HUBUNGAN IMUNONUTRIEN DENGAN KANKER

Defisiensi mikronutrien yang terjadi pada pasien kanker, memiliki arti yang akan
menyebabkan gangguam fungsi imun akibat defisiensi seng, selenium, vitamin C,
vitamin A, vitamin B6, asam folat. Pemberian suplementasi vitamin dan mineral pada
pasien kanker adalah bila didapatkan kondisi pasien tidak dapat memenuhi kebutuhan
tersebut melalui asupan sehari-hari atau didapatkan adanya efek samping dari terapi yang
mempengaruhi asupan pasien.
Menurut American Institute for Cancer Research (AICR) pada pasien kanker yang
menjalani terapi radiasi dan kemoterapi sebaiknya tidak mengkonsumsi suplementasi
vitamin dan mineral yang berperan sebagai antioksidan dalam jumlah yang melebihi
upper of safe intake yaitu vitamin C 2000 mg/hari, vitamin E 250 mg/hari, dan selenium
400ug/hari. Anjuran konsumsi kalium, natrium dan chlorida masing-masing 45 – 145
meq/hari, calcium 60 meq/hari, magnesium 35 meq/hari, dan fosfat 23 mmol.

A. VITAMIN
1. Vitamin A
Konsentrasi farmakologis vitamin A mengurangi kejadian tumor eksperimental
yang diinduksi secara kimiawi. Retinoid alami dan sintetis telah terbukti menghambat
pertumbuhan dan perkembangan berbagai jenis tumor, termasuk kulit, payudara,
rongga mulut, paru-paru, hati, kanker saluran pencernaan, prostat, dan kanker
kandung kemih. Selain itu, penambahan RA atau retinoid sintetik pada garis sel
kanker manusia atau tumor xenografts manusia pada tikus menghasilkan penghentian
pertumbuhan, apoptosis, atau diferensiasi (Doldo et al., 2015).
Patut dicatat bahwa retinoid alami bertindak sebagai agen kemoterapi untuk
pengobatan leukemia promyelositik akut (APL). APL adalah bagian dari leukemia
myeloid akut yang ditandai dengan ekspansi yang tidak terkontrol dari sel-sel
leukemia, diblokir pada tahap promyelocytic dari hematopoiesis di sumsum tulang.
Ini ditandai dengan translokasi timbal balik antara lengan panjang kromosom 15 dan
17 (Doldo et al., 2015).
 Selain itu, dalam model hewan beberapa penelitian menetapkan peran
penghambat retinoid pada kanker payudara. Dilaporkan penurunan 52% dalam
insiden kanker payudara pada hewan yang diobati dengan retinyl acetate. Penelitian
in vitro menunjukkan bahwa retinoid, khususnya 9-cis-RA, menghambat
pertumbuhan estrogen receptor- (ER-) positif melalui penghambatan siklus sel, tetapi
bukan sel-sel kanker payudara manusia ER-negatif; Sel-sel ER-negatif telah
ditunjukkan untuk mengekspresikan tingkat RAR-β yang lebih rendah dibandingkan
dengan sel-sel yang cocok dengan ER-positif mereka dan mereka menunjukkan
penghambatan pertumbuhan yang diinduksi retinol ketika ditransfeksi dengan RAR-
β. Studi praklinis menunjukkan bahwa ATRA menginduksi siklus sel dan
penghambatan proliferasi dalam sel kanker payudara melalui modulasi inhibitor
kinase dependen-cyclin p21WAF1 dan p27KIP1, dengan defosforilasi protein
retinoblastoma (Doldo et al., 2015).
Tumor otak primer adalah salah satu dari sepuluh penyebab kematian terkait
kanker di AS. Glioma, khususnya, dapat timbul dari ketidakseimbangan dalam
ekspresi reseptor retinoid yang diprakarsai oleh faktor lingkungan yang meningkatkan
produksi endogen RA dalam sel glial. Diusulkan bahwa ketidakseimbangan ini
ditandai dengan ekspresi RAR-α yang berlebihan dan ekspresi RAR-β yang
berkurang. Penggunaan kombinasi antagonis RAR-α dan agonis RAR-β disarankan
sebagai strategi pengobatan baru yang potensial untuk glioma, bahkan mungkin pada
tahap akhir penyakit. Menurut hipotesis ini, antagonis RAR-α akan diharapkan untuk
menghambat glioma yang diinduksi RAR-α, sedangkan agonis RAR-β akan menekan
pertumbuhan tumor dan mungkin berkontribusi pada regenerasi glia normal(Doldo et
al., 2015).
Selain itu, vitamin A mengurangi induksi karsinoma lambung oleh hidrokarbon
polisiklik dan tikus yang kekurangan vitamin A lebih rentan terhadap induksi tumor
usus besar oleh aflatoksin B daripada hewan normal (Doldo et al., 2015).
Kombinasi pengobatan penghambat histone deacetylase SL142 atau SL325
dengan asam retinoat memberikan aktivitas antitumor yang signifikan dan merupakan
kandidat terapi yang menjanjikan untuk mengobati kanker paru-paru manusia dan
menunjukkan efek antitumor pada neuroblastoma. Sementara retinoid sintetis
 umumnya menjanjikan untuk pengobatan kanker, hanya sedikit dari mereka yang
disetujui FDA atau sedang menjalani uji klinis untuk terapi kanker. Studi praklinis
menunjukkan bahwa retinoid sintetik menghambat pertumbuhan kanker manusia.
Fenretinide (4-HPR) adalah salah satu retinoid yang paling teruji secara klinis. 4-HPR
menunjukkan aktivitas sitotoksik yang signifikan dari sel-sel tumor melalui induksi
kematian sel apoptosis dan nonapoptosis pada payudara, prostat, kandung kemih,
kulit, kolon-rektal, kepala dan leher, kanker ovarium, kanker paru-paru sel kecil dan
non-kecil, neuroblastoma, dan garis sel leukemia (Doldo et al., 2015).
Vitamin A dan turunannya terdiri dari kelompok alami dan molekul sintetis, yang
mengatur berbagai zat esensial proses biologis selama perkembangan normal,
mempertahankan homeostasis jaringan, dan juga memediasi perlindungan dari
penyakit. Retinoid memiliki banyak fungsi penting dan beragam di seluruh tubuh
termasuk peran dalam penglihatan, regulasi proliferasi dan diferensiasi sel,
pertumbuhan jaringan tulang, fungsi kekebalan tubuh, dan aktivasi gen penekan
tumor. Fungsi genom retinoid dimediasi melalui reseptor pengikat DNA nuklear,
RAR, dan RXR, yang mengatur transkripsi gen melalui perekrutan korepresor dan
coactivator. Alami dan sintetis retinoid telah digunakan sebagai kemoterapi potensial
atau agen kemopreventif karena efek diferensiasi, antiproliferatif, proapoptosis, dan
antioksidannya. Fungsi gen CRBP-1 dalam mengendalikan ketersediaan retinol ke sel
menunjukkan bahwa produknya memiliki relevansi khusus untuk menghambat
langkah-langkah awal dalam transformasi. Jadi, hilangnya ekspresi CRBP-1 adalah
peristiwa umum pada kanker manusia yang mungkin memiliki implikasi penting bagi
pencegahan dan pengobatan kanker menggunakan retinoid (Doldo et al., 2015).
2. Vitamin D
Kekurangan vitamin D lebih dikenal berhubungan dengan patah tulang dan
penyakit tulang. Baru-baru ini vitamin D dikenal dengan risiko beberapa jenis kanker
dan mendapat perhatian yang cukup besar. Sebuah penelitian menemukan bahwa
peningkatan risiko jenis kanker tertentu terjadi pada mereka yang kekurangan vitamin
D. Kekurangan vitamin D dapat menyebabkan kematian dini pada usus besar,
payudara, kanker ovarium dan prostat (Garland et al., 2006).
Tingkat kematian akibat kanker payudara cenderung lebih tinggi di daerah dengan
tingkat sinar matahari musim dingin yang rendah dan lebih rendah di daerah yang
cerah. Wanita yang secara teratur terpapar sinar matahari, dan konsumsi vitamin D
di atas rata-rata, memiliki tingkat kejadian kanker payudara yang secara signifikan
lebih rendah. Angka kematian kanker ovarium perimenopause juga lebih rendah pada
daerah cerah, meskipun satu studi tidak menemukan hubungan geografis dalam satu
negara. Asupan vitamin D tinggi dan kalsium secara nyata mengurangi kejadian
kanker payudara pada bayi tikus dan tikus yang mengkonsumsi diet tinggi lemak.
Insidensi kanker payudara hanya seperempat pada tikus yang menerima tingkat
vitamin D yang tinggi dan kalsium (Garland et al., 2006).
Vitamin D dan metabolitnya mengurangi banyak kejadian jenis kanker dengan
menghambat tumor angiogenesis, menstimulasi kepatuhan timbal balik sel, dan
meningkatkan komunikasi antar sel melalui gap junction, dengan demikian
memperkuat penghambatan proliferasi yang dihasilkan dari kontak fisik yang ketat
dengan sel-sel yang berdekatan dalam suatu jaringan (kontak inhibisi) (Xiong and
Surgery, 2018).
 Gambar 1. Hubungan Vitamin D dengan Kanker
Hubungan antara metabolit vitamin D dan risiko kanker perlu dipertimbangkan.
Kanker seperti karsinoma sel skuamosa esofagus memiliki ekspresi VDR lebih sedikit
daripada jaringan normal. Kelangsungan hidup pasien kanker ini lebih rendah ketika
ekspresi stroma tumor VDR berkurang. Di antara SNP VDR yang paling banyak
dipelajari adalah rs731236 (TaqI) polimorfisme. Dalam meta-analisis, SNP ini
dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker prostat, khususnya di Asia. Mutasi dapat
mengurangi stabilitas VDR mRNA dan, dengan demikian, mengurangi pengikatan
reseptor oleh l,25 (OH) 2D. Sebuah metaanalisis terpisah dari 39 publikasi terkait
risiko kanker kolorektal dengan VDR rs 1544410 (BsmI) polimorfisme, dan hampir
signifikansi rs2228570 (Fokl) SNP dengan risiko kanker kolorektal. Pada Kaukasia,
polimorfisme Fokl rs2228570 adalah prediktif risiko kanker prostat. Polimorfisme
VDR yang sama ini dikaitkan dengan risiko kanker ovarium pada wanita Kaukasia.
Itu juga prediksi perkembangan karsinoma hepatoseluler di Indonesia pasien dengan
infeksi hepatitis C kronis. Penetrasi rendah yang berbeda rs757343 (Tru9I) SNP
dikaitkan dalam sebuah studi kasus-kontrol dengan kanker payudara premenopause di
wanita Pakistan. Sebuah studi kasus-kontrol besar pada wanita AS terkait
peningkatan risiko kanker payudara dengan VDR rs2238135, rsl 1168287, rs2238136
dan rs4237855 SNPs (Xiong and Surgery, 2018).
Polimorfisme juga telah dijelaskan dalam gen GC (komponen spesifik kelompok)
yang mengkode protein pengikat vitamin D (DBP). DBP memengaruhi ketersediaan
hayati metabolit vitamin D, dengan mengikat 25 (OH) D dengan afinitas tinggi dan l,
25 (OH) 2D dengan afinitas lebih rendah untuk mengangkutnya ke organ target.
Hubungan 25 (OH) D dengan DBP sangat penting untuk sintesis l,25 (OH) 2D di
ginjal, tetapi dapat membatasi ketersediaan hayati 25 (OH) D untuk situs nonrenal.
Polimorfisme dalam GC, termasuk rs4588 dan rs2282679, telah dikaitkan dengan
kadar sistemik 25 (OH) D yang lebih rendah. Sebagai contoh, polimorfisme GC
rs4588 menghasilkan penurunan 3,5 ng / ml serum 25 (OH) D tingkat per salinan alel
minor. Tidak jelas, bagaimana dampaknya terhadap ketersediaan hayati 25 (OH) D
atau l, 25 (OH) 2D (Xiong and Surgery, 2018).
 Polimorfisme pada gen GC memiliki implikasi klinis. Pemulihan kecukupan 25
(OH) D dengan suplementasi dengan 2.000 IU vitamin D kurang efektif pada pasien
kanker kolorektal dengan GC rs4588 dan polimorfisme rs2282679. GC rs2282679
SNP dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup bebas penyakit pasien kanker
kolorektal setelah diagnosis kanker, meskipun tidak berdampak pada risiko kanker.
Sebaliknya, tidak ada hubungan yang ditemukan dalam studi pengacakan Mendelian
antara GC rs2282679 SNP dan perkembangan kanker prostat, yang diukur dengan
tingkat antigen spesifik prostat (PSA), atau mortalitas pasien setelah terapi radiasi.
GC rs7041 SNP dikaitkan dengan pengurangan risiko karsinoma paru non-sel kecil,
mungkin karena bioavailabilitas 25 (OH) D dan l, 25 (OH) 2D. Kelangsungan hidup
pasien kanker kolorektal metastatik setelah perawatan dengan kemoterapi plus baik
antibodi terhadap reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR) atau faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dipengaruhi oleh polimorfisme GC rs4588.
Pasien dengan SNP ini memiliki waktu bertahan hidup yang lebih singkat setelah
kemoterapi plus bevacizumab (anti-VEGF) tetapi memiliki waktu kelangsungan
hidup yang lebih lama setelah kemoterapi ditambah cetuximab (anti-EGFR).
Disarankan bahwa tingkat metabolit vitamin D yang lebih rendah akan memiliki
dampak yang berbeda pada efek anti-angiogenik bevacizumab dan efek terkait
kekebalan cetuximab (Xiong and Surgery, 2018).
Polimorfisme telah ditemukan pada gen yang terlibat dalam jalur sintetis dan
katabolik vitamin D. Polimorfisme rsl2794714 di CYP2R1, yang mengkode enzim
yang menghidroksilasi vitamin D menjadi 25 (OH) D, dikaitkan dengan penurunan
1,8 ng / ml kadar serum 25 (OH) D dalam per alel minor. Sebuah studi pengacakan
Mendel terpisah yang terkait ini rsl2794714 SNP dengan pengurangan 25 (OH) D
sebesar 1,2 ng / ml untuk setiap alel risiko. Ini, pada gilirannya dikaitkan dengan
peningkatan risiko kanker ovarium di kalangan wanita Eropa. SNP ini juga dikaitkan
dengan peningkatan risiko kanker kolorektal di Afrika-Amerika. SNP dalam
CYP27B1, yang mengkode enzim yang mengubah 25 (OH) D menjadi l, 25 (OH) 2D,
telah dikaitkan dengan risiko kanker. Sebuah studi kasus-kontrol menghubungkan
CYP27B1 rs3782130 SNP dengan peningkatan risiko karsinoma paru-paru non-sel
kecil. SNP ini dikaitkan dengan penurunan ekspresi mRNA CYP27B1 dan, pada
 gilirannya, mengurangi kelangsungan hidup pasien. Menggunakan analisis in vitro, 4
dari 5 SNP CYP27B1 yang diuji (rs28934604, rs58915677, rsl3377933 dan
rs2229103) mengurangi aktivitas enzim CYP27B1, menunjukkan berkurangnya
ketersediaan l, 25 (OH) 2D (Xiong and Surgery, 2018).
Secara keseluruhan, studi di atas tentang polimorfisme jalur terkait vitamin D,
termasuk VDR, GC, CYP2R1, CYP27B1, dan CYP24A1 menunjukkan SNP
heritabilitas dapat mengatur aktivitas dan tingkat l, 25 (OH) 2D dan dapat berdampak
pada risiko kanker. Namun, tidak semua SNP terkait vitamin D telah dikaitkan
dengan risiko kanker dan mereka yang tidak memprediksi risiko untuk semua kanker.
Sebagai contoh, sebuah studi SNP pada wanita menunjukkan bahwa polimorfisme
pada gen DHCR7 (rs11234027) yang menyandikan enzim yang mengalihkan
metabolisme dari vitamin D ke kolesterol, CYP2R1 (rs7944926) dan pada GC
(rs2282679) tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara, kolorektal
atau paru-paru (Xiong and Surgery, 2018).
3. Vitamin B6
Viamin B6 dikenal dengan sebagai koenzim yang terlibatdlaam 100 reaksi dalam
metabolisme asam amino, glukosa, lipid, dan DNA. Vitamin B6 ini berada pada
beberapa jenis makanan seperti kacang-kacangan, biji-bijian, daging, ikan, dan
beberapa buah dan sayur, akan tetapi vitamin ini dapat hilang seiring pengolahan
makanan seperti memasak dan pengeringan (Mocellin et al., 2017).
Viitamin B6 bersamaan dengan nutrisi lain seperti folat dan vitamin B12
berpartisipasi dalam metabolisme satu karbon (untuk pertukaran kelompok satu
karbon, seperti kelompok metil dan formil) yang berkontribusi pada kejadian terkait
karsinogenesis seperti sistensis DNA, metilasi, dan perbaikan. Vitamin B6 dapat
mempengaruhi siklus sel, peradangan, angiogenesis, stres oksidatif, dan stabilitas
kromososm (Mocellin et al., 2017).
Hasil pengamatan data didapatlan bahwa terdapat hubungan yang kuat antara
asupan vitamin B6 dan level darah PLP dan terjadinya kanker. Asupan tinggi vitamin
B6 (diet makanan) secara signifikan berisiko rendah untuk terjadinya kanker.
Kekurangan vitamin B6 juga mendukung perkembangan kanker. Temuan paling
konsisten yang menjelaskan bahwa vitamin B6 berpengaruh terhadap terjadinya
kanker adalah pada kanker kolerektal (Mocellin et al., 2017).
Pyridoxal-50-fosfat (PLP) merupakan bentuk bioaktif dari vitamin B6, vitamin
yang larut dalam air. Bioaktif vitamin B6 dihasilkan secara intraseluler oleh pyridoxal
kinase (PDXK) , yang mengkatalisis konversi tiga prekursor vitamin B6 yang tidak
terfosforilasi, yaitu piridoksin (PN), piridoksamin (PM) dan piridoksal (PL), ke dalam
rekan-rekan mereka yang terfosforilasi, yaitu, piridoksin-50-fosfat (PNP),
piridoksamin -50-fosfat (PMP) dan PLP, masing-masing. Defosforilasi PNP, PMP
dan PLP dimediasi oleh enzim PDXK-antagonistik pyridoxal phosphatase (PDXP).
Selain itu, PN, PM dan PL serta bentuk fosforilasinya dapat dikonversi menjadi satu
sama lain berkat aktivitas PMP oksidase. Pada manusia, katabolisme PLP terutama
berproses melalui asam aldehida oksidase 1-dimediasi generasi 4-piridoksik, yang
diekskresikan dalam urin . Vitamin B6 berlimpah dalam makanan, baik dalam bentuk
non-terfosforilasi (yang diserap dalam jejunum dan ileum melalui difusi pasif) dan
dalam varian yang terfosforilasi, yang penyerapannya secara wajib menghasilkan
reaksi defosforilasi yang dikatalisasi oleh alkali fosfatase usus yang terikat membran
(Galluzzi et al., 2013).
. Sumber utama vitamin B6 termasuk biji-bijian, kacang-kacangan, sayuran dan
pisang, yang sangat kaya akan PN, serta susu mentah dan jenis daging yang berbeda,
yang mengandung jumlah PM dan PL yang tinggi. Sirkuit metabolisme yang
menonjol di mana vitamin B6 memberikan aktivitas koenzimatik yang penting
meliputi (Galluzzi et al., 2013):
1. Sintesis dan katabolisme asam amino standar dan tidak standar, termasuk
homocysteine;
2. Konversi asam amino menjadi amina bioaktif, termasuk histamin (disintesis dari
histidin oleh histidin dekarboksilase), serotonin (disintesis dari turunan tryptophan
5- hidroksi-L-triptofan oleh asam aromatik L-asam dekarboksilase), asam g-
aminobutirat (disintesis dari glutamat oleh glutamat dekarboksilase) dan dopamin
(disintesis dari turunan tirosin L-3,4dihidroksifenilalanin, DOPA, asam aromatik
Larase-amino) ;
3. Glikogenolisis, PLP menjadi kofaktor wajib untuk reaksi pembatasan kecepatan
yang dikatalisis oleh glikogen fosforilase;
4. Sintesis dan fungsi hemoglobin, pertama, ketika PLP membantu fungsi enzimatik
dari sintase asam d-aminolevulinic (enzim yang berpartisipasi dalam biosintesis
heme) dan, kedua, ketika PLP mengikat ke dua situs pada hemoglobin, maka
meningkatkan oksigen mengikat; dan
5. Metabolisme sphingolipid, karena PLP diperlukan untuk aktivitas serine C-
palmitoyltransferase dan sphingosine-1-phosphate lyase, yang secara de facto
merupakan pintu masuk dan keluar dari modul metabolik ini.

Gambar 2. Metabolisme vitamin B6 pada manusia.

Secara keseluruhan, vitamin B6 memainkan peran penting dalam berbagai aspek
metabolisme seluler dan organisme. Oleh karena itu masalah diet dan defek
molekuler yang mempengaruhi status vitamin B6 telah dikaitkan dengan sejumlah
penyakit. Kekurangan vitamin B6 dalam makanan jarang terjadi dan paling sering
terjadi pada pediatrik yang bermanifestasi dengan cheilitis (peradangan pada bibir),
konjungtivitis dengan gejala neurologis, termasuk kejang.
 Menurut badan pangan dan gizi institusi kedokteran nasional tunjangan makanan
vitamin B6 yang direkomendasikan (terdiri dari PN, PM,PL, PNP, PMP dan PLP)
untuk orang dewasa sehat antara 1,3-1,7 mg/hari tegantung jenis kelamin dan usia.
Namun penyalahgunaan vitamin B6 dapat juga memberikan masalah pada
dematologi dan neurologis sedang berupa kulit yang berubah warna menjadi kuning-
kecoklatan dan kelemahan otot.
Pada beberapa situasi vitamin B6 dapat memberikan efek antineoplastik mulai
tahun 1980-an, yaitu (Galluzzi et al., 2013):
1. Pemberian eksogen vitamin B6, paling sering PN atau PL terbukti menghambat
pertumbuhan (atau membunuh) garis sel kanker yanng berbeda secara in vitro,
termasuk tikus dengan hepatoma serta sel melanoma manusia dan murine.
2. Injeksi suplementasi makanan vitamin B6 pada tikus yang memiliki tumor
dilaporkan menekan pertumbuhan neoplastik, in vivo.
3. Insiden perkembangan tumor ditemukan meningkat pada beberapa model yang
mengalami defisiensi vitamin B6 in vivo yang diperlukan untuk respon imun
yang optimal.
4. Korelasi terbalik antara perkembangan hepatoma eksperimental dan tingkat
intratumoral dan bioavailibitas PLP.
Sejak saat itu muncul laporan yang mendukungan hipotesis tambahan berasarkan
in vitro dan in vivo (Galluzzi et al., 2013):
1. Vitamin B6 akan mempromosikan efek antiproliferatif atau sitotoksik pada sel
kanker
2. Vitamin B6 akan bersinergi dengan mikronutrien lain, stimulasi faktor nekrosis
tumor dan hipertrigliserid.
Secara keseluruhan pengamatan menunjukkan bahwa metabolisme vitamin B6
memainkan peran penting tidak hanya selama fase awal onkogenesis dan
perkembangan tumor tetapi juga ketika sel-sel ganas dalam keadaan buruk terkait
perkambangan massa tumor besar (misalnya, hipoksia, kekurangan nutrisi) serta
tantangan kemoterapi. Status imunologis pasien kanker yang mengalami
imunodefisiensi secara konsisten diperbaiki dengan penmabahan PN.
 Gambar 3. Hubungan antara metabolisme vitamin B6 dan kanker
Karena sel-sel yang sangat berproliferasi membutuhkan metabolisme vitamin B6
yang efisien, pembentukan tumor dapat mendukung pembentukan keadaan defisiensi
vitamin B6 sistemik. Pada gilirannya, ini dapat meningkatkan perkembangan tumor
karena
1. Vitamin B6 diperlukan untuk respon imun yang optimal (dan karenanya untuk
pengawasan kekebalan tumor);
2. Vitamin B6 sangat terlibat dalam metabolisme satu karbon, secara de facto
berkontribusi pada pemeliharaan stabilitas genom; dan
3. Cacat dalam metabolisme vitamin B6, seperti yang terjadi setelah regulasi PDXK
atau peningkatan regulasi PDXP, membahayakan kemampuan sel kanker untuk
mati dalam menanggapi beberapa kondisi stres yang berbeda termasuk
kekurangan nutrisi dan hipoksia. Selain itu, ketika kadar sistemik vitamin B6
menurun di bawah ambang tertentu, gejala neurologis dan dermatologis dapat
muncul
Kesimpulannya:
1. Pasien kanker sering memanifestasikan penurunan tingkat sirkulasi vitamin B6
dibandingkan dengan orang sehat yang cocok;
 2. Peningkatan jumlah vitamin B6 yang beredar (seperti yang didokumentasikan
oleh tes biokimia langsung) serta konsumsi intens makanan yang mengandung
vitamin B6 (sebagaimana didokumentasikan oleh kuesioner terkait makanan)
berkorelasi dengan penurunan insiden beberapa neoplasma berbeda; dan
3. Tingkat ekspresi intratumoral yang tinggi dari PDXK, enzim yang menghasilkan
PLP dari prekursor makanan, meningkatkan hasil penyakit di antara pasien
NSCLC, terlepas dari terapi. Oleh karena itu, bioaktif vitamin B6 menonjol
sebagai rem sentral untuk onkogenesis dan perkembangan tumor.
4. Asam Folat
Asam folat adalah bentuk sintetis dari vitamin B folat esensial, juga disebut
folacin, asam pteroylglutamic atau vitamin B9. Asam folat ada dalam tubuh manusia
yang dikonversi menjadi 5-methyltetrahydrofolate, yang juga merupakan bentuk folat
yang ditemukan dalam sumber makanan dan terutama berlimpah dalam sayuran,
buah-buahan dan biji-bijian. Asam folat lebih stabil daripada 5 metiltiltrahidrofolat,
yang sangat labil dan sensitif terhadap oksidasi. Folat terlibat dalam sintesis,
perbaikan dan metilasi DNA, dan defisiensi folat dapat menyebabkan kondisi
perkembangan dan degeneratif, seperti cacat saraf dalam pengembangan embrio dan
anemia megaloblastik pada usia berapa pun (Wien et al., 2012).
Suplemen asam folat banyak digunakan untuk mencegah dan mengobati
defisiensi folat pada kelompok yang berisiko dan juga untuk mencegah efek samping
yang terkait dengan obat antifolat. Suplemen asam folat dapat diberikan dalam
berbagai bentuk, seperti tablet, campuran atau intravena. Selain itu, asam folat dapat
ditambahkan ke makanan, misalnya, biji-bijian dan sereal .
Wanita subur adalah kelompok populasi besar yang direkomendasikan untuk
mengambil suplemen asam folat setiap hari, mulai bulan sebelum konsepsi dan
berlangsung sepanjang trimester pertama untuk mencegah kemungkinan cacat saraf
dalam pengembangan embrio. Folat juga telah banyak digunakan pada pasien dengan
penyakit kardiovaskular karena menurunkan homocysteine, yang telah dikaitkan
dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Namun, secara umum,
suplementasi asam folat telah dianggap aman. Makanan yang mengandung folat
mungkin mengurangi risiko beberapa jenis kanker. Folat terlibat dalam sintesis
nukleotida dan asam amino, termasuk metonin. Pada defisiensi asam folat, donor
metil intraseluler primer S-adenosylmethionine berkurang, dan sintesis, metilasi dan
perbaikan DNA terhambat dan ketidakstabilan DNA yang dihasilkan meningkatkan
risiko perkembangan kanker. Beberapa tahun terakhir, ada kekhawatiran yang
meningkat. bahwa suplementasi asam folat sebenarnya dapat meningkatkan risiko
kanker, sebagaimana penelitian pada hewan dan manusia telah mengindikasikan
bahwa status folat yang tinggi dapat meningkatkan perkembangan lesi neoplastik
preneoplastik dan tidak terdiagnosis (Wien et al., 2012).
Asupan folat dikaitkan dengan efek perlindungan untuk beberapa kanker,
memberikan sedikit atau tidak sama sekali efek untuk yang lain, dan potensi
peningkatan risiko kanker dengan asupan yang yang lebih tinggi. Asupan atau
defisiensi folat yang tidak adekuat, yang diukur dengan kadar serum, dapat
meningkatkan risiko terjadinya kanker, termasuk kanker kepala dan leher, rongga
mulut, faring, esofagus, pankreas, kandung kemih, dan leher rahim. Asupan asam
folat yang rendah dikombinasikan dengan asupan alkohol tinggi juga dapat
meningkatkan risiko kanker payudara (Pieroth et al., 2018).
Polimorfisme gen dapat menambah risiko pada kelompok etnis tertentu. Studi
prospektif diperlukan untuk mengidentifikasi tingkat asupan folat yang diperlukan
untuk memperbaiki kekurangan berdasarkan status gen dan mengevaluasi apakah
remediasi nutrisi pada populasi berisiko tinggi dapat mengurangi risiko kanker .
Ketika membandingkan asupan folat tertinggi dan terendah, asupan yang lebih
tinggi dikaitkan dengan penurunan risiko hampir 50% untuk karsinoma sel skuamosa
kepala dan leher (HNSCC), 35% pengurangan risiko rongga mulut dan faring (OPC),
41% risiko berkurang untuk semua jenis histologis esofagus, 34%penurunan
pankreasn, dan pengurangan 16% pada kanker kandung kemih. Penggunaan alkohol
berat dengan status folat rendah dikaitkan dengan 4 kali risiko OPC dibandingkan
dengan alkohol rendah dan supan folat tinggi (Pieroth et al., 2018).
Kanker prostat adalah satu-satunya jenis kanker yang ditemukan meningkat
setelah suplementasi asam folat, dimana suplemen asam folat 1mg/ hari
meningkatkan risiko terjadinya prostat. Sedangkan makanan yang mengandung tinggi
vfolat dikaitkan dengan penurunan risiko kanker prostat. Namun pada beberapa
 penelitian menjelaskan peningkatan risiko terjadinya kanker setelah konsumsi asam
folat selama 5 tahun tidak terbukti. Namun di Amerika serikat insiden kanker
kolorektal mungkin telah disebabkan oleh asam folat. Sebuah studi menjelaskan
bahwa risiko kanker pankreas berkurang pada orang dengan diet yang kaya folat dari
makanan tetapi tidak dari suplemen. Defisiensi asam folat lebih dikenal dengan risiko
kerusakan saraf yang irreversibel (Wien et al., 2012).
Asam folat mungkin bermanfaat dalam pencegahan primer kanker tetapi
berbahaya untuk kanker stadium awal. Oleh karena itu metotreksat antifolat adalah
obat sitostatik yang efektif yang digunakan dalam terapi standar beberapa jenis
kanker (Wien et al., 2012).
5. Vitamin B12
Gejala kardinal defisiensi B12 adalah anemia, keluhan neuropsikologis, seperti
kelelahan, disfungsi kognitif dan parestesia, dan diare dan glositis. Orang yang
berisiko defisiensi B12 termasuk vegetarian / vegan dan mereka yang mengalami
malabsorpsi, anemia pernisiosa, penyakit radang usus, atau gastritis atrofi. Prevalensi
kanker yang lebih tinggi pasien rumah sakit dengan kadar B12 tinggi dibandingkan
dengan pasien dengan kadar B12 normal. Pasien dengan kadar B12 plasma meningkat
6-15 kali risiko kanker jangka pendek yang lebih tinggi dibandingkan dengan
populasi umum di Denmark. Namun beberapa jenis kanker terkait dengan tingginya
B12 dalam plasma berhubungan dengan kebiasaan gaya hidup yaitu merokok dan
alkohol. Temuan ini menunjukkan bahwa kadar B12 yang meningkat mungkin
merupakan tanda prodromal kanker tidak terdiagnosis (Arendt et al., 2019).
Pada penelitian didapatkan bahwa konsentrasi vitamin B12 yang meningkat
berisiko meningkatkan kanker paru-paru terutama untuk jenis adenokarsinoma dan
karsinoma sel kecil dan tidak terlalu terlihat hubungannyadengan sel skuamosa
karsinoma. Namun indikasi pengecekan vitamin B12 masih sulit dilakukan karena
kebanyakn pasien dengan defisiensi vitamin B12 tidak memberikan gejala (Fanidi et
al., 2019).
6. Vitamin C
Vitamin C, juga dikenal sebagai asam askorbat, adalah mikronutrien penting
dalam tubuh manusia. Vitamin C adalah faktor pendamping bagi setidaknya 15 enzim
yang terlibat dalam biosintesis kolagen dan Lcarnitine, degradasi Hypoxia-Inducible
Factor (HIF), peptida di tengah, metabolisme tirosin, dan konversi dopamin menjadi
norepinefrin. Ini juga merupakan detoksifikasi dan anti-oksidan kuat, menghilangkan
radikal bebas. Vitamin C juga merupakan pengatur utama fungsi kekebalan tubuh,
pertumbuhan sel dan diferensiasi (Wang et al., 2019).
Farmakokinetik Oral dan IV Vitamin C (asam askorbat atau askorbat) diperlukan
untuk biosintesis kolagen, l-karnitin, dan beberapa neurotransmiter. Manusia
memiliki gen penyandi mutasi untuk biosintesis askorbat, menjadikan vitamin C
nutrisi penting untuk mencegah defisiensi yang mengarah ke penyakit. Vitamin C
meningkatkan penyerapan usus zat besi non-heme dari sumber makanan dan terlibat
dalam metabolisme tirosin dan dalam maksimalisasi aktivitas untuk hormon
cholecystokinin, oksitosin, vasopresin, dan alfa-melanotropin. Kekurangan vitamin C
mengganggu sintesis kolagen, pembentukan katekolamin, metabolisme prostaglandin,
dan imunitas seluler. Total simpanan vitamin C tubuh manusia dapat berkisar antara
300 mg (pada penipisan parah seperti scurvy). Ketersediaan vitamin C dimoderatori
oleh penyerapan usus, penyimpanan jaringan, resorpsi ginjal, ekskresi ginjal, dan
status kesehatan individu tersebut. Askorbat diangkut oleh transporter yang
bergantung pada natrium Slc23a1 dan Slc23a2 di usus kecil dan tubulus ginjal
proksimal. Kisaran normal untuk askorbat dalam plasma darah manusia adalah 0,70-
1,4 mg / dL (40-80 μmol / L). Konsumsi vitamin C oral menghasilkan kadar serum
maksimal 1,3-4,0 mg / dL (73,8-227,1 μmol / L); IV C dapat meningkatkan
konsentrasi hingga lebih dari 350 mg / dL atau 20-49 mmol / L (Carr and Cook,
2018).
Apakah vitamin C memiliki sifat anti-kanker atau tidak, telah diperdebatkan
selama beberapa dekade. Vitamin C telah digunakan selama bertahun-tahun oleh
pasien kanker di lingkungan yang tidak diatur, baik sebagai suplemen makanan atau
dalam dosis farmakologis yang diberikan secara infus. Suplemen vitamin C harian
kemungkinan dapat mengurangi timbulnya kanker lambung, esofagus, oral, faring
dan serviks, dan buah-buahan yang kaya vitamin C dapat membantu mencegah
kanker usus besar dan kanker paru-paru. Selain itu, banyak laporan telah
menunjukkan kapan vitamin C dosis tinggi dikonsumsi. dikombinasikan dengan obat
kemoterapi konvensional vitamin meningkatkan penghambatan pertumbuhan sel
kanker. Menariknya, tinjauan oleh Vissers dan Das menunjukkan dosis farmakologis
vitamin C menghasilkan stres oksidatif, yang biasanya menargetkan sel-sel kanker.
Mekanisme aksi lainnya termasuk pelepasan sitokrom C mitokondria yang diinduksi
vitamin C, yang mengarah pada aktivasi kaspase dan apoptosis yang dimediasi oleh
H2O2, dan penurunan yang signifikan dalam tingkat pertumbuhan tumor.
Vitamin C (IVC) intravena dosis tinggi telah digunakan selama beberapa dekade
sebagai obat pelengkap, alternatif, dan adjuvant di klinik, dan telah terbukti secara
signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pasien. Meskipun IVC telah diterima
secara klinis dan digunakan selama bertahun-tahun, masih ada banyak pertanyaan
mengenai penggunaan klinis IVC dalam terapi kanker, seperti frekuensi dan lamanya
pengobatan IVC, rute pengobatan yang optimal, keamanan, interaksi dengan
kemoterapi, kualitas kehidupan, dan mekanisme aksi potensial (Klimant et al., 2018).
Kombinasi nutrisi, nutraceutical, dan obat-obatan adalah pendekatan terapi yang
lebih disukai untuk melawan kanker. Kanker kolorektal (CRC) diklasifikasikan
sebagai jenis kanker yang fatal, dan rejimen kemoterapi lini pertama dan kedua
konvensional untuk CRC didasarkan pada kombinasi obat-obatan termasuk
floropyrimidine, oxaliplatin (Oxa), dan irinotecan (Iri) (Pawlowska et al., 2019).
Vitamin C dapat secara efektif mempromosikan pembentukan penghalang kulit
melalui sintesis kolagen, membangun penghalang antioksidan alami dalam dermis,
dan mengatur pertumbuhan sel kulit, membedakan , dan signal transduksi. Defisiensi
apa pun vitamin C menyebabkan dermatitis atopik (AD) dan porfiria (PCT). Vitamin
C dapat menjadi obat yang efektif untuk mengobati penyakit kulit, tetapi dosis yang
tepat memerlukan penelitian lebih lanjut. Efek vitamin C pada lima penyakit kulit
(porphyria cutanea tarda, dermatitis atopik, melanoma ganas, dan herpes zoster dan
postherpetic neuralgia) dan menekankan aplikasi klinis vitamin C sebagai tambahan
untuk obat atau terapi fisik untuk penyakit kulit lainnya. Peran ganda dan kompleks
vitamin C, dan khususnya keterlibatannya dalam kanker dan penyakit menular. Ini
memberikan panduan untuk pendekatan terapeutik dan penelitian di masa depan
tentang penggunaan klinis vitamin C dosis tinggi intravena (Wang et al., 2019).
 Pasien dengan kanker memiliki rata-rata kadar vitamin C yang bersirkulasi lebih
rendah daripada sukarelawan sehat. Pasien-pasien juga menunjukkan tingkat
hipovitaminosis C dan defisiensi yang lebih tinggi. Selanjutnya, kemoterapi dapat
berdampak negatif pada status vitamin C pasien onkologi.
Pemberian IV vitamin C secara IV dapat memberikan konsentrasi plasma puncak
yang secara signifikan lebih tinggi karena ia melewati penyerapan usus yang diatur
oleh vitamin C oral. Konsentrasi yang lebih tinggi ini diyakini diperlukan untuk
beberapa mekanisme anti-kanker yang diusulkan dari vitamin C dan juga dapat
meningkatkan konsumsi vitamin C.
IVC sangat aman, mengingat dosis masif (> 75 g) yang sering diberikan. Namun,
ada beberapa situasi yang diketahui saat ini di mana kehati-hatian diperlukan. Ini
termasuk pasien-pasien dengan kerusakan fungsi paru yang tidak mampu untuk
secara memadai membersihkan dosis IVC tinggi dari sirkulasi, dan pasien-pasien
dengan defisiensi G6PD karena ketidakmampuan untuk mendetoksifikasi stres
oksidatif yang dihasilkan oleh pemberian IVC dosis tinggi (Carr and Cook, 2018).
Sejumlah mekanisme anti-kanker yang masuk akal telah diusulkan, seperti
pembentukan hidrogen peroksida tidak langsung, aktivitas kofaktor enzim (misalnya,
sintesis kolagen, regulasi respons hipoksik HIF, regulasi epigenetik TET dan JHDM),
serta fungsi antioksidan dan anti-inflamasi. . Kanker yang berbeda kemungkinan
merespon berbeda terhadap terapi IVC tergantung pada mekanisme yang
mendasarinya. Dengan demikian, pekerjaan di masa depan harus fokus pada
menyesuaikan rejimen IVC untuk kanker tertentu atau subtipe kanker, mis., Kanker
hematologis yang didorong secara khusus oleh mutasi TET dapat merespon lebih siap
untuk IVCtherapy.
Berapa dosis, frekuensi, dan durasi optimal terapi IVC? Dosis yang lebih tinggi (>
50 g / d) diperlukan untuk beberapa mekanisme anti-kanker, dan dosis yang lebih
rendah (≤10 g / d) cukup untuk mengurangi gejala dan meningkatkan kualitas
kehidupan.
Dalam dosis hingga 25 g, IV C dapat digunakan dengan aman untuk mengobati
defisiensi askorbat dugaan berdasarkan gejala dan dapat mempengaruhi parameter
klinis seperti peradangan, kelelahan, dan kualitas hidup. Dokter dapat dengan aman
 memberikan IV C sebagai perawatan suportif untuk pasien dengan kanker. Potensi
sinergi IV C dengan kemoterapi atau pengobatan radiasi, dan pengaruhnya terhadap
hasil keseluruhan, termasuk kelangsungan hidup.

Gambar 4. Mekanisme vitamin C pada sel kanker

1. Transisi generasi ion hidrogen peroksida (H2O2) yang tergantung ion logam dan
oksidasi glutathione intraseluler (GSH) yang menyebabkan peningkatan stres
oksidatif dan potensi kematian sel.
2. Meningkatkan aktivitas translokasi (TET) sepuluh-sebelas DNA hidroksilase dan
aktivitas jumonji histone demethylase (JHDM) yang mengubah transkripsi gen.
3. Mengurangi kadar protein HIF yang mengurangi transkripsi gen.
4. Meningkatkan sintesis kolagen yang mengakibatkan invasi dan metastasis tumor
menurun.
Vitamin C adalah antioksidan yang dapat mengumpulkan spesies oksigen reaktif
mencegah kerusakan DNA dan efek lain yang penting dalam transformasi kanker.
Vitamin C dari sumber alami diambil dengan senyawa lain yang memengaruhi
bioavailabilitas dan efek biologisnya. Dosis farmakologis yang tinggi dari vitamin C
dapat menyebabkan efek prooxidant, merugikan sel kanker. Bentuk teroksidasi
vitamin C, dehydroascorbate, diangkut melalui transporter glukosa, dan sel-sel kanker
beralih dari fosforilasi oksidatif menjadi glikolisis dalam produksi energi sehingga
kelebihan vitamin C dapat membatasi transportasi glukosa dan produksi ATP yang
mengakibatkan krisis energi dan kematian sel. Vitamin C dapat mengubah profil
metabolisme dan epigenetik sel kanker, dan aktivasi protein translokasi sepuluh
(sebelas) dan penurunan regulasi faktor pluripotensi oleh vitamin dapat membasmi sel
induk kanker. Metastasis, alasan utama kematian terkait kanker, membutuhkan
pemecahan hambatan anatomi yang mengandung kolagen, yang sintesisnya
dipromosikan oleh vitamin C. Vitamin C menginduksi degradasi faktor yang
diinduksi hipoksia, HIF-1, penting untuk kelangsungan hidup sel-sel tumor dalam
hipoksik. kondisi. Vitamin C diet dapat merangsang sistem kekebalan melalui
aktivasi NK dan sel T dan monosit. Dosis farmakologis vitamin C dapat menghambat
transformasi kanker di beberapa jalur, tetapi studi lebih lanjut diperlukan untuk
mengatasi kedua aspek mekanistik dan klinis dari efek ini (Pawlowska et al., 2019).
Sistem kekebalan tubuh terutama bertanggung jawab atas pencegahan kanker. Di
sisi lain, sitotoksik bawaan dan sel imun adaptif adalah penghalang destruktif untuk
perkembangan kanker, termasuk metastasis. Oleh karena itu, studi tentang peran
vitamin C dalam aktivitas sistem kekebalan pada kanker dibenarkan dan baru-baru
ini. Konsentrasi normal vitamin C dalam sel kekebalan berada dalam kisaran
milimolar yang dihasilkan dari konsentrasi plasma sekitar 50μM yang sesuai dengan
asupan 100mg setiap hari oleh individu yang sehat. Pertumbuhan tumor padat
dikaitkan dengan hipoksia, sehingga sel-sel tumor harus memiliki alat untuk bertahan
hidup dalam kondisi hipoksia. Salah satu alat tersebut adalah hypoxia-inducible factor
1 (HIF-1) yang terdiri dari dua subunit HIF-1α dan HIF-1β yang mengatur ekspresi
gen yang terlibat dalam pemrograman ulang metabolik dengan keterlibatan GLUT1,
angiogenesis, mekanisme antiapoptotik, pembaruan sel induk, pembaruan sel induk ,
invasi, dan metastasis sebagai resistensi terapeutik yang baik dari sel-sel kanker.
Hidroksilasi HIF-1αinnormoxiain mengurangi degradasi, tetapi hipoksia menghambat
proses yang mengarah pada peningkatan stabilitas dan aktivitas transkripsi HIF-1α.
Hidroksilasi semacam itu membutuhkan vitamin C untuk aktivitas optimal dari
hidroksilase enzim. Ada beberapa macam interaksi vitamin C dengan sistem
kekebalan yang berhubungan dengan HIF-1/2 (Pawlowska et al., 2019).
 Sel-sel kanker ditandai oleh peningkatan resistensi terhadap apoptosis, yang
merupakan jenis utama kematian sel kanker yang disebabkan oleh terapi antikanker.
Konsentrasi farmakologis vitamin C dalam monosit manusia segar dan garis sel
monosit dikaitkan dengan penghambatan Fasinduced apoptosis, pengurangan
aktivitasofaspase-3, caspase-8, dan caspase-10, mengurangi tingkat ROS, dan
meningkatkan permeabilitas membran mitokondria . Sel-sel NK yang diisolasi dari
tikus-tikus Gulo-/-yang merupakan model dari kondisi ketergantungan manusia
askorbat, yang dietnya kekurangan vitamin C selama 2 minggu, menunjukkan
penurunan efisiensi pembunuhan in vitro terhadap sel-sel kanker ovarium
dibandingkan dengan mereka yang dari hewan yang menerima suplementasi penuh
dengan vitamin C. Sel-sel ini mengeluarkan lebih sedikit interferon gamma (IFN-γ)
setelah berkultivasi dengan sel-sel kanker dan menunjukkan peningkatan ekspresi
untuk sel dan granzyme B. Tikus Gulo - / - tikus menunjukkan waktu hidup yang
lebih pendek daripada hewan kontrol. Disimpulkan bahwa konsentrasi vitamin C
plasma yang normal sangat penting untuk stimulasi NK terhadap sel kanker. Oleh
karena itu, aktivitas NK alami, menurun pada kanker, dapat dipulihkan dan dipelihara
dengan suplemen vitamin C (Pawlowska et al., 2019).
Stimulasi sel NK oleh vitamin C bisa menjadi penting dalam pemulihan sistem
kekebalan setelah imunosupresi seperti yang terjadi setelah kemoterapi mieloablatif
atau transplantasi sel induk kanker hematopoietik alogenik (HCSCT) di leukemia.
Rekonstitusi sel NK lebih cepat dibandingkan dengan rekan T. Dengan cara ini, sel
NK dapat memberikan kekebalan sementara terhadap infeksi (Pawlowska et al.,
2019).
Semua sifat askorbat yang diketahui sedang dipertimbangkan untuk penyelidikan
aktivitas anti kanker yang potensial. Ada banyak penelitian yang menunjukkan efek
sitotoksik askorbat pada sel tumor secara in vitro, baik sendiri atau dalam kombinasi
dengan kemoterapi (Pawlowska et al., 2019).
7. Vitamin E
Semua tokoferol dan tokotrienol adalah antioksidan kuat dan dapat menghambat
kerusakan DNA yang diinduksi stres oksidatif . Di sisi lain, akumulasi bukti
menunjukkan bahwa gT, dT, gTE, dTE, dan 139-COOH memiliki banyak sifat anti-
inflamasi dan antikanker yang lebih unggul daripada aT. Secara khusus, gT, dT, gTE,
dan dTE menghambat pembentukan eikosanoid dan 139-COOH adalah inhibitor
ganda siklo-oksigenase (COX-1 dan -2) dan 5-lipoksigenase (5-LOX). gTE dan dTE
juga berpotensi menekan aktivasi NF-kB atau transduser sinyal dan aktivator faktor
transkripsi 3 (STAT3). Kegiatan-kegiatan ini menetralkan lingkungan mikro tumor
proinflamasi yang mendukung perkembangan kanker, invasi, dan resistensi terhadap
pengobatan. Lebih lanjut, vitamin E ini membentuk dan metabolit secara langsung
menargetkan sel kanker dan sel induk kanker (CSC) dengan mempromosikan
apoptosis, antiangiogenesis, dan antiproliferasi sebagian melalui modulasi
sphingolipid, peristiwa epigenetik, dan jalur pensinyalan lainnya. Selain itu,
penelitian yang muncul menunjukkan bahwa tokotrienol tampaknya memodulasi
kekebalan, yang juga dapat berkontribusi untuk pencegahan kanker (Jiang, 2017).
Efek antikanker melalui aktivitas antiradang. Peradangan kronis berkontribusi
pada inisiasi kanker, promosi, perkembangan, dan metastasis. Stres oksidatif yang
terkait dengan peradangan dapat menyebabkan kerusakan dan mutasi pada DNA,
yang merupakan etiologi dasar karsinogenesis. Peradangan juga mempromosikan
perubahan epigenetik yang berkontribusi terhadap inisiasi dan promosi kanker. Dalam
perkembangan dan stadium lanjut kanker, sel-sel imun sering menyusup ke jaringan
tumor dan berinteraksi dengan sel tumor untuk mendorong lingkungan mikro tumor
proinflamatori, yang mendorong perkembangan kanker dan bahkan metastasis.
Mediator inflamasi seperti eikosanoid dan sitokin yang disekresikan oleh sel-sel imun
dan tumor diketahui memfasilitasi pertumbuhan tumor dan membuat resistensi
terhadap terapi. Bagian ini berfokus pada peran bentuk vitamin E dan metabolit
dalam memodulasi berbagai mediator dan regulator proinflamatori (Jiang, 2017).
Karena suplementasi aT gagal menunjukkan efek pencegahan kanker dalam
banyak studi klinis tetapi dilaporkan meningkatkan risiko kanker prostat dalam
SELECT, peran tokoferol dan tokotrienol lain dalam pencegahan kanker juga
dipertanyakan. Bentuk dan metabolisme vitamin E adalah faktor yang sangat penting
untuk pencegahan kanker. Secara khusus, penelitian mekanistik dan berbasis sel telah
menunjukkan bahwa gT, dT, gTE, dan dTE jauh lebih kuat daripada aT dalam
memblokir beberapa jalur yang mempromosikan kanker, termasuk eikosanoid yang
dikatalisis oleh COX dan 5-LOX, serta kunci penghambat gTE dan dTE faktor
transkripsi seperti NF-kB dan STAT3. Secara konsisten, gT, dT, gTE, dan dTE telah
terbukti menekan perkembangan tumor pada model kanker hewan yang relevan,
sedangkan aT sering tidak efektif dalam studi praklinis yang serupa. Oleh karena itu,
perlu dicatat bahwa tidak ada efek samping positif pada model klinis yang sesuai
dengan efek suplementasi yang diamati dalam banyak uji klinis acak (Jiang, 2017) .
Efektivitas relatif juga tergantung pada tahap dan tingkat keparahan
tumorigenesis. Sebagai contoh, gT, dT, dan gTmT efektif dalam mencegah
perkembangan kanker tahap awal tetapi menunjukkan sedikit perlindungan terhadap
stadium kanker yang relatif maju atau agresif. gT, dT, dan gTmT secara signifikan
menekan tumorigenesis atau lesi prakanker ketika intervensi dimulai sebelum
karsinogenesis dimulai, sedangkan mereka kurang efektif jika suplementasi dimulai
setelah fase promosi kanker. Tokoferol ini menghambat kanker payudara yang
tergantung estrogen tetapi tidak efektif pada kanker payudara HER-2-positif,
sedangkan gTE mampu menekan kanker payudara Her2-positif pada tikus transgenik.
gTE lebih kuat dari gT dalam menghambat pertumbuhan tumor LNCaP xenograft
prostat. Lebih lanjut, dTE menghambat kanker pankreas pada model genetik dengan
mutasi driver yang agresif. Pengamatan praklinis ini sesuai dengan penelitian berbasis
sel di mana tokotrienol menunjukkan efek antikanker dan antiinflamasi yang lebih
kuat daripada tokoferol, yang dapat dikaitkan dengan fakta bahwa tokotrienol
terakumulasi pada konsentrasi tinggi di beberapa sel kanker atau tumor daripada
tokoferol dan lebih siap dimetabolisme menjadi metabolit bioaktif in vivo (Jiang,
2017).
Imunomodulasi untuk pencegahan kanker. Pengawasan kekebalan telah lama
dikenal untuk memainkan peran penting dalam pertahanan melawan kanker dengan
mendeteksi dan membunuh sel-sel tumor. Tokotrienol spesifik telah dilaporkan
memodulasi respons imun. Sebagai contoh, suplementasi campuran tocotrienol
meningkatkan proliferasi limfosit tanpa mempengaruhi sitokin utama pada tikus
C57BL / 6 yang tua tetapi tidak muda. Hasil ini menunjukkan bahwa tokotrienol
dapat membantu meningkatkan kerusakan fungsi kekebalan terkait usia. Efek
potensial dari aT, dTE, dan tokotrienol campuran pada imunisasi tetanus toksoid pada
tikus dan menemukan bahwa dTE dan tokotrienol campuran lebih kuat daripada aT
dalam meningkatkan produksi antibodi terhadap toksoid tetanus. Menariknya, sambil
meningkatkan IFN-g dan IL-4, bentuk vitamin E ini menurunkan TNF-a dalam
splenosit yang distimulasi. Selain itu, dalam uji klinis double-blinded, terkontrol
plasebo, suplementasi yang kaya tokotrienol pada sukarelawan sehat menghasilkan
peningkatan produksi antibodi toksoid anti-tetanus, IL-4, dan IFN-g yang diinduksi
oleh tantangan vaksin tetanus toksoid, tetapi mengurangi IL -6 dibandingkan dengan
plasebo (Jiang, 2017).

Gambar 5. Mekanisme molekuler anti kanker efek dari vitamin E

Pasien dengan kanker kolorektal menunjukkan kadar vitamin E serum yang lebih
rendah, dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Fungsi utama vitamin E dalam
tubuh kita adalah bertindak sebagai antioksidan (Jiang, 2017).