Imunologi Degeneratif

Dorta Simamora
 Defenisi
• Penurunan fungsi imunitas sistem tubuh secara progresif yang
disebabkan oleh proses penuaan
• Penuaan ini ditandai oleh kelemahan tubuh jasmani, kelemahan
fisiologis dan perubahan restrukturisasi fungsi imunitas tubuh
innate dan adaptif.
• Penuaan mempengaruhi imunitas sistem tubuh  akibatnya
tubuh rentan terhadap penyakit menular dan kanker, tidak dapat
bertahan terhadap jejas (termasuk infeksi) dan memperbaiki
kerusakan yang diderita.
• Penurunan kapasitas imunitas sistem tubuh meresponi antigen 
a. Akibat berubahnya lingkungan mikro sitokin.
b. Penurunan kemampuan : imunitas innate & imunitas
adaptif.

Penuaan / Aging  bukan penyakit tapi penurunan daya tahan tubuh karena usia ber +
 Definisi
Teori sistem Aging dan non-Aging
1. Aging: Peningkatan resiko kegagalan dengan
berlalunya waktu ( bertambahnya umur).
2. Non Aging : Menua baik seperti baru ' (tidak ada
resiko kegagalan meskipun usia meningkat)
3. Peningkatan usia tidak relevan seperti sistem
kalender  tua sebelum waktunya : ekonomi,
sakit2an, tekanan hidup, genetik, life style
 Teori aging
Teori Mutasi Somatik,  penuaan karena adanya mutasi somatik
pengaruh lingkungan yang jelek.
Ex : radiasi, mutasi DNA, pemendekan telomer

Teori Imunitas
Metabolisme tubuh menurun  penurunan fungsi imunitas
Ex : pada Limfosit B dan Limfosit T.
 Resistensi untuk melawan pertumbuhan tumor & perkembangan
kanker menurun
 Kemampuan mengadakan inisiasi proses & agresif untuk
memobilisasi pertahanan tubuh terhadap patogen menurun
 Produksi autoantigen meningkat  autoimmun

Teori Keterbatasan Hayflick  Hayflick dan Moorehead (1961) :

Penuaan menyebabkan sel-sel mengalami perubahan kemampuan
reproduksi (Lueckenote : 1996)
Ada 3 teori terkait fenomena imuno degeneratif
(Fuentes et al,. 2017)

1. Teori autoimun  imunitas tubuh kehilangan efisiensi / disfungsi

akibat reaksi terhadap protein sendiri.
 Umur  akumulasi penuaan pada sel sel imun sistem.
 Gangguan pada produksi antibodi  timus mengalami involusi
sel T naif  ketidak seimbangan pada mekanisme & kontrol
respon imun terhadap antigen diri.
2. Teori immunodeficiency  tidak mampu mempertahankan diri
terhadap patogen sehingga merugikan.
 Rentan terhadap infeksi dan penyakit menular  involusi timus.
3. Teori deregulasi  Rentan terhadap infeksi berulang  berbagai
perubahan dalam parameter imunitas tubuh (organ, sel, sitokin dll)
 Penyimpangan aktivasi sel sel imunitas berkontribusi terhadap
morbiditas dan mortalitas di usia lanjut.
Teori deregulasi  sistem imunitas : bawaan dan adaptif
 Sistem Aging dan non-aging

Non Aging : keadaan masih Aging (penuaan) : Kondisi

baik, imunitas masih aktif imunitas sudah menurun
dan berlangsung terus atau bahkan berhenti 
meninggal
 Mortalitas pada sistem Aging dan Non-aging

3
3

non-aging system aging system

Risk of death
Risk of Death

0 1
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12

Age Age
 Penuaan tidak normal

Hayley Okines 17 thn  penyakit langka
progeria, tampak tua berfisik kerdil dan tidak
tumbuh besar persis seperti penampilan anak-
anak kecil. Biasanya bertahan 10-14 tahun
facelift
Zara Hartshorn 16 thn Lipodistrofi
 penyakit genetik langka, seperti
nenek-nenek umur 60 tahun..

Yuxin Xiaoli 4 thn. Sejak usia1 tahun 

sindrom langka cutis laxa. Kehilangan
elastisitas kulitnya  nenek nenek tua.
Karena jaringan ikat nya tidak bisa ellastis lagi
Faktor faktor penyebab erosi telomer : genetik, infeksi virus kronis, kerusakan pada
“mesin” penuaan dan stress (Gladis Montoya-Ortiz, 2013)
 Faktor –faktor yang mempengaruhi penuaan pada sel.

Penuaan sel terjadi ketika panjang telomere kromosom kritis sehingga sel tidak mampu
bereplikasi. Pemanjangan telomere  aktivitas enzim telomerase. Akumulasi sel-sel yang
rusak  populasi sel induk tidak mampu menggantikan sel-sel yang rusak akibat proses
penuaan (Muller, 2009).
 Penurunan imunitas sistem menua
Aged Individuals have:
1) Increased incidence of INFECTIONS:
For example: pneumonia, influenza, tuberculosis,
meningitis, urinary tract infections

2) Increased incidence of AUTOIMMUNE DISEASE:

For example: RA, SLE, hepatitis, thyroiditis (graves-
hyper/hashimotos-hypotiroid), multiple sclerosis
Kecenderungan terhadap penyakit ini adalah berkaitan
dengan gen HLA
 Penurunan
Evidence imunitas
for Decline sistem
in Immune Functionmenua
with Aging

Aged Individuals have:

3) Increased CANCER INCIDENCE:
Ex : prostate, breast, lung, throat/neck/head,
stomach/colon/bladder, skin, leukemia, pancreatic

4) TOLERANCE to organ transplants:

Kidneys, skin, bone marrow, heart (valves), liver,
pancreas, lungs
Respon Imunitas Sistem

Salam et al., 2013

Fuentes et al., 2017
Dampak aging pada Sistem Imunitas innate dan adaptif

1. Sistem imunitas bawaan (Innate) merupakan garis pertahanan

pertama melawan patogen.

2. Sistem imunitas didapat (adaptif) bergantung kepada :

Pembentukan repertoar dari aktivasi beragam dari reseptor
antigen Limfosit B dan Limfosit T.
Induksi imunitas adaptif, pengenalan terhadap reseptor
antigen khusus, juga karena adanya sinyal penting yang
disampaikan oleh sistem imunitas bawaan tubuh ( Schenten
dan Medzhitov 2011 ).
Perubahan yang terjadi pada imunitas sistem tubuh adalah
penurunan De novo pembentukan sel T dan B (Stervbo et al.
2015).
Innate : Dampak aging pada Kulit & membran mukosa
 Kulit adalah garis pertahanan pertama terhadap patogen.
 Menyebabkan penggantian kulit, produksi keringat berkurang, tingkat
struktur sel epitelnya mengalami perubahan, terjadi penipisian
langerhans & melanosit, atrofi pada jaringan sub kutan.
 Keseluruhan Epidermal menipis  penurunan fungsi, pro-inflamasi &
kerusakan bertahap dari respon imun epidermal
 Selaput lendir dari sel-sel rambut, penting  menghilangkan patogen,
 Perubahan struktural dan fisiologis membran mukosa terjadi sebagai
akibat penuaan intrinsik dan faktor lingkungan.
 Perubahan struktural dan fisiologis membran mukosa  kerentanan
ditandai gangguan dermatologi pada orang tua.
Ex : Reaktivasi dari virus Varicella zoster, di mana awal keterlibatan
dermatologi berekspansi ke sensorik utama ganglia
 Innate : Dampak aging pada Dendritik sel
• Penanggung jawab utama terhadap patogen, APC, Limfosit B dan T
• DC sebagai pengantara innate dan adaptif. Pada aging dapat
menyebabkan penurunan sel sel langerhans pada kulit dan plasmocyt
• DC  disfungsi mitokondria, digambarkan oleh Δψm lebih rendah. Terjadi
penurunan pada : ATP dan coupling efisiensi, fosforilasi oksidatif dasar,
terjadi kebocoran besar pada Proton & produksi ROS
• DC  gangguan fungsi merespon Ag, fagositosis, sel apoptosis & migrasi.
• DC mengubah elemen lain yang terkait dengan fungsi & aktivasi TLR ,
APC dan migrasi sel  perubahan pada pathway phosphoinositide 3
kinase serta penurunan pada level : TNF-α, IL-15, IFN-α
• Gangguan respon T sel CD8 terhadap influenza tertentu  akibat
penurunan produksi TNF-α dan rendahnya maturasi dari DC .
• Jumlah APC, Plasmacytoid Dendritik Cel l (PDC) dengan PDC muda
kapasitasnya menurun dalam menginduksi proliferasi dan sekresi IFN-γ
dalam sel CD4 dan CD8 T dibandingkan dengan PDC orang muda.
(Δψm) = transmembran potensial dan ekspresi mRNA tingkat gen terkait apoptosis
 Innate : Dampak Aging pada SEL NK

 Sel-sel The NK adalah komponen kunci dari imunitas bawaan

keterlibatannya mengeliminasi penginfeksi virus, atau sel-sel
tumor, meregulasi respon imun dengan memproduksi sitokin,
chemokines pada imunitas seluler, bawaan dan adaptif.
 Non Aging, hematopoietic dan lingkungan berkontribusi
penting dalam keseimbangan maturasi dan fungsi NK sel

Perubahan biologi sel NK pada manusia menyebabkan :

 Peningkatan reaktivasi latent dari Mycobacterium
tuberkulosis.
 Peningkatan terhadap infeksi bakteri dan jamur akibat
penurunan / kemunduran sel NK akibat penuaan.
 Innate : Dampak Aging pada Neutrofil

• Direkrut ke daerah terinfeksi oleh sitokin dan Kemokin oleh IL-1 dan IL-8
• Fagositosis, daya bunuh terhadap patogen menurun  granulasi
• Memfasilitasi maturasi & migrasi dari DC untuk menginisiasi respon
imun adaptif
• Waktu paruhnya pendek  apoptosis spontan, didukung oleh sitokin
Pro-inflamasi IFN-1 dan merangsang G-CSF, efek ini menurun pada aging
 ada perubahan dalam aktivasi Jak - Stat
• Migrasi neutrofil yang buruk  penghambatan SHIP1 sehingga jumlah
neutrofil bermigrasi menurun.
• Fagositosis juga berubah  penurunan ekspresi reseptor CD16 diamati
meninggkatkan kerentanan terhadap infeksi.
• Aktivasinya lebih rendah terhadap TNF-α, IL -8 dan LPS, terjadi akibat
penurunan produksi ROS

G-CSF = hormon/protein  menstimulasi granulosit

 Innate : Dampak aging pada Makrofag
 Fungsi utama terlibat dalam fagositosis mensintesis sitokin pro-inflamatorik
TNF-α, Il-1, Il-6 dan Il-8.
 Penting pada prosesing APC ke sel T & berpartisipasi dlm imunitas adaptif
 Aktivasi makrofag (M1) pro inflamatory atau anti inflamatory  Aktivasi
Klasik IFN-γ dan LPS.
 Sel-sel M2 merupakan aktivasi alternatif induksi IL-4 dan IL-13
 M1 dan M2 ekspresinya berbeda pada kemokin dan program metabolik
 Telomere yang memendek menyebabkan makrofag mengarah ke
penurunan GM-CSF, tetapi bukan pada proliferasi M-CSF-Dependent
 Telomere yang memendek pada makrofag menyebabkan penurunan pada
fosforilasi STAT5. (regulasi –prolaktin)
 Perubahan pada makrofag menyebabkan kehilangan kemampuan
membentuk NO dan ROS.
 Perubahan pada makrofag berkontribusi pada pengembangan gangguan
metabolik seperti aterosklerosis dan diabetes (Suchy et al. 2014)
 Innate : Dampak Aging pada Microglial sel
 Mikroglia berada di sistem saraf pusat ( CNS ), terdiri 12% dari otak dan bekerja
pada imunitas di otak.
 Sel mikroglia terdiri dari astrosit, Oligodendrocytes dan neuronnya tidak berasal
dari neuroectoderm (Dheen et al. 2007).
 Sel mikroglia berperan penting dalam homeostasis CNS, selama maturasi.
Fungsi mikroglia diatur oleh CNS mikro  neurodegeneration.
 Mikroglia sebagai sumber pada faktor neurotoxic kronis termasuk TNF-α, NO,
IL 1-β, dan ROS, dapat merusak neuron secara progresif,  Parkinson
 Kualitas mikroglia rentan  inflamasi sekunder dan memicu respons inflamasi
berlebihan.
 Stimulus sekunder dapat timbul dalam CNS, stimulus sekunder paling sering
muncul dari penyakit sistemik dengan komponen inflamasi .
 Menyebabkan microglia otak mengekpresikan MHC II lebih tinggi dan sitokin
pro-inflamasi termasuk IL-1β  defisit dalam memori, “belajar” dan
neuroplasticity (kemampuan otak melakukan reorganisasi seperti adanya
interkoneksi baru pada saraf = berubah dan beradaptasi sesuai kebutuhan)
 Adaptif : Dampak Aging pada Limfosit B
• Berfungsi memproduksi antibodi dalam merespon patogen penginfeksi
• Menyebabkan sel B pada imunitas adaptif mengalami modifikasi
(kerusakan) akibatnya efektifitas merespon dan produksi antibodi
terhadap virus & bakteri menurun dan reaksi autoantibodi meningkat.
Contoh : produksi antibodi dalam merespon vaksinasi terhadap infeksi
virus hepatitis B pada rata rata penderita umur 61 tahun menurun
dibanding rata rata kelompok usia 33 tahun (Rosenberg et al. 2013)
• Terjadi penurunan imunitas humoral akibat perubahan dalam
kompartemen sel B memori (Martorana et Al. 2014).
• Menyebabkan populasi sel B naif memori berbeda dari reseptor (young)
terkait inflamasi aging".
• Sel Plasma berasal dari sel B. Pada Aging sel plasma menurun pada bone
marrrow (Pritz et al. 2015). Penurunan ekspansi klonal sel plasma
menyebabkan afinitas antibodi terhadap antigen rendah (Dunn-Walters et al.
2003, Effros et al. 2005, Johnson dan Cambier 2004). .
 Adaptif : Dampak Aging pada Sel T
 Sel T menjadi hyporesponsif.
 Limfosit T ini dapat dibagi menjadi CD4 dan CD8 mengenali antigen
dalam konteks MHC (Lenardo et al. 1999, Arsenio et al. 2014, raja et al., 2008).
 Meningkatkan kerentanan terhadap infeksi dan penyakit.
 Penurunan fungsi dan distribusi sel sel imunitas berubah terutama sel T
(Vasudev et al. 2014, Tesar et al. 2006).

 Pada aging regresi terkait timus dikaitkan dengan penurunan output sel
T naif (Moro-Garcia et al. 2012, Chou dan 2013 Effros, Alonso Arias et al. 2011).
 Terjadi penurunan proliferasi dalam keragaman sel T ini terkait dengan
meningkatnya kerentanan terhadap infeksi, penyakit autoimun dan
kanker (Palmer 2013).
 Limfosit T menurun  Stres oksidatif dan antigen meningkat akibatnya
terjadi kerusakan sel kronis dan meningkatnya status pro-inflamasi, dan
menginduksi aktivasi apoptosis meningkat  kematian (Sikora 2015)
Adaptif : Dampak Aging pada Sel T
 Dampak Aging pada Sitokin

 Perubahan rasio TH17/Treg dan sel sel TH17 pada aging

 T reg menurun.

 Kombinasi rasio TH17/Treg dan sel sel TH17 akan

mengubah ekspresi sitokin yang berkontribusi pada
ketidak seimbangan respon imunitas antara
proinflammatory dan anti-inflammatory.

 Ketidak seimbangan rasio TH17/Treg dan sel sel TH17

pada aging dapat mengindikasikan pengembangan
kerentanan terhadap penyakit inflamasi. (Schmitt et al. 2013).
 Sitokin pada Penuaan
 Peningkatan pada sitokin proinflammatory IL-1, IL-6, TNF-
 Peningkatan produksi sitokin yang tidak seimbang
 Decreased IL-2 production  apoptosis
 Increased production of IL-8, which can recruit macrophages and
may lead to pulmonary inflammation
 Increase in dysfunctional IL-8  perbaikan jaringan
 Decreased secretion of IFN- (interferon)
 Pada aging jumlah IFN-γ disekresikan oleh sel NK hanya 25 %
dibanding pada non aging (Krishnaraj 1997).
 Altered cytokine responsiveness of NK cells, which have decreased
functional abilities.
 Increased levels of IL-10 and IL-12 upregulated by APC
Pemendekan telomere

Higiene, infeksi , sosiodemografi

Pengalaman hidup, diet, stres.

Merokok, minum alkohol
 Pengaruh ekstrinsik pada imunitas
1. Stres
- Penurunan mitogen (pencetus mitosis) merangsang penurunan
proliferasi limfosit
- Stres tingkat tinggi (fase akut) menurunkan IL-1, IL-6 & TNF-α.
- Perkembangan sel kanker
- Terjadinya penurunan aktivitas sel T sitotoksik & NK

2. Nutrisi / Gizi
Nutrisi Baik meningkatkan respon imunitas sebaliknya
Malnutrisi menurunkan imunitas tubuh & meningkatkan infeksi

3. Tidur / aktivitas fisik

- Mengubah mediator imunitas,
- Peningkatan plasma IL-1β, reseptor TNF-α r 1, IL-6, & fluktuasi IFN-γ,
hormon kortisol meningkat
- Aktivitas fisik yang baik dapat meningkatkan imunitas melalui
pelepasan neuroendocrine, aktivitas respon imunitas dan antibodi
 Stress and the Immune System

Stress

Decreases
Fight or flight Neutrophils
Increase epinephrine Eosinophils
and norepinephrine Basophils
Lymphocyte maturation

Increase serum cortisol

Decreased immunity
 Dampak Aging
 Atrofi (involusi) timus:
 Penurunan fungsi dan ukuran karena penuaan
 Penurunan cellularity (lebih: sedikit thymocytes & sel epitel)
 Disorganisasi morfologi
 Penurunan produksi sel-sel baru di sumsum tulang
 Penurunan dalam jumlah sel yang diekspor oleh kelenjar timus
 Penurunan respon terhadap vaksin
 Reduksi pembentukan dan reaktivitas germinal Pusat nodul
kelenjar getah bening, tempat sel B berproliferasi
 Penurunan pengawasan imunitas oleh limfosit T dan sel NK
 Penyakit umum terkait aging
 Fungsi kekebalan tubuh menurun secara progresif
 Peningkatan insiden tumor dan Kanker
 Peningkatan insiden penyakit menular disebabkan oleh:
• E. Coli
• Streptococcus pneumonia
• Mycobacterium tuberculosis
• Pseudomonas aeruginosa
• Virus herpes
• Gastroenteritis, bronkitis, influenza
 Kemunculan laten infeksi virus
 Penyakit autoimun dan Reaksi inflamasi:
• Arthritis /Radang sendi
• Diabetes
• Osteoporosis
• Demensia
 The Guinness Book of
World Records  the
fastest 100-year-old to run
100 meters.
 Penutup
 Penuaan (aging) dikaitkan dengan sejumlah besar
perubahan fungsi imunitas tubuh, terutama penurunan
(CMI) atau imunitas yang diperantarai sel.

 Kemampuan imunitas dan kecepatan respons imun

melawan penyakit infeksi kelompok pada Aging
menurun

 Pada aging beresiko tinggi terserang penyakit infeksi,

kanker, jantung koroner, kelainan autoimmun : RA,
SLE, atau penyakit kronis lainnya karena produksi
imunoglobulin menurun.
 Referensi
Fuentes E, Fuentes M, Alarcón M and Palomo I Immune System Dysfunction in
the Elderly : Anais da Academia Brasileira de Ciências (2017) 89(1): 285-299

Gladis Montoya-Ortiz, Immunosenescence, Aging, and Systemic Lupus

Erythematous. Hindawi Publishing Corporation Autoimmune Diseases.
Volume 2013, Article ID 267078, 15 Review Article

Joseph Ongrádi and Valéria Kövesdi. 2010. Factors that may impact on
immunosenescence: an appraisal. Immunity & Ageing 2010, 7:7
 Thank You
...God bless You all...