Regulasi Produksi Mediator Peradangan oleh NFKB Baru-baru ini, sejumlah besar penelitian telah

ditujukan pada hulu, mekanisme molekuler yang mengatur ekspresi gen mediator proinflamasi.
Menggunakan garis sel monosit dan makrofag in vitro, faktor transkripsi faktor nuklir kappa B (NFKB
') telah terbukti menjadi regulator utama dari banyak mediator proinflamasi yang beragam secara
fungsional. NFKB adalah istilah umum yang digunakan untuk menggambarkan sejumlah kombinasi
dimerik anggota keluarga Rel dari protein pengatur gen yang memiliki sifat pengaktifan transkrip
(Ghosh dkk., 1998). Bentuk NFKB yang paling umum terdiri dari heterodimer protein p50 (NFKB1)
dan p65 (RelA). Kompleks ini memiliki kemampuan untuk mengikat dengan urutan promotor dalam
DNA dan untuk meresmikan transkripsi (generasi MRNA) untuk banyak mediator proinflamasi.
Namun, kombinasi lain dari anggota keluarga Rel telah diidentifikasi, dan konfigurasi berbeda dari
protein Rel (seperti p65 / p50 dan p65 / p52) mungkin memiliki kepekaan preferensial terhadap
urutan target pemasar yang berbeda (Perkins dkk. 1992). Dalam sel yang tidak distimulasi, NFKB
dipertahankan dalam sitoplasma melalui interaksi dengan protein penghambat dari keluarga faktor
penghambat kappa B (IKB '). Sampai saat ini, setidaknya tujuh protein IkB telah diidentifikasi dalam
vertebrata (Ghosh dan lainnya 1998). Semua protein IxB mengandung domain berulang ankyrin,
yang berfungsi untuk memfasilitasi interaksi protein-protein. Dalam kasus interaksi IkB / NFKB,
domain berulang ankyrin protein IKB mencegah translokasi nuklir NFKB dengan menutupi urutan
lokalisasi nuklir dari NFKB (hetero) dimer. Sebagai tanggapan terhadap berbagai rangsangan seluler,
protein IKB dipisahkan dari kompleks NFKB dan kemudian terdegradasi secara proteolitik (Gambar
2). Proses ini bervariasi untuk berbagai protein IxB tetapi melibatkan fosforilasi IKB oleh anggota
keluarga IKB-kinase (IKK) (DiDonato dkk. 1997). Target fosforilasi IkB untuk ubiquination dan
degradasi oleh proteasome 26S. Degradasi IKB mengarah ke "aktivasi" NFKB, yang didefinisikan
sebagai translokasi kompleks NFKB dari sitoplasma ke nukleus. Begitu berada di dalam nukleus,
NFKB mengikat elemen-elemen promotor spesifik dari DNA dan menginduksi transkripsi gen-gen
yang relevan. Spesifisitas NFXB untuk segmen promoter DNA tergantung pada urutan basa
nukleotida yang dikenali oleh NFKB. Media-Tors di bawah kendali NFKB termasuk sitokin
proinflamasi TNFA dan IL-1 (Collart dkk. 1990; Hiscott dkk. 1993), banyak kemokin (Widmer dkk.
1993), dan banyak molekul adhesi sel endotel vaskuler (Collins dkk. 1995) ). Jelas, langkah logis
berikutnya berdasarkan temuan yang dijelaskan di atas adalah untuk menentukan apakah NFKB
terlibat dalam respons inflamasi in vivo.

Penggunaan Model Hewan Pengerat untuk Menggambarkan Peran NFKB selama Reaksi Peradangan
di Vivo Sebagaimana diuraikan dalam Gambar 1, penggunaan model hewan pengerat telah
memungkinkan identifikasi banyak mediator yang terlibat dalam pengembangan cedera inflamasi
akut. Tujuan berikutnya adalah untuk menerapkan pengetahuan yang diperoleh dari studi in vitro
dari NFXB untuk menentukan apakah faktor transkripsi ini terlibat dalam respon inflamasi yang
terjadi dalam sistem organ yang kompleks. Studi awal dalam model tikus peradangan sistemik yang
diinduksi oleh injeksi intraperitoneal lipopolisakarida bakteri menunjukkan bahwa aktivasi NFKB
terjadi di banyak jaringan (Blackwell dkk. 1994; Essani dkk. 1996; Manning dkk. 1995). Selain itu,
penelitian ini menunjukkan bahwa ekspresi kemokin dan molekul adhesi mRNA dikaitkan dengan
aktivasi NFKB. Studi-studi selanjutnya dari model-model peradangan yang dikendalikan dengan
lebih hati-hati membantu mengkarakterisasi peran NFXB yang tepat selama peradangan organ-organ
yang berbeda. Aktivasi NFKB selama Peradangan Paru Akut Menggunakan model tikus dari
peradangan paru-paru yang disebabkan oleh pengendapan kompleks imun IgG intra-pulmonal,
perjalanan waktu yang tepat dari aktivasi NFXB selama cedera paru telah didokumentasikan (Lentsch
dkk., 1997, 1998b). Dalam model ini, makrofag alveolar (diperoleh dengan lavage bronchoalveolar)
diaktifkan oleh penghadangan inflamasi (yaitu kompleks imun IgG) dan dengan cepat menunjukkan
peningkatan trans-lokasi nuklir NFKB. Aktivasi NFKB dalam makrofag alveolar dikaitkan dengan
peningkatan produksi eiefokines proieflnnory TNFa dan ILI (Mulligan dan Wand 1992). Sitokin ini
diketahui menyebabkan peningkatan kemokin dan molekul adhesi vaicular dengan paru-paru
(Muligan dan oners, 1993; Shaniey dkk. 1997), Ketika beberapa waktu yang lalu TNFaor ll-I waa
netraia menggunakan antibodi bkacking, aktivasi NFKB sangat besar ( Lemch dan lain-lain 1998b
Funhemon, ketika marofag alveolar dideplesi menggunakan dichloromethylene diptosphonate yang
dienkapsulasi lipneme, lang NF <Aktivasi B secara vial dihapuskan (Lenrsch dan lain-lain 199a). Pada
tikus yang habis dari makropt alveolar, hng insillaticn dari seluruh aktivasi TNF di seluruh NF.
Jaringan ini menutupi bahwa berani mengalami cedera hng inflamasi akut, akivasi NFKB pada
mekrofag alveolerInflammatory Insult IKB kinase (IKK) SNFKB Fosforilasi IKB Sitoplasma Degradasi
proteinolitik IKB NFKB yang mengikat urutan sekuensing aktivasi Nucleus Transcriptional DNA
Produksi sitokin, kemokin, dan molekul adhesi Gambar 2 Mekanisme aktivasi NFKB. IKB, faktor
penghambat kappa B; NFKB, faktor nuciear kappa B. bertanggung jawab untuk produksi sitokin
proinflamasi. Sitokin proinflamasi ini tampaknya menyebarkan respon inflamasi di paru-paru
dengan mengaktifkan NFKB pada tipe sel paru lain, yang mungkin menghasilkan ekspresi chemokine
dan molekul adhesi vaskular dalam berbagai tipe sel. Pentingnya aktivasi NFKB selama peradangan
paru-paru juga telah dibuktikan dalam studi yang menggunakan agen yang secara spesifik
menghambat translokasi nuklir NFKB. Secara in vitro, antioksidan mencegah fosforilasi dan
degradasi IkB dan membatasi sejauh mana translokasi nuklir NFKB (Ghosh dan lain-lain 1998).
Administrasi in vivo dari antioksidan N-acetylcysteine ditekan