BIOFAR Resume Halaman 1-3 jurnal BCS

Pengantar

BCS adalah suatu system yang mengklasifikasikan zat obat berdasarkan kelarutan dalam air dan
permeabilitas di dalam usus. Konsep ini menekankan pada bioekivalensi (BE) untuk
membandingkan pengujian in vivo dengan in vitro. Dimana prinsip BCS jika dua produk obat
menghasilkan profil konsentrasi yang sama pada system GI, maka juga akan menghasilkan profil
plasma yang sama setelah pemberian secara per oral. Konsepnya :
J = Pw Cw

J adalah fluks di dinding usus, Pw adalah permeabilitas dinding usus untuk obat dan Cw adalah
profil konsentrasi pada dinding usus. Dalam hal BE, diasumsikan bahwa sangat permeabel, obat
yang sangat larut bertempat di produk obat melarutkan cepat akan bioekuivalen dan bahwa,
kecuali perubahan besar yang dibuat untuk formulasi, data pembubaran dapat digunakan sebagai
pengganti untuk data farmakokinetik untuk menunjukkan BE dari dua produk obat sehingga
dimaksudkan untuk menghemat biaya.

Kelarutan

Sebuah zat obat atau bahan aktif farmasi (API) dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis
tertinggi larut dalam 250 ml atau kurang dari media cair pada kisaran pH tertentu. Perkiraan
volume 250 ml berasal dari volume khas air yang dikonsumsi selama oral bentuk sediaan, yaitu
sekitar 1 segelas, atau 8 ons air. Nilai batas ini adalah refleksi (makanan ringan atau jamuan)
dari volume cairan minimum diantisipasi dalam perut pada saat pemberian obat. Profil kelarutan
pH bahan obat ditentukan pada 37±1°C dalam medium berair dengan pH di kisaran 1-7,5
Pedoman USFDA, pedoman WHO 1,2-6,8 dan 1-8 menurut EMEA. Minimal tiga penentuan
mereplikasi kelarutan pada setiap kondisi pH dianjurkan. Uji kelarutan dilakukan pada tiga
buffer (sebaiknya pada pH 1,2, 4,5 dan 6,8) dan di samping di pKa, jika dalam rentang pH yang
ditentukan. Minimal tiga penentuan mereplikasi di setiap kondisi pH dianjurkan (metode
misalnya, goyang-labu atau metode dibenarkan lainnya).

Permeabilitas

Metode yang umumnya digunakan yaitu:

 a. Sebuah studi farmakokinetik pada manusia termasuk studi keseimbangan massa, dan
pengukuran bioavailabilitas absolut (BA) atau metode permeabilitas usus
b. in vivo atau in situ usus perfusi dalam model hewan yang cocok
c. In vitro metode permeabilitas menggunakan jaringan usus yang dipotong
d. Monolayers sel epitel yang cocok misalnya sel Caco-2 atau sel TC-7

Menurut WHO bimbingan API dianggap sangat permeabel ketika tingkat penyerapan pada
manusia adalah 85% atau lebih berdasarkan pada penentuan keseimbangan massa atau
dibandingkan dengan dosis pembanding intravena. Sebuah metode uji alternatif yang dapat
diterima untuk permeabilitas penentuan API yaitu in vivo perfusi usus pada manusia. Ketika
metode ini digunakan untuk studi permeasi, kesesuaian metodologi harus dibuktikan, termasuk
penentuan permeabilitas relatif terhadap senyawa referensi yang sebagian kecil dari dosis serap
setidaknya 85% yang ada diliteratur, serta dengan penggunaan negatif kontrol. Menurut EMEA
jika zat obat memiliki penyerapan linear dan lengkap maka obat tersebut dianggap sangat
permeable.

Disolusi

Menurut USFDA pedoman BCS sebuah obat pelepasan cepat dianggap cepat terdisolusi ketika
tidak kurang dari 85% jumlah obat larut dalam waktu 30 menit dari yang tertera pada etiket
dengan menggunakan USP apparatus I pada 100rpm (atau dengan USP Apparatus II pada 50
rpm) dengan volume 900 ml atau tidak kurang dari masing-masing medium : 0,1 N HCl atau
USP cairan lambung buatan tanpa enzim; penyangga (pH 4,5); dan buffer (pH 6,8) atau USP
cairan usus buatan tanpa enzim. Menurut WHO pedoman BCS obat alternatif dianggap
terdisolusi ketika obat tsb larut 85% dari yang tertera pada etiket dalam 15 menit dengan metode
dayung 75 rpm atau metode keranjang pada 100 rpm dalam volume 900 ml atau kurang dalam
setiap media : larutan HCl (pH 1,2); buffer asetat (pH 4,5); dan dapar fosfat (pH 6,8). Sebuah
produk multisource dianggap cepat terdisolusi ketika tidak kurang dari 85% dari jumlah etiket
yang tertera dalam waktu 30 menit dengan menggunakan alat dayung pada 75 rpm atau metode
keranjang pada 100 rpm dalam volume 900 ml atau kurang dalam masing-masing media: larutan
HCl (pH 1,2); buffer asetat (pH 4,5); dan dapar fosfat (pH 6,8). Menurut EMEA pedoman BCS
produk obat dianggap sangat cepat terdisolusi ketika lebih dari 85% dari jumlah yang tertera
pada etiket dilarutkan dalam 15 menit, menggunakan USP Aparatur I di 100 rpm (atau Aparatur
II pada 50 rpm) dalam volume 500 ml di setiap media: 0,1 N HCl atau cairan lambung buatan
tanpa enzim; penyangga (pH 4,5); dan penyangga (pH 6,8) atau cairan usus buatan tanpa enzim
dan kesamaan profil disolusi harus dibuktikan.

Klasifikasi BCS

Kelas I
- Kelarutan tinggi
- Permeabilitas tinggi
- Memenuhi syarat biowaver
Kelas III
- Kelarutan tinggi
- Permeabilitas rendah
- Memenuhi syarat biowaver
terdisolusi sangat cepat
Kelas II
- Kelarutan rendah
- Permeabilitas tinggi
- Memenuhi syarat biowaver hanya
jika asam lemah, sangat larut pada
pH 6.8 + disolusi
Kelas I
- Kelarutan rendah
- Permeabilitas rendah
jika - Tidak memenuhi syarat biowaver

Biowaver

Biowaver adalah istilah yang diterapkan pada peraturan proses persetujuan obat ketika berkas
disetujui berdasarkan bukti kesetaraan melalui metode kesetaraan in vivo. Biowaiver berarti
untuk mendapatkan kebebasan untuk tidak melaksanakan studi BA dan BE yang mahal dan
memakan waktu. Biowaver untuk BCS hanya untuk BCS kelas I, II, dan III dengan spesifikasi
tertentu. Hal ini untuk fase pre- dan postapproval. BCS dengan biowaver diaplikasikan untuk
sediaan obat oral dengan pelepasan cepat yang mengandung satu atau lebih API, yang
diidentifikasi prakualifikasi WHO PQP untuk memenuhi persyaratan, jika data yang dibutuhkan
memastikan kesamaan yang diajukan produk dan produk pembanding yang sesuai. Produk
pembanding digunakan dalam aplikasi BCS-biowaiver harus dipilih dari daftar saat ini dari
WHO PQP produk pembanding yang direkomendasi, termasuk kombinasi dosis tetap produk
yang sesuai.

Kriteria yang direkomendasikan oleh pedoman BCS USFDA untuk biowaver:

1. Zat obat harus sangat larut dan sangat permeable (BCS kelas I)
2. Produk obat IR
3. Untuk pembebasan studi in vivo BA, disolusi harus lebih besar dari 85% selama 30 menit
dalam 3 media disolusi yang direkomendasikan. Dua profil disolusi dianggap sama bila
dibandingkan dengan faktor kesamaan (f2>50) seperti yang disebutkan dalam pedoman
untuk industry pada uji disolusi. Ketika kedua uji dan produk referens terdisolusi 85%
atau lebih pada yang tertera pada etiket <15 menit, dalam 3 media terdisolusi yang
direkomendasikan diatas profil pembanding tidak diperlukan.
4. Obat bukan obat yang memiliki indeks terapetik sempit
5. Eksipien yang digunakan dalam bentuk sediaan seharusnya sebelumnya digunakan dalam
bentuk sediaan padat IR yang disetujui FDA. Jumlah eksipien dalam produk IR harus
konsisten dengan fungsi yang dimaksudkan.
6. Obat harus stabil di saluran pencernaan dan produk dirancang untuk tidak diserap dalam
rongga mulut.

Kriteria yang direkomendasikan oleh pedoman WHO BCS untuk Biowaiver:

1. Bentuk sediaan API yang sangat larut, sangat permeabel (BCS Kelas I) dan cepat larut
memenuhi syarat untuk biowaiver berdasarkan BCS yang disediakan:
a. bentuk sediaan cepat larut dan profil disolusi dari produk multisumber mirip dengan
produk pembanding pada pH 1,2, 4,5 dan 6,8 buffer menggunakan metode dayung
 pada 75 rpm atau metode keranjang pada 100 rpm dan memenuhi kriteria kesamaan
profil disolusi, f2 $ 50 (atau kriteria statistik setara);
b. jika pembanding dan bentuk sediaan multisumber sangat cepat melarutkan kedua
produk dianggap setara dan perbandingan profil tidak diperlukan.
2. Bentuk sediaan API yang sangat larut dan memiliki permeabilitas rendah (BCS Kelas III)
memenuhi syarat untuk biowaiver asalkan semua kriteria yang disebutkan di bawah ini
dipenuhi sesuai dengan pedoman WHO BCS dan manfaat risiko juga dibahas dalam hal
tingkat, situs dan mekanisme penyerapan:
a. kelarutan dan permeabilitas API;
b. kesamaan profil disolusi dari produk multi sumber dan pembanding dalam pH 1,2,
4,5 dan 6,8 media;
c. eksipien yang digunakan dalam formulasi; dan
d. risiko keputusan biowaiver yang salah dalam hal indeks terapeutik, dan indikasi klinis
untuk, API.
3. Bentuk sediaan API dengan kelarutan tinggi pada pH 6,8 tetapi tidak pada pH 1,2 atau
4,5 dan dengan permeabilitas tinggi (menurut definisi, beberapa tetapi tidak semua
senyawa BCS Kelas II dengan sifat asam lemah) memenuhi syarat untuk biowaiver
berdasarkan BCS asalkan kriteria (b), (c) dan (d) yang dijelaskan dalam bagian 2 di atas
terpenuhi, bahwa API memiliki permeabilitas tinggi (yaitu, fraksi yang diserap adalah
85% atau lebih besar) dan dosis: Rasio kelarutan 250 ml atau kurang pada pH 6,8, dan
bahwa produk multisource:
a. cepat larut (85% dalam 30 menit atau kurang) dalam buffer pH 6,8
b. produk multisumber memperlihatkan profil disolusi yang serupa, sebagaimana
ditentukan dengan nilai f2 atau evaluasi statistik yang setara, dengan produk
pembanding pada tiga nilai pH (pH 1,2, 4,5 dan 6,8)