Kegagalan Ovarium Prematur: Sebuah Hubungan dengan Penyakit Autoimun

Ayesha, Vandana Jha, Deepti Goswami

Latar Belakang: Kegagalan Prematur Ovarium (POF) adalah penghentian fungsi

ovarium sebelum usia 40 tahun. POF dilaporkan dikaitkan dengan penyakit
autoimun pada 20-30% kasus

Tujuan: Pasien yang mengalami POF idiopatik diperiksa untuk mengetahui

adanya gangguan autoimun.

Material dan Metode: Dua puluh pasien dengan POF idiopatik dilibatkan
dalam penelitian ini. Investigasi dasar pada semua subjek termasuk kadar
serum FSH, LH, E2, progesteron puasa, T3 gratis, T4 bebas, Hormon
Penstimulasi Tiroid (TSH) dan antibodi Anti-Thyroperoxidase (anti-TPO),
testosteron dan kadar Dehydroepiandrosterone (DHEAS). Puasa dan pasca-
glukosa (2 jam setelah 75 g glukosa oral) serum kalsium dan fosfat diperkirakan
menggunakan tes yang sesuai di laboratorium biokimia.

Hasil: Tujuh pasien (35%), yang mengalami amenore sekunder, memiliki

kelainan tiroid dan sudah menjalani terapi penggantian tiroksin. Satu pasien
juga menderita vitiligo. Tidak ada riwayat gangguan adrenal. Tingkat anti-TPO
meningkat pada dua (10%) pasien kelompok amenore sekunder. Kadar
testosteron serum rendah pada tiga pasien. Kadar DHEAS serum rendah pada
13 pasien. Kadar gula darah (puasa dan 2 jam pasca glukosa glukosa) dan kadar
insulin puasa adalah normal. Kadar kalsium dan fosfat serum normal pada
semua pasien.

Kesimpulan: Autoimunitas tiroid adalah penyakit autoimun paling umum yang

terkait dengan POF. Temuan DHEAS rendah pada sebagian besar pasien (65%),
menunjukkan kemungkinan disfungsi adrenal. Hal ini membutuhkan pengujian
lebih lanjut untuk cadangan adrenal dan autoantibodi adrenal

Kata Kunci: Amenorea, Autoimun, Autoantibodi Tiroid

PENDAHULUAN

Premature Ovarian Failure (POF) adalah sindrom yang terdiri dari

amenore primer atau sekunder, hipergonadotropisme, dan hipoestrogenemia
pada wanita di bawah 40 tahun. Ini didiagnosis berdasarkan dua level FSH
serum ≥40mIU / mL yang diambil 6 minggu terpisah. Ini mempengaruhi satu
dari 10.000 wanita pada usia 20, satu dari 1.000 wanita pada usia 30 dan satu
dalam 100 wanita pada usia 40. Kegagalan ovarium memanifestasikan dirinya
antara 30-39 tahun dalam 82,5% kasus. POF menyumbang 5-10% kasus
amenore sekunder [3,4] dan 10-28% kasus amenore primer.

Sebagian besar kasus POF idiopatik, terhitung 60-80% dari total kasus.
Penyebab POF lainnya termasuk genetik, autoimun, iatrogenik, dan yang
disebabkan oleh penghinaan lingkungan. POF dilaporkan dikaitkan dengan
penyakit autoimun pada 20-30% kasus. Paling umum adalah gangguan tiroid,
yang terlihat pada 30-40% kasus POF. Autoimunitas adrenal adalah penyakit
autoimun kedua yang paling umum terkait dengan POF. Diabetes mellitus
terlihat pada 2,5% kasus. Autoimmune Polyglandular Syndromes (APS) adalah
kelompok gangguan langka yang ditandai dengan aktivitas autoimun terhadap
lebih dari satu organ endokrin; organ non-endokrin juga dapat terpengaruh.
APS tipe I adalah gangguan resesif autosom, ditandai oleh disfungsi autoimun
kelenjar paratiroid (hipokalsemia) dan kelenjar adrenal (penyakit Addison).
POF terlihat pada 41-72% pasien dengan APS Tipe I. APS Tipe II adalah
gangguan yang lebih umum terkait dengan penyakit Addison, hipotiroididme
primer, dan penyakit Grave. Hipogonadisme primer kurang umum pada
kelompok ini. Prevalensi kegagalan ovarium pada APS-ll adalah 10-25% [13].
Berbagai racun (merokok) dan virus (Gondok) telah terlibat dalam terjadinya
POF. Penyebab iatrogenik meliputi pembedahan, kemoterapi dan radioterapi,
yang merupakan sebagian kecil dari kasus. Dalam penelitian ini, pasien dengan
POF idiopatik disaring untuk mengetahui adanya kelainan autoimun seperti
tiroid dan penyakit adrenal.

Material dan Metode

Sebuah penelitian observasional dilakukan di Maulana Azad Medical

College dan rumah sakit Lok Nayak, New Delhi, India, antara April 2009-Maret
2010. Dua puluh pasien berturut-turut dengan POF idiopatik durasi> 1 tahun
yang menghadiri klinik Gineko-endokrinologi selama periode 1 tahun adalah
direkrut untuk studi setelah mendapatkan persetujuan mereka. Persetujuan
dari komite etik diambil untuk penelitian ini.
Kriteria Inklusi: Usia 18-39 tahun, Amenore dengan durasi> 1 tahun dengan
serum Follicle Stimulating Hormone (FSH) ≥ 40m IU / mL pada 2 kesempatan
terpisah 4-6 minggu.

Kriteria Eksklusi: Usia > 40 tahun, kariotiping abnormal, POF iatrogenik (pasca
pembedahan).

Riwayat terperinci (termasuk usia, durasi amenore, pola siklus

menstruasi sebelumnya, kehamilan sebelumnya, gejala seperti hot flushes,
merokok, semua operasi panggul) diambil dari semua pasien. Riwayat kelainan
tiroid atau penyakit autoimun lainnya ditanyakan. Riwayat keluarga POF atau
menopause dini telah dicatat. Pemeriksaan fisik, sistemik dan panggul umum
dilakukan.

Investigasi awal dilakukan saat pasien datang. Investigasi dasar pada

semua subjek termasuk FSH serum puasa, hormon Luteinzing (LH), Estradiol
(E2), progesteron, T3 gratis, T4 gratis, hormon perangsang tiroid (TSH) dan
antibodi Anti-Thyroperoxidase (anti-TPO), testosteron dan Tingkat
dehydroepiandrosterone (DHEAS). Puasa dan pasca-glukosa (2 jam setelah 75 g
glukosa oral), kadar insulin puasa, kalsium serum dan fosfat diperkirakan
menggunakan tes yang sesuai di laboratorium biokimia.

Analisis Statistik

Data dianalisis dengan perangkat lunak statistik SPSS 16.0. Statistik

deskriptif disajikan dalam bentuk minimum, maksimum, rata-rata ± standar
deviasi untuk variabel kontinu dan data kategorikal disajikan dengan jumlah
(persentase). Signifikansi korelasi antara variabel kontinu dan variabel dihitung
dengan uji-t Student. Signifikansi statistik diambil sebagai p ≤ 0,05.

Hasil

Dari 20 pasien, empat orang mengalami amenore primer dan 16 pasien

mengalami amenore sekunder. Usia rata-rata kelompok amenore primer
adalah 19,5 ± 1 tahun dan kelompok amenore sekunder adalah 34,5 ± 4,14
tahun. Gejala terkait seperti siklus tidak teratur, rasa panas di wajah,
dispareunia dan keluhan genitourinari terlihat pada 10 pasien (50%) dan
semua pasien ini mengalami amenore sekunder. Hanya satu pasien dengan
POF yang memiliki riwayat keluarga yang menunjukkan POF dalam bentuk
riwayat menopause dini di keluarganya [Tabel / Gambar-1].

Profil hormon awal pasien dengan amenore primer dan sekunder

dirangkum dalam [Tabel / Gambar-2]. Perbedaan antara rata-rata serum FSH,
LH, estradiol dan progesteron pada pasien amenore primer dan kelompok
amenore sekunder tidak berbeda secara statistik.

Dalam penelitian ini, tujuh pasien (35%), yang mengalami amenore

sekunder, memiliki kelainan tiroid dan sudah menggunakan terapi penggantian
tiroksin [Tabel / Gambar-3]. Pada 65% kasus, tidak ada kelainan endokrin.
 Kadar TSH serum ditemukan dalam kisaran normal (0,5-4,7mIU / L) pada
80% pasien. Pada tiga pasien (15%), kadarnya tinggi dan pada satu pasien (5%)
kadarnya rendah. Pada satu pasien dengan TSH serum tinggi, serum T4 rendah
dan pada dua pasien lain kadar normal. Pasien dengan nilai TSH serum rendah
memiliki kadar T4 serum yang tinggi. Pada 18 pasien (90%) pasien kadar T4
normal (12-22 pmol / L). Tingkat serum T3 adalah normal pada semua pasien.

Tingkat anti-TPO normal pada 18 pasien dan meningkat pada dua (10%)
pasien kelompok amenore sekunder yang menunjukkan patologi autoimun.

Semua pasien dengan tes fungsi tiroid yang abnormal dan peningkatan
kadar anti TPO diketahui sebagai kasus kelainan tiroid dan sedang dalam
perawatan.
 Tingkat serum testosteron rata-rata ± SD pada pasien dengan amenore
primer adalah 0,09 ± 0,05 ng / ml dan pada mereka dengan amenore sekunder
adalah 0,13 ± 0,08 ng / ml. Kisaran normal adalah 0,06-0,82 ng / ml.

Tingkat rata-rata DHEAS ± SD pada kelompok amenore primer adalah

122,27 ± 67,18 μg / dl dan pada kelompok amenore sekunder adalah 92,32 ±
43,51μg / dl. Kisaran normal adalah 98,8-340μg / dl.

Kadar testosteron serum rendah pada satu pasien amenore primer dan
dua pasien kelompok amenore sekunder. Kadar DHEAS serum rendah pada
dua pasien dengan amenore primer dan 11 pasien dengan amenore sekunder.
Temuan DHEAS rendah pada sebagian besar pasien (65%), menunjukkan
kemungkinan disfungsi adrenal dan autoimunitas adrenal yang perlu dipelajari
lebih lanjut.

Puasa gula darah (<95mg%) dan kadar glukosa oral setelah 75 g

(<140mg%) normal pada semua pasien. Dalam penelitian ini berarti insulin
puasa ± tingkat SD adalah 6,97 ± 3,20 μIU / ml. Levelnya normal pada semua
pasien. Level insulin maksimum adalah 16,33 μIU / ml dan level insulin
minimum adalah 2,58 μIU / ml.

Kadar kalsium serum (9-11mg / dl) dan kadar fosfat (3,5-5,5mg / dl)
ditemukan normal pada semua pasien. Kadar abnormal akan menyebabkan
gangguan paratiroid.

PEMBAHASAN

POF dikaitkan dengan penyakit autoimun dan endokrinopati pada 20-

30% kasus. POF dilaporkan pada pasien dengan penyakit Addisons (20%),
penyakit tiroid (9%), sindrom poliglandular (2%), penyakit reumatoid (1%) dan
dalam kurang dari 1% kasus sistemik lupus eritematosus, vitiligo, miastenia
gravis, diabetes mellitus tergantung insulin dan penyakit Crohn. Temuan
histologis limfosit dan sel plasma infiltrat di dekat folikel, dan sel teka dan
peningkatan pengikatan gamma globulin ke jaringan ovarium terlihat pada
pasien POF. Beberapa penelitian telah melaporkan penurunan sel T dan sel
pembunuh alami dalam kasus POF, yang menghasilkan peningkatan aktivitas
sel B dan produksi antibodi. Autoantibodi yang bersirkulasi ke jaringan ovarium
telah ditunjukkan pada wanita dengan POF. Remisi terjadi pada pasien POF,
yang berhasil diobati untuk penyakit kekebalan yang ada bersama dengan
kortisol atau plasmaferesis.

Conway dkk., Mempelajari 135 wanita dengan POF. Penyakit autoimun

yang terbukti secara klinis hadir pada 10% kasus. Sepuluh pasien memiliki
hipotiroidisme dan dua memiliki penyakit Addison dan satu pasien menderita
diabetes mellitus tergantung insulin. Layar autoimun penuh menunjukkan 34%
wanita dengan POF memiliki setidaknya satu layar antibodi positif, yang paling
umum adalah antibodi antitiroid. Namun kelompok autoimun tidak dapat
dibedakan dari mereka yang memiliki layar autoimun negatif sehubungan
dengan usia onset, prevalensi amenore primer, endokrin, USG dan pengukuran
kepadatan mineral tulang. Tiga puluh persen pasien yang mengalami
kembalinya menstruasi memiliki skrining antibodi positif.

Di India Goswami dkk., Mempelajari prevalensi autoimunitas tiroid pada

58 pasien POF. Pasien-pasien ini diskrining untuk antibodi T3, T4, TSH dan anti
TPO. Positif anti-TPO (> 34 IU / ML) terlihat pada 24,1% pasien dengan POF.
Dalam sebuah penelitian (n = 37), yang dilakukan di India Utara, Shah dkk
melaporkan kelainan endokrin pada 49% pasien. Delapan (22%) memiliki tes
fungsi tiroid abnormal dan 12 dari 29 (41%) pasien menunjukkan gangguan
respon kortisol plasma terhadap stimulasi hormon adrenokortikotropik.
Namun, tidak ada pasien yang memiliki penyakit tiroid atau adrenokortikal.

Alper dkk mempelajari 33 pasien POF idiopati. Penyakit autoimun terkait

ditemukan pada 39% (13/33) pasien. Sebelas memiliki penyakit tiroid, satu
menderita penyakit Addison dan satu pasien menderita vitiligo. Riwayat
keluarga positif penyakit autoimun ditemukan pada 18% kasus dengan
penyakit autoimun. Rebar dkk mempelajari karakteristik klinis dan
endokrinologis pada 26 wanita dengan POF. Pada semua wanita ini, fungsi
adrenal yang diuji menggunakan hormon ACTH mengungkapkan cadangan
adrenal yang memadai. Tes fungsi tiroid, antibodi antimikrosom, dan kadar
serum kalsium dan fosfor normal, kecuali pada tiga (11%) pasien yang memiliki
bukti tiroiditis, yang dibuktikan dengan peningkatan titer antibodi tiroid.
Betterie dkk mempelajari hubungan penyakit autoimun klinis dan laten pada
50 pasien dengan POF. Pada pasien dengan penyakit POF Addison hadir dalam
18% kasus dan penyakit autoimun lainnya (Hashimoto, penyakit Grave,
penyakit Hashimoto dan IDDM, penyakit Hashimoto dan alopecia areata dan
SLE) ditemukan pada 20% kasus. Antibodi Sel Penghasil Steroid (SCA) positif
pada 78% kasus dengan penyakit adrenal dan 10% kasus dengan penyakit
autoimun lainnya. SCA positif pada 3% kasus tanpa penyakit autoimun.
Bachelot dkk mempelajari 357 wanita dengan POF idiopatik. Sekitar 10,1%
pasien memiliki riwayat penyakit autoimun pribadi yang paling umum adalah
kelainan tiroid dan 14% pasien memiliki antibodi anti TPO.

Hasil penelitian penulis cocok dengan temuan sebelumnya studi.

Gangguan tiroid adalah yang paling sering dikaitkan endokrinopati. Antibodi
anti-TOP positif di 10% dari kasus yang menunjukkan kemungkinan patologi
autoimun.

KETERBATASAN

Skrining autoantibodi ovarium dan tes untuk cadangan adrenal akan

mengkonfirmasi keterlibatan kelenjar adrenal pada pasien kami. Namun, tes ini
tidak dapat dilakukan karena keterbatasan sumber daya.

KESIMPULAN

POF adalah gangguan kompleks yang terkait dengan berbagai penyebab

seperti autoimunitas, penyebab iatrogenik, dan gangguan lingkungan.
Kerusakan jaringan ovarium autoimun terjadi karena leukosit dan auto-
antibodi. Dalam penelitian ini, keterlibatan kelenjar endokrin lainnya terlihat
pada 20-30% kasus, kelenjar tiroid dan adrenal adalah yang paling umum. Hasil
dari penelitian kami konsisten dengan data yang tersedia. Dengan demikian,
skrining rutin pasien dengan POF idiopatik harus mencakup tes untuk
autoantibodi tiroid, adrenal dan ovarium.