a) Jelaskan langkah-langkah desain obat yang berlaku secara umum!
 Memilih penyakit
 Identifikasi target obat (reseptor dan enzimnya)
 Menetapkan prosedur uji, sangat penting untuk kesuksesan program penelitian obat,
contoh uji yang sering dilakukan adalah secara in vitro (pada sel, jaringan, enzim, reseptor
terisolasi) dan in vivo (pada hewan uji). Beberapa prosedur uji: HTS (High-Througput
Screening), Skrining NMR, dll.
 Menemukan senyawa aktif penuntun
 QSAR
 Identifikasi farmakofor
 Desain obat – optimasi target interaksi (docking)
 Desain obat – optimasi yang berhubungan dengan farmakokinetik
 Sintesis dan uji toksikologi dan keamanan
 Produksi skala besar
 Registrasi
 Uji klinik pada manusia
b) Apa peranan kimia komputasi dalam bidang rancang obat (drug design)?
Peran komputasi dalam desain molekul obat adalah pengenalan terkait metode in silico,
yaitu suatu metode yang menggunakan kemampuan komputer dalam rancang obat. Metode in
silico dalam penemuan obat seringkali digunakan untuk mengoptimasi aktivitas, geometri dan
reaktivitas suatu senyawa obat, sebelum disintesis secara eksperimental. Sebelum mencapai
 proses tersebut, desain molekul obat dengan bantuan komputasi juga dapat dipakai mengkaji
dan menemukan kandidat molekul/senyawa yang potensial sebagai obat yang dapat dikaji
berdasarkan kemiripan struktur atau faktor lainnya, menggunakan aplikasi kemoinformatika.
Selain itu, penggunaan komputasi juga dapat mengamati hal-hal, seperti menentukan asam-
asam amino yang terlibat dalam reaksi enzimatik, melihat kondisi folding dan unfolding suatu
protein/enzim, melihat panjang ikatan dan jenis ikatan kimia yang terlibat dalam reaksi pada
desain molekul obat, dan melakukan simulasi dinamika molekuler pada kondisi tertentu yang
sesuai.
c) Jelaskan pada step mana teknologi komputasi ini bisa berperan?
Peranan teknologi komputasi dalam desain obat dapat dimulai dari tahap.... Keberadaan
komputer yang dilengkapi dengan aplikasi kimia komputasi, memungkinkan ahli kimia
komputasi medisinal menggambarkan senyawa obat secara tiga dimensi (3D) dan melakukan
komparasi atas dasar kemiripan dan energi dengan senyawa lain yang sudah diketahui memiliki
aktivitas tinggi (pharmacophore query). Berbagai senyawa turunan dan analog dapat
“disintesis” secara in silico atau yang sering disebut senyawa hipotetik. Aplikasi komputer
melakukan kajian interaksi antara senyawa hipotetik dengan reseptor yang diketahui data
struktur 3D secara in silico.
2. Terdapat empat kemungkinan situasi, jelaskan!
 jika struktur tiga dimensi dari protein target dapat diperoleh, maka metode yang dapat
digunakan adalah structure based drug design (SBDD) contohnya molleculer docking.
 Namun bila struktur tiga dmensi dari resptor tidak diketahui, maka digunakan metode ligand
based drug design (LBDD) contohnya hubungan kuantitatif struktur aktivitas HKSA (QSAR).
3. Evaluasi dan fitting QSAR
a) Pengertian metode analisis multivariat forward dan backward!
Analisis multivariat pada dasarnya adalah pendekatan untuk melihat hubungan
kuantitatif antara variabel independen (mis. deskriptor molekul) dan variabel dependen (mis.
sifat biologis/kimia). Metode analisis multivariat dibagi menjadi:
 Metode forward
 Metode backward
 Metode enter
 Metode stepwise
b) Metode regresi yang lebih disukai pada Metode Hansch? Regresi Linear
4. Jurnal
a) Rami, C., Patel, L., Patel, C.N. dan Parmar, J.P., 2013, Synthesis, Antifungal Activity, and
QSAR Studies of 1,6-Dihydropyrimidine Derivatives, J. Pharm. Bioall. Sci., 5, 277-289.
b) Senyawa:
 Senyawa induk:
c) Aktivitas senyawa tersebut adalah sebagai antijamur, dengan nilai aktivitas berupa pMIC
(MIC, minimal inhibitory concentration) yang merupakan negatif logaritma dari MIC.
d) Pada artikel ini, jenis QSAR digunakan metode GFA (genetic function approximation)
terhadap seri turunan 1,6-dihydropyrimidine. GFA adalah teknik yang berguna untuk mencari
dalam ruang parameter besar ketika data yang dimiliki kecil. Teknik ini dapat digunakan
bersama dengan analisis regresi standar untuk melakukan QSAR. Metode ini menyediakan
beberapa model yang dibuat dengan mengembangkan model awal acak menggunakan
deskriptor yang berbeda. Pendekatan algoritma GFA memiliki sejumlah keunggulan penting
dibandingkan teknik lain seperti, dapat membangun banyak model dan secara otomatis memilih
fitur mana yang akan digunakan dalam model.
e) (Hal. 285 bagian analisis regresi) Metode statistik yang digunakan adalah terkait regresi,
misal analisis regresi multilinear dilakukan terhadap data luaran berupa parameter statistik
meliputi koefisien korelasi r, Standard Error (SE) dan harga F.
f) (Hal. 285 bagian analisis validasi) Teknik validasi yang digunakan, contohnya parameter
PRESS (Predictive Residual Sum of Square). Parameter ini didefinisikan sebagai jumlah
kuadrat selisih antara aktivitas observasi dan aktivitas prediksi dari model yang terkait. Model
paling baik akan memberian harga PRESS yang paling kecil karena perbedaan antara hasil
observasi dengan hasil prediksi akan minimum.