NAMA : MAULANA YUSUF ASSYIDIQ

NIM : 31117025

KELAS : FARMASI 3A

TUGAS FARMASI LINGKUNGAN

REVIEW ARTIKEL PENELITIAN MENGENAI COVID-19, SARS, MERS DAN

AKTIVITAS ANTIVIRUS Psidium Guajava

SOAL!

1. Review artikel penelitian mengenai COVID-19, MERS dan SARS meliputi :

- Definisi
- Prevalensi
- Mekanisme kerja virus dalam tubuh
- Jalur penularan
- Pencegahan dan pengobatan
2. Review artikel dan naskah penelitian mengenai potensi psidii guajava sebagai
antivirus dan kandungan senyawa metabolik sekunder yang bertanggung jawab
aktivitasnya!

JAWABAN

1. COVID-19, MERS dan SARS

 Definisi

Penyakit corona virus 2019 (COVID-19) adalah penyakit pernapasan yang dapat
menyebar dari orang ke orang. Virus yang menyebabkan COVID-19 adalah coronavirus
novel yang pertama kali diidentifikasi selama penyelidikan wabah di Wuhan, Cina. Corona
viruses (CoVs) adalah sekelompok virus yang menginfeksi manusia dan vertebrata lainnya
binatang. Infeksi CoV memengaruhi sistem pernapasan, pencernaan, hati, dan saraf pusat
manusia, ternak, burung, kelelawar, tikus, dan banyak binatang liar lainnya. Misalnya severe
acute respiratory syndrome (SARS) pada tahun 2002 dan the Middle East respiratory
syndrome (MERS) pada tahun 2012 keduanya adalah virus corona yang ditularkan dari
hewan ke manusia. Sumber yang tidak bisa dijelaskan pneumonia pertama kali ditemukan di
Wuhan pada Desember, 2019, dan SARS-CoV-2.
 Sebuah corona virus baru adalah diisolasi dari epitel pernapasan pasien. Itu milik
cabang evolusi baru di dalam CoV. Pada 11 Februari 2020, coronavirus baru secara resmi
dinamai "SARS-CoV-2" dari “2019-nCoV”. Penyakit yang disebabkan oleh SARS-CoV-2
disebut “penyakit corona virus 2019” (COVID-19). Menurut data yang dikeluarkan oleh
Komisi Kesehatan Nasional Rakyat Republik Cina, SARS-CoV-2 kemungkinan besar
ditularkan dari kelelawar liar ke manusia, dan semua di atas tiga CoV dapat mentransmisikan
dari orang ke orang. Saham SARS-CoV-2 sangat mirip urutan gen dan pola perilaku dengan
SARS-CoV. Makalah ini merangkum kesamaan dan perbedaan antara SARS-CoV-2 dan
SARS-CoV, keduanya menyebabkan wabah penyakit besar di Cina dan di seluruh dunia,
yang akan memberikan referensi komprehensif untuk pencegahan epidemi. (Jiabao Xu, dkk
Systematic Comparison of Two Animal-to-Human Transmitted Human Coronaviruses:
SARS-CoV-2 and SARS-CoV , 2020)
“Infeksi corona virus Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS-CoV)” menjadi
masalah kesehatan yang berkembang di seluruh dunia. "MERS-CoV" awalnya dilaporkan
pada 2012 sebagai penyebab primitif infeksi pernapasan yang diprakarsai oleh patonavirus
manusia. "MERS" mempengaruhi lebih dari 2000 orang di 27 negara dan 4 benua. Di Timur
Tengah, Arab Saudi tercermin sebagai pusat infeksi “MERS-CoV ”. Arab Saudi memiliki
praktik budaya dan agama yang unik; jutaan Muslim datang dari seluruh dunia melakukan
perjalanan ke Arab Saudi untuk melakukan haji. Berbagai penampilan regional telah
menyediakan kondisi yang menguntungkan untuk menularkan virus dengan cepat. MERS-
CoV memicu terjadinya penyakit pernapasan di "Timur Tengah dengan penyebaran sekunder
ke Eropa, Afrika, Asia, dan Amerika Utara". Penyakit terjadi terutama di negara-negara
Timur Tengah dengan kasus tertinggi 88% diikuti oleh "Asia 11%", "Eropa 0,8%" dan
"Amerika Serikat 0,1%" 5. Infeksi “MERS-CoV” ditularkan dari hewan ke manusia dan
manusia ke manusia6. Bukti menunjukkan bahwa kelelawar dibantu sebagai spesies inang
asli MERS-CoV. Menariknya, penyelidikan terbaru mengungkapkan bahwa MERS-CoV
pada kelelawar menginfeksi manusia. Interaksi manusia dengan kelelawar atau sekresi
mereka adalah transisi sesekali ke "MERS-CoV", dan terlibat dalam mentransfer virus ke
manusia. (S. Nassarm.a. bakhrebah, s.a. meo, m.s. alsuabeyl, w.a. zaher, 2018)
Penyebab utama terjadinya infeksi "MERS-CoV" adalah paparan pada hewan,
terutama kelelawar dan "unta dromedaris". Di Timur Tengah dan Afrika sekitar 90% unta
sero-positif untuk "MERS-CoV". Meskipun beberapa hewan lain termasuk kambing, sapi,
domba dan unggas terlibat dalam penularan infeksi. Strain MERS-CoV mirip dengan strain
manusia telah diisolasi dari unta dromedaris di berbagai negara “Arab Saudi, Mesir, Oman,
dan Qatar”. Antibodi “MERS-CoV” ditemukan di banyak unta, kemudian unta dapat
berfungsi sebagai inang perantara untuk infeksi “MERS-CoV”. Manusia terinfeksi selama
interaksinya dengan unta dromedaris yang terinfeksi. Diduga bahwa mukosa hidung, dahak,
air liur, susu atau daging unta yang terinfeksi adalah sumber penularan utama. Namun,
infeksi sekunder dapat melalui tetesan atau kontak langsung, dan virus dapat menyebar
melalui udara atau fomites. Diagnosis awal penyakit tetap menjadi tantangan utama bagi para
dokter, epidemiologi, patogenesis dan karakteristik klinis memainkan peran penting untuk
memfasilitasi dokter untuk mendiagnosis dan mengelola penyakit. Penelitian ini bertujuan
untuk membahas epidemiologi, patogenesis dan penampilan klinis infeksi “MERS-CoV”
yang memberikan pengetahuan terkini tentang penyakit ini. (S. Nassarm.a. bakhrebah, s.a.
meo, m.s. alsuabeyl, w.a. zaher, 2018)
SARS-CoV-2 mirip dengan CoV khas dan mengandung setidaknya sepuluh kerangka
pembacaan terbuka (ORF). ORF pertama (ORF1a / b), sekitar dua pertiga dari viral load,
diterjemahkan ke dalam dua poliprotein besar. Dalam SARS-CoV dan MERS-CoV, dua
poliprotein, pp1a dan pp1ab, diproses menjadi 16 protein non-struktural (nsp1-nsp16), yang
membentuk kompleks transkriptase replikasi virus. Nsp itu mengatur ulang membran yang
berasal dari retikulum endoplasma kasar (RER) menjadi vesikel membran ganda di mana
replikasi dan transkripsi virus terjadi. ORF lain dari SARS-CoV-2 pada sepertiga dari genom
mengkode empat protein struktural utama: lonjakan (S), amplop (E), protein nukleokapsid
(N) dan membran (M), serta beberapa protein aksesori dengan fungsi yang tidak diketahui
yang tidak berpartisipasi dalam replikasi virus. (Xiaowei Li, Manman Geng, Yizhao Peng,
Liesu Meng, Shemin Lu,2020)

Beberapa ilmuwan di Cina telah menemukan bahwa SARS-CoV-2, seperti halnya

SARS-CoV, membutuhkan enzim pengonversi angiotensin 2 (ACE2) sebagai reseptor untuk
memasuki sel. Pengikatan virus dengan reseptor sel inang adalah penentu yang signifikan
untuk patogenesis infeksi. SARS-CoV kemungkinan besar berasal dari kelelawar dan
disesuaikan dengan varian ACE2 non-kelelawar saat melintasi spesies untuk menginfeksi
manusia. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4, juga dikenal sebagai CD26) diidentifikasi sebagai
reseptor fungsional untuk MERS-CoV, karena domain S1 pengikatan reseptor dari protein
lonjakan MERS-CoV diatasi dengan DPP4 khusus dari lisat yang rentan Huh-7 sel. MERS-
CoV dapat mengikat DPP4 dari banyak spesies, yang mempromosikan penularan ke manusia
dan spesies lain, dan infeksi sel dari sejumlah besar spesies. Pemahaman yang lebih baik
tentang efek relatif dari pengikatan reseptor dan aksi protease akan membantu memprediksi
apakah virus zoonosis spesifik menginfeksi manusia dan kemungkinan adaptasi. (Xiaowei Li,
Manman Geng, Yizhao Peng, Liesu Meng, Shemin Lu,2020)

 Prevalensi COVID-19, MERS dan SARS

Gambar 1. Prevalensi COVID-19

(Sumber. W. Wang, J. Tang, F. Wei, 2020)

Gambar 2. Kurva Epidemi COVID-19 kasus (n = 1200) diidentifikasi di luar China,

dengan tanggal laporan dan lokasi eksposur mungkin, 21 Februari 2020

(Sumber. WHO, COVID-19, 2020)

 Gambar 3. (a) Perbandingan jumlah pasien SARS dan COVID-19 di Cina (termasuk
Hong Kong, Makao dan Taiwan) dan negara lain; (B) jumlah pasien SARS di berbeda
provinsi di Cina; (c) peningkatan jumlah pasien COVID-19 dari waktu ke waktu
ditunjukkan dalam histogram. Pada 11 Februari, Provinsi Hubei telah menambahkan
klasifikasi "kasus diagnosis klinis", dan mengidentifikasi dugaan kasus dengan
gambaran pencitraan pneumonia sebagai kasus diagnosis klinis pasien dapat menerima
perawatan standar sesegera mungkin. (d) Jumlah COVID-19 pasien di berbagai
provinsi di Cina. Periode waktu yang ditunjukkan pada gambar adalah di Musim Semi
Transportasi festival.

. (Sumber. Jiabao Xu, dkk Systematic Comparison of Two Animal-to-Human

Transmitted Human Coronaviruses: SARS-CoV-2 and SARS-CoV , 2020)

Menurut data WHO pada 31 Juli 2003, sebanyak 8.096 kasus yang didiagnosis secara
klinis di Indonesia SARS dilaporkan di seluruh dunia, dengan 774 kematian dan 26 negara
dan wilayah terkena dampak (Gambar 3a). Sebagian besar kasus terjadi di Asia, Eropa, dan
Amerika. Negara-negara utama di Asia adalah Cina (termasuk daratan, Makau, Hong Kong,
dan Taiwan), Singapura, dan sebagainya. Jumlah total kasus di Cina daratan adalah 5.327,
dengan 349 kematian. Kasus-kasus tersebut terutama terkonsentrasi di Beijing, Guangdong,
dan Shanxi (Gambar 3b). Secara total, 2.102 pasien berasal dari Hong Kong, Makao, dan
Taiwan, dengan 336 kematian. Menurut data terakhir pada 14 Februari 2020, telah ada total
67.081 kasus COVID-19 yang didiagnosis secara klinis di seluruh dunia, dengan 1.526
kematian. Sebanyak 25 negara dan wilayah telah menginfeksi orang. Karena puncak
transportasi Festival Musim Semi, penyakit ini telah menyebar lebih cepat di seluruh China
(Gambar 3c). Sebagai daerah asal COVID-19, provinsi Hubei telah menjadi daerah yang
paling parah terinfeksi, dengan 54.406 kasus diagnosis kumulatif. Kota Wuhan memiliki
37.914 kasus. Provinsi Guangdong, Henan, dan Zhejiang memiliki 1.294 kasus, 1.212 kasus,
dan 1.162 kasus, masing-masing (Gambar 3d). Saat ini, wabah COVID-19 telah menyebar ke
seluruh bagian Cina dan di seluruh dunia, termasuk Amerika Serikat, Thailand, dan Jepang.
Telah diperhatikan bahwa sebagian besar pasien ini pernah ke Wuhan atau dihubungi dengan
orang-orang yang pernah di Wuhan. Distribusi pasien COVID-2019 di Cina (termasuk Hong
Kong, Makao dan Taiwan) dan Provinsi Hubei ditunjukkan pada Gambar 4.

Gambar 4. Distribusi pasien COVID-2019 di Cina (a) dan Provinsi Hubei (b). XJ,
Xinjiang; XZ, Xizang; GS, Gansu; QH, Qinghai; SC, Sichuan; YN, Yunnan; IM,
Mongolia Dalam; NX, Ningxia; SN, Shaanxi; CQ, Chongqing; GZ, Guizhou; GX,
Guangxi; HI, Hainan; SX, Shanxi, HA, Henan; HB, Hubei; HN, Hunan; GD,
Guangdong; HK, Hong Kong; HE, Hebei; BJ, Beijing; TJ, Tianjin; SD, Shandong; AH,
Anhui; JX, Jiangxi; JS, Jiangsu; SH, Shanghai; ZJ, Zhejiang; FJ, Fujian; TW, Taiwan;
HL, Heilongjiang; JL, Jilin; LN, Liaoning.

. (Sumber. Jiabao Xu, dkk Systematic Comparison of Two Animal-to-Human

Transmitted Human Coronaviruses: SARS-CoV-2 and SARS-CoV , 2020)

Gambar 5. Prevalensi MERS

(Sumber. WHO Middle East respiratory syndrome coronavirus, 2019)

  Mekanisme Kerja Virus Dalam Tubuh

Gambar 6. Mekanisme COVID-19, SARS, MERS

(Xiaowei Li, Manman Geng, Yizhao Peng, Liesu Meng, Shemin Lu,2020)

Pasien dengan COVID-19 menunjukkan manifestasi klinis termasuk demam, batuk

nonproduktif, dispnea, mialgia, kelelahan, jumlah leukosit normal atau menurun, dan bukti
radiografi pneumonia, yang mirip dengan gejala infeksi SARS-CoV dan MERS-CoV. Oleh
karena itu, meskipun patogenesis COVID-19 kurang dipahami, mekanisme serupa dari
SARS-CoV dan MERS-CoV masih dapat memberi kita banyak informasi tentang patogenesis
infeksi SARS-CoV-2 untuk memfasilitasi pengenalan kita terhadap COVID-19.

- Masuk Dan Replikasi Corona Virus

Protein Coronavirus telah dilaporkan sebagai penentu signifikan dari masuknya virus
ke dalam sel inang. Glikoprotein lonjakan amplop berikatan dengan reseptor selulernya,
ACE2 untuk SARS-CoV dan SARS-CoV-2, CD209L (lektin tipe-C, juga disebut L-SIGN)
untuk SARS-CoV, DPP4 untuk MERS-CoV. Masuknya SARS-CoV ke dalam sel pada
awalnya diidentifikasi harus dilakukan dengan fusi membran langsung antara virus dan
membran plasma. Belouzard et al. menemukan bahwa peristiwa pembelahan proteolitik kritis
terjadi pada protein SARS-CoV S pada posisi (S2 ') memediasi fusi membran dan infektivitas
virus. MERS-CoV juga telah berevolusi menjadi tidak normal aktivasi furin dua langkah
untuk fusi membran. Selain fusi membran, endositosis yang bergantung pada clathrin dan
dependen juga dimediasi masuknya SARS-CoV. Setelah virus memasuki sel, genom RNA
virus dilepaskan ke dalam sitoplasma dan diterjemahkan menjadi dua poliprotein dan protein
struktural, setelah itu genom virus mulai bereplikasi. Glikoprotein amplop yang baru
dibentuk dimasukkan ke dalam membran retikulum endoplasma atau Golgi, dan
nukleokapsid dibentuk oleh kombinasi RNA genom dan protein nukleokapsid. Kemudian,
partikel virus berkecambah ke dalam retikulum endoplasma-kompartemen Golgi (ERGIC).
Akhirnya, vesikel yang mengandung partikel virus kemudian bergabung dengan membran
plasma untuk melepaskan virus. (Xiaowei Li, Manman Geng, Yizhao Peng, Liesu Meng,
Shemin Lu, 2020)

- Presentasi Antigen Pada Infeksi Corona Virus

Ketika virus memasuki sel, antigennya akan disajikan ke sel presentasi antigen (APC),
yang merupakan bagian sentral dari kekebalan anti-virus tubuh. Peptida antigenik disajikan
oleh kompleks histokompatibilitas mayor (MHC; atau human leukocyte antigen (HLA)) pada
manusia) dan kemudian dikenali oleh limfosit T sitotoksik spesifik-virus (CTL). Oleh karena
itu, pemahaman presentasi antigen dari SARS-CoV-2 akan membantu pemahaman kita
tentang patogenesis COVID-19. Sayangnya, masih ada sedikit laporan tentang itu, dan kami
hanya bisa mendapatkan beberapa informasi dari penelitian sebelumnya tentang SARS-CoV
dan MERS-CoV. Presentasi antigen dari SARS-CoV terutama tergantung pada molekul
MHC I, tetapi MHC II juga berkontribusi pada presentasi. Penelitian sebelumnya
menunjukkan banyak polimorfisme HLA berkorelasi dengan kerentanan SARS-CoV, seperti
HLA-B * 4601, HLA-B * 0703, HLA-DR B1 * 1202 dan HLA-Cw * 0801, sedangkan HLA-
DR0301, HLA- Alel Cw1502 dan HLA-A * 0201 terkait dengan perlindungan dari infeksi
SARS. Pada infeksi MERS-CoV, molekul MHC II, seperti HLA-DRB1 * 11: 01 dan HLA-
DQB1 * 02: 0, dikaitkan dengan kerentanan terhadap infeksi MERS-CoV. Selain itu,
polimorfisme gen MBL (lektin pengikat mannose) terkait dengan presentasi antigen terkait
dengan risiko infeksi SARS-CoV. Penelitian ini akan memberikan petunjuk berharga untuk
pencegahan, pengobatan, dan mekanisme COVID-19. (Xiaowei Li, Manman Geng, Yizhao
Peng, Liesu Meng, Shemin Lu, 2020)
 - Imunitas Humoral Dan Seluler

Presentasi antigen kemudian merangsang imunitas humoral dan seluler tubuh, yang
dimediasi oleh sel B dan T yang spesifik virus. Mirip dengan infeksi virus akut umum, profil
antibodi terhadap virus SARS-CoV memiliki pola khas produksi IgM dan IgG. Antibodi IgM
spesifik SARS menghilang pada akhir minggu 12, sedangkan antibodi IgG dapat bertahan
lama, yang menunjukkan antibodi IgG terutama dapat memainkan peran pelindung, dan
antibodi IgG spesifik SARS terutama adalah S-spesifik dan N - Antibodi spesifik.
Dibandingkan dengan respon humoral, ada lebih banyak penelitian tentang imunitas seluler
dari coronavirus. Laporan terbaru menunjukkan jumlah sel T CD4 + dan CD8 + dalam darah
tepi pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 secara signifikan berkurang, sedangkan statusnya
aktivasi yang berlebihan, dibuktikan dengan proporsi tinggi HLA-DR (CD4 3,47%) dan
CD38 (CD8 39,4%) fraksi ganda-positif. Demikian pula, respons fase akut pada pasien
dengan SARS-CoV dikaitkan dengan penurunan CD4 + T dan CD8 + T yang parah. Bahkan
jika tidak ada antigen, sel T memori CD4 + dan CD8 + dapat bertahan selama empat tahun di
bagian individu yang pulih SARS-CoV dan dapat melakukan proliferasi sel T, respons DTH,
dan produksi IFN-γ. Enam tahun kemudian Infeksi SARS-CoV, respons memori sel-T
tertentu ke peptida perpustakaan SARS-CoV masih dapat diidentifikasi pada 14 dari 23
pasien SARS yang pulih. Sel T CD8 + spesifik juga menunjukkan efek yang sama pada
pembersihan MERS-CoV pada tikus. Temuan ini dapat memberikan informasi berharga
untuk desain vaksin yang rasional terhadap SARS-CoV-2. (Xiaowei Li, Manman Geng,
Yizhao Peng, Liesu Meng, Shemin Lu, 2020)

- Sitokin Dalam COVID-19

Laporan di Lancet menunjukkan ARDS adalah penyebab utama kematian COVID-19.

Dari 41 pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 yang dirawat di tahap awal wabah, enam
meninggal dunia. ARDS adalah peristiwa imunopatologis yang umum untuk infeksi SARS-
CoV-2, SARS-CoV, dan MERS-CoV. Salah satu mekanisme utama ARDS adalah badai
sitokin, respons inflamasi sistemik mematikan yang tidak terkendali yang dihasilkan dari
pelepasan sejumlah besar sitokin proinflamasi (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12 , IL-18, IL-
33, TNF-α, TGFβ, dll.) Dan kemokin (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10, dll.)
Oleh sel-sel efektor imun pada infeksi SARS-CoV. Mirip dengan mereka yang memiliki
SARS-CoV, orang dengan infeksi MERS-CoV yang parah menunjukkan peningkatan kadar
IL-6, IFN-α, dan CCL5, CXCL8, CXCL-10 dalam serum dibandingkan dengan mereka yang
memiliki penyakit ringan-sedang. Badai sitokin akan memicu serangan kekerasan oleh sistem
kekebalan tubuh, menyebabkan ARDS dan kegagalan banyak organ, dan akhirnya
menyebabkan kematian pada kasus infeksi SARS-CoV-2 yang parah, seperti yang terjadi
pada infeksi SARS-CoV dan MERS-CoV. (Xiaowei Li, Manman Geng, Yizhao Peng, Liesu
Meng, Shemin Lu, 2020)

- Penghindaran Kekebalan Corona Virus

Untuk bertahan hidup lebih baik dalam sel inang, SARS-CoV dan MERS-CoV
menggunakan beberapa strategi untuk menghindari respons imun. Struktur mikroba yang
dilestarikan secara evolusioner yang disebut pola molekul terkait-patogen (PAMP) dapat
dikenali oleh reseptor pengenalan pola (PRR). Namun, SARS-CoV dan MERS-CoV dapat
menginduksi produksi vesikel membran ganda yang kekurangan PRR dan kemudian
mereplikasi dalam vesikel ini, sehingga menghindari deteksi host dsRNA mereka. IFN-I
(IFN-α dan IFN-β) memiliki efek perlindungan pada infeksi SARS-CoV dan MERS-CoV,
tetapi jalur IFN-I terhambat pada tikus yang terinfeksi. Protein aksesori 4a dari MERS-CoV
dapat menghalangi induksi IFN pada tingkat aktivasi MDA5 melalui interaksi langsung
dengan RNA untai ganda. Selain itu, ORF4a, ORF4b, ORF5, dan protein membran MERS-
CoV menghambat transpor nuklir faktor pengatur IFN 3 (IRF3) dan aktivasi promotor β IFN.
Presentasi antigen juga dapat dipengaruhi oleh coronavirus. Sebagai contoh, ekspresi gen
yang terkait dengan presentasi antigen diatur ke bawah setelah infeksi MERS-CoV. Oleh
karena itu, menghancurkan penghindaran kekebalan dari SARS-CoV-2 sangat penting dalam
pengobatan dan pengembangan obat tertentu. (Xiaowei Li, Manman Geng, Yizhao Peng,
Liesu Meng, Shemin Lu, 2020)

 Jalur Penularan
- Cara penularan COVID-19

Penularan telah dikonfirmasi terjadi dari manusia ke manusia, dan diperkirakan

menyebar melalui tetesan pernapasan dari batuk atau bersin (Huang C, 2020). Penyebaran
orang ke orang dari sindrom pernafasan akut yang parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
diperkirakan terjadi terutama melalui tetesan pernapasan, menyerupai penyebaran influenza.

Dengan penularan tetesan, virus dilepaskan dalam sekresi pernapasan ketika

seseorang dengan infeksi batuk, bersin, atau berbicara dapat menginfeksi orang lain jika dia
melakukan kontak langsung dengan selaput lendir; infeksi juga dapat terjadi jika seseorang
menyentuh permukaan yang terinfeksi dan kemudian menyentuh mata, hidung, atau
mulutnya. Tingkat penularan yang dilaporkan dari seseorang dengan infeksi simtomatik
bervariasi berdasarkan lokasi dan intervensi pengendalian infeksi. Menurut laporan gabungan
WHO-China, tingkat COVID-19 sekunder berkisar antara 1 hingga 5 persen di antara
puluhan ribu kontak dekat pasien yang dikonfirmasi di Tiongkok (WHO,2019).

- Cara penularan MERS-CoV

Virus ini dapat menular antar manusia secara terbatas, dan tidak terdapat transmisi
penularan antar manusia secara luas dan bekelanjutan. Mekanisme penularan belum
diketahui. Kemungkinan penularannya dapat melalui :

Langsung : Melalui percikan dahak (droplet) pada saat pasien batuk atau bersin.

Tidak Langsung: Melalui kontak dengan benda yang terkontaminasi virus.

Penularan sekunder diklasifikasikan sebagai penularan yang dihasilkan dari kontak

dengan pasien. Namun banyak pasien kasus MERS yang tidak melaporkan pajanan pada
pasien MERS sebelumnya yang berarti sumber infeksi tidak diketahui. Di antara 1.125 kasus
MERS-CoV yang dilaporkan ke WHO selama 1 Januari 2015-13 April 2018, total 157 (14%)
memiliki paparan yang tidak diketahui sumbernya (Conzade., et al, 2018).

- Cara penularan SARS

Penularan SARS terjadi selama kontak dekat orang-ke-orang, melalui tetesan

pernafasan dari bersin atau batuk pada tingkat yang cepat, meskipun tidak secepat wabah
COVID-19 saat ini. SARS dapat terjadi dengan penularan tinja dan penangananhewan
(membunuh, menjual atau menyiapkan hewan liar) adalah metode penularan yang kurang
umum. (Chan-Yeung M, 2003)

 Pencegahan dan Pengobatan

Pencegahan dengan PHBS, menghindari kontak erat dengan penderita, menggunakan

masker, menjaga kebersihan tangan dengan sering mencuci tangan dengan memakai sabun
dan menerapkan etika batuk ketika sakit. Sama seperti SARS-CoV dan MERS-CoV, saat ini
tidak ada agen antivirus spesifik yang terbukti secara klinis tersedia untuk infeksi SARS-
CoV-2. Perawatan pendukung, termasuk terapi oksigen, manajemen cairan konservasi, dan
penggunaan antibiotik spektrum luas untuk menutupi infeksi bakteri sekunder, tetap menjadi
strategi manajemen yang paling penting. Menurut penelitian tentang mekanisme molekuler
infeksi coronavirus dan organisasi genom SARS-CoV-2, ada beberapa target terapi potensial
untuk menggunakan kembali agen antivirus yang ada atau mengembangkan intervensi yang
efektif terhadap coronavirus novel ini.

- Inhibitor Yang Ditargetkan Secara Viral

Remdesivir, analog adenosin yang dapat menargetkan RNA polimerase yang

bergantung pada RNA dan memblokir sintesis RNA virus, yang telah menjadi obat antivirus
yang menjanjikan terhadap beragam virus RNA (termasuk SARS / MERS-CoV 5) infeksi
pada sel yang dikultur, tikus dan model primata bukan manusia. Departemen Kesehatan
Washington memberikan remdesivir secara intravena terlebih dahulu dan menemukan bahwa
remdesivir mungkin memiliki perlindungan potensial dari infeksi SARS-CoV-2. Kemudian
remdesivir dan chloroquine telah terbukti menghambat SARS-CoV-2 secara efektif secara in
vitro. Oleh karena itu, analog nukleosida lainnya, seperti favipiravir, ribavirin dan galidesivir
mungkin berpotensi secara klinis berlaku terhadap SARS-CoV-2. Chymotrypsin-like (3C-like
protease, 3CLpro) dan papain-like protease (PLP) adalah protein non-struktural, yang
memiliki fungsi penting untuk replikasi koronaviral dan dapat menghambat inang respon
imun bawaan bawaan. Jadi 3CLpro inhibitor, seperti cinanserin dan flavonoid, dan inhibitor
PLP, seperti diarylheptanoids, adalah pilihan menarik lainnya untuk memerangi SARS-CoV-
2. ACE2 memediasi masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel sebagai reseptor fungsional dari
coronavirus. Jadi, menghalangi ikatan protein S dengan ACE2 juga merupakan strategi yang
berarti terhadap infeksi SARS-CoV-2. (R. Lu, X. Zhao, J. Li, et al., 2020)

- Terapi Antibodi Dan Plasma

Juga telah dilaporkan bahwa ada banyak pasien sembuh yang menyumbangkan plasma
untuk melawan SARS-CoV-2, seperti halnya uji coba SARS-CoV dan MERS-CoV. Ini
memiliki hasil awal yang menguntungkan pada pasien SARS-CoV-2 akut dan berat. Selain
itu, generasi antibodi monoklonal manusia rekombinan (mAb) adalah jalur yang cukup
mudah untuk menetralkan SARS-CoV. CR3022, antibodi monoklonal manusia spesifik-
koronavirus SARS, dapat mengikat secara potensial dengan domain pengikatan reseptor
(RBD) dari SARS-CoV-2 dan memiliki potensi untuk dikembangkan sebagai kandidat terapi
untuk infeksi SARS-CoV-2. Antibodi monoklonal lain yang menetralkan SARS-CoV, seperti
m396, CR3014, bisa menjadi alternatif untuk pengobatan SARS-CoV-2. (L. Zhang, Y. Liu,
2020)
 - Vaksin

Vaksin SARS-CoV-2 yang efektif sangat penting untuk mengurangi keparahan

penyakit, pelepasan dan penularan virus, sehingga membantu mengendalikan wabah
koronavirus. Ada beberapa strategi vaksinasi terhadap SARS-CoV, MERS-CoV yang diuji
pada hewan, termasuk virus yang dilemahkan, vektor virus, virus tidak aktif, vaksin subunit,
DNA rekombinan, dan vaksin protein. Studi-studi ini sedang berlangsung, tetapi
membutuhkan berbulan-bulan hingga bertahun-tahun untuk mengembangkan vaksin untuk
SARS-CoV-2.

Saat ini, mungkin ada banyak target yang menjanjikan untuk SARS-CoV-2, tetapi
lebih banyak bukti laboratorium dan klinis masih harus dieksplorasi. WHO bekerja sama
dengan ilmuwan Cina untuk meluncurkan lebih dari 80 uji klinis pada perawatan potensial
untuk SARS-CoV-2. Pengobatan tradisional Tiongkok tampaknya memiliki efek dalam
perawatan suportif. Beberapa obat farmasi baru, termasuk obat HIV dan sel punca, telah
bersaksi dalam uji klinis tersebut. . (Xiaowei Li, Manman Geng, Yizhao Peng, Liesu Meng,
Shemin Lu, 2020)

2. Artikel dan jurnal penelitian mengenai antivirus psidium guajava

Jurnal acuan yaitu “Potensi Quercetin Dalam Ekstrak Daun Psidium Guajava Dan
Papain Dalam Ekstrak Daun Carica Papaya Linn Sebagai Terapi Demam Berdarah Dengue”

Demam Berdarah Dengue (DBD) merupakan salah satu penyakit yang sering terjadi di
Indonesia. World Health Organization (WHO) melaporkan bahwa, belakangan ini kasus
dengue ditemukan hampir di seluruh belahan dunia dengan gejala yang parah paling sering
ditemukan di wilayah Asia dan Amerika. Penyakit ini diperkirakan menginfeksi sekitar 390
juta jiwa pertahun dan menunjukkan gejala klinis sekitar 96 juta jiwa pertahun di seluruh
dunia. Demam berdarah dengue disebabkan oleh virus dengue yang merupakan RNA virus,
genus Flavivirus famili Flaviviridae yang ditransmisikan melalui gigitan nyamuk Aedes. Di
antara spesies Aedes yang ada, Aedes aegypti merupakan spesies yang paling banyak
berperan dalam penyebaran dengue. Virus dengue memiliki empat serotype (DENV-1,
DENV-2, DENV-3 dan DENV-4), adanya variasi serotype pada virus dengue memungkinkan
terjadinya cross reaction oleh antibodi yang telah terbentuk setelah infeksi primer sehingga
semakin parah pada infeksi sekunder.
 Dalam perjalanan penyakit ini, berbagai manifestasi klinis yang berisiko pada tingkat
mortalitas pasien menjadi perhatian yang serius, seperti dehidrasi dan trombositopenia yang
mengakibatkan pasien dapat jatuh pada kondisi syok. quercetin dalam ekstrak daun Psidium
guajava memiliki efek antivirus yang mampu menekan replikasi dari virus dengue di dalam
sel inang. Disamping itu, berkaitan dengan infeksi dengue virus yang mengakibatkan
trombositopenia, papain yang terkandung dalam ekstrak daun Carica papaya L. memiliki efek
yang mampu meningkatkan jumlah trombosit pada pasien demam berdarah dengue.
Keseluruhan mekanisme ini akan membantu proses penyembuhan pasien demam berdarah
dengue dan menghambat progresivitas virus dengue di dalam tubuh pasien. Melihat potensi
quercetin dan papain sebagai terobosan mutakhir dalam penanganan demam berdarah
dengue, maka penulis terdorong untuk mengkaji lebih dalam mengenai “Potensi Quercetin
dalam Ekstrak Daun Psidium guajava dan Papain dalam Ekstrak Daun Carica papaya Linn
terhadap Terapi Demam Berdarah Dengue”. Primary infection atau infeksi pertama pada
dengue terjadi melalui ikatan yang terjadi antaraserotype DENV menuju cross binding non
neutralising antibody yang kemudian memfasilitasi masuknya virus ke sel mononuklear. Hal
ini memicu aktivasi sel T memori menghasilkan DENV spesifik memori CD4+CD8- dan
CD4-CD8+. Aktivasi dari sel T menyebabkan peningkatan level limfokin dalam serum pasien
DHF/DF seperti IL-2, IL-6, TNF-α IFN-γ, IL-8, IL-10, IL-12. Sitokin dan mediator kimia
tersebut menyebabkan kerusakan pembuluh darah kapiler yang berlanjut pada malfungsi sel
endotel vaskular, kerusakan ini diperparah dengan rendahnya kadar protein C, S dan anti-
trombin pada sirkulasi sehingga menyebabkan plasma leakage. Kerusakan pada trombosit
akibat antibodi cross-reactive, anti-NS1, prM dan protein E virus yang menyerang trombosit,
aktivasi faktor koagulasi oleh sitokin inflammatory, kerusakan sel endotel, dan aktivasi
makrofag melalui Tissue Factor (TF) pathway, merupakan beberapa mekanisme yang
menjelaskan terjadinya trombositopenia pada dengue. Hal ini dapat meningkatkan risiko
perdarahan dan memperparah plasma leakage pada demam berdarah dengue. Ekstrak daun
Psidium guajava mengandung Senyawa flavonoid seperti quinic acid, caffeoyl glucose,
quercetin, gallic acid, dan myricetin.

Menurut Anderson et al., menyatakan dalam 100mg ekstrak daun Psidium guajava
mengandung senyawa fenol seperti catechin, epigallocatechin, syringic acid, o-coumaric acid,
dan resveratrol. Flavonoid quercetin dalam Psidium guajava hanya ditemukan pada daun dan
kulitnya. Jumlah quercetin pada daunnya yaitu 56,17 ± 0,0058 μg/mg dan pada kulitnya yaitu
10,09 ± 0,012 μg/mg. Menurut penelitian Saptawati et al., ekstrak Psidium guajava memiliki
efek viabilitas sel mencapai 88,7%, aktivitas antivirus terhadap DENV pada dosis 20 μg/mL
mencapai 92,6% dan indek selektivitas >3. Konsentrasi sitotoksik median (CC50) Psidium
guajava yang diukur pada Huh7it-1 yang tidak terinfeksi yaitu sebesar 153,18 μg/mL.
Menurut penelitian Zandi et al., CC50 quercetin terhadap sel vero lebih tinggi daripada
flavonoid lain seperti daidzein, naringin dan hesperetin yaitu mencapai 252,6 ± 0,17 μg/mL.
Dengan tingginya konsentrasi sitotoksik median, quercetin akan memiliki aktivitas virus yang
baik tanpa menyebabkan kerusakan sel. Quercetin dapat menekan replikasi intraseluler dari
virus dengue tipe 2 (DENV-2) mencapai 75,7% ± 1,57 pada konsentrasi 50 μg/mL. Selain itu,
quercetin juga dapat menghambat ATPase pada DENV-4. Maka dari itu, quercetin berpotensi
sebagai antivirus melalui berbagai mekanisme dalam menghambat virus dengue, terutama
DENV-2 dan DENV-4.

Mekanisme kerja dari quercetin secara umum ada dua yaitu sebagai antivirus dengan
menghambat replikasi virus dengue dan meningkatkan viabilitas dari sel yang terinfeksi.
Menurut Zandi et al., dalam penelitiannya secara in vitro pada sel yang tidak terinfeksi,
quercetin mereduksi persentase foci (kluster virus terlokalisir) dan pengkopian RNA. Viral
foci divisualsasi dengan menggunakan pengecatan berbahan peroksidase 4 hari pasca infeksi.
Quercetin dapatmenghambat enzim RNA polimerase yang penting dalam replikasi DENV.
Sehingga, replikasi dari DENV-2 dapat dihambat melalui mekanisme tersebut. Penghambatan
pada RNA polimerase dapat dibuktikan oleh Anusuya et al., dengan ditemukannya residu
Trp795, Arg792, dan Glu351 yang penting dalam menjaga stabilitas kompleks polimerase
tersebut.

Quercetin juga dapat menghambat enzim NS2B-NS3 protease. NS2B-NS3 merupakan

protein non-struktural yang berperan penting dalam replikasi DENV-2. Dengan terhambatnya
NS2B-NS3 protease maka akan mengganggu proses pasca translasi yaitu pemotongan
polipeptida dalam menghasilkan protein tunggal yang terpisah-pisah. Dalam penelitian
Anusuya et al., derivat quercetin dapat mengganggu turunan nukleotida dan template RNA
dalam mengikat enzim polimerase. Hal tersebut terbukti dengan ditemukannya residu Thr413
yang terletak pada loop3 yang berperan penting dalam mengatur template ssRNA. Selain itu,
quercetin memiliki efek inhibisi terhadap enzim ATPase. Inhibisi dari enzim ATPase
mencapai 40-52%. Mekanisme dari inhibisi tersebut yaitu melalui peningkatan aktivitas
hidrolisis ATP pada rekombinan NS2B18NS3 dan NS3 domain helikase dari DENV-2 dan
DENV-4. Quercetin menghambat secara menyeluruh pada rekombinan NS2B18NS3 lebih
kuat daripada NS3 domain helikase. Menurut Ismail et al., flavonoid quercetin menginhibisi
protein E dari DENV. Protein E dari DENV berperan dalam sintesis protein yang membentuk
kapsul virus. Sehingga dengan hal tersebut, quercetin memiliki aktivitas antivirus dengan
menginhibisi fusi membran virus. Quercetin memiliki aktivitas dalam pembentukkan
interaksi coulumb dengan residu Asn405, ikatan hidrogen dengan Trp795 dan interaksi
kation-π dengan Lys401. Ikatan yang terbentuk berperan terutama dalam pembentukkan
kompleks polymerase-lead yang stabil. Inhibisi quercetin yaitu melalui inhibisi non-
kompetitif, sehingga hal tersebut dapat menjelaskan penurunan afinitas dengan menghambat
protease DENV-3 dan DENV-2 NS2B-NS3. Menurut Anusuya et al., quercetin juga memiliki
aktivitas antivirus terhadap protein target dengan menghambat enzim DENV RNA-dependent
RNApolymerase (RdRp) sehingga terganggunya katalis dari replikasi template RNA.
Mekanisme kedua quercetin menurut Carrasco et al., yaitu dengan mereduksi stres oksidatif,
disfungsi mitokondria dan kematian sel. Sehingga, dengan reduksi tersebut mampu
meningkatkan viabilitas dari sel yang terinfeksi DENV.

Gambar . Mekanisme Antivirus Quercetin

(Sumber. Kadek Mercu Narapati Pamungkas, Putu Itta Sandi Lesmana Dewi, Erick
Kusuma Tandiono, 2020)