SISTEM PENGIRIMAN OBAT

tepat. Indri Meirista, M.Sc.

DEFINISI
Cara mengantarkan obat / asam nukleat ke tubuh kita
Pemberian obat adalah bidang studi di mana orang-orang dari hampir setiap disiplin ilmu dapat memberikan kontribusi yang
signifikan.
ilmu biologi (misalnya, fisiologi dan patofisiologi kuantitatif, biologi sel dan molekuler),
teknologi rekayasa (misalnya, teknik polimer atau teknologi mikrofabrikasi),
analisis matematika (misalnya, farmakokinetik dan fenomena transportasi).
OBAT
Sintesis kimiawi: aspirin, parasetamol
Protein: insulin, enzim
Produk herbal: curcuma manga
Asam nukleat: DNA, RNA, oligonukleotida
RUTE ADMINISTRASI OBAT
Tujuan
Ketersediaan hayati

oleh

Kelarutan
Stabilitas
Permeabilitas agen (penambah)
Peningkatan Kelarutan
Meningkatkan Stabilitas
Permeabilitas Agen (penambah)
Meningkatkan Kelarutan
Dengan Modifikasi kimia

Aspirin

Perubahan sederhana dalam struktur kimia agen dapat memiliki efek dramatis pada kelarutan

Struktur kimia paclitaxel (Taxol®, (a)) dan Taxol 2'-PEG ester (b).

PEGilasi juga dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan air obat

Peningkatan kelarutan sangat berguna untuk pengiriman paclitaxel, yang memiliki kelarutan yang rendah dalam air sehingga harus
diberikan dalam pelarut atau dengan infus yang diperpanjang.
Dengan memasukkan liposom
Dengan memasukkan liposom

Molekul amfifilik, seperti fosfolipid, dapat digunakan untuk membentuk

kompartemen hidrofobik dan hidrofilik dalam lingkungan berair
Fosfolipid yang ditempatkan dalam larutan air dapat mengasumsikan tiga kemungkinan

formulir:

misel, yang merupakan struktur bola kecil dengan kepala hidrofilik dari molekul di permukaan dan ekor hidrofobik yang dikemas ke
tengah;
lipid bilayers, yang merupakan lembaran fosfolipid setebal dua molekul dengan ekor hidrofobik yang dikemas di tengah;atau
liposom, yang merupakan bilayers lipid bulat
Liposom menghilang dengan cepat dari darah, mungkin karena fagositosis

oleh sel-sel dari sistem retikuloendotelial, yang menelan benda-benda dari

ukuran sebagian besar liposom.

Waktu paruh yang bersirkulasi dapat ditingkatkan dengan menggabungkan polimer yang larut dalam air (PEG digunakan paling
umum) ke daerah yang larut dalam air dari fosfolipid.
Liposom yang dimodifikasi, kadang-kadang disebut sebagai liposom "Stealth", memiliki waktu sirkulasi lebih lama, mungkin karena
perubahan laju fagositosis yang dihasilkan oleh lapisan polimer.
Peningkatan Kelarutan
Meningkatkan Stabilitas
Permeabilitas Agen (penambah)
Meningkatkan Stabilitas
Dengan modifikasi kimia

(a) Oligonukleotida (di sini diperlihatkan sebagai DNA) dengan tulang punggung fosfodiester (X = O) cepat terdegradasi oleh nukleasi.
Modifikasi untuk membuat analog fosforotioat (X = S-) sangat meningkatkan waktu paruh,

(B) Asam nukleat peptida mewakili analog DNA lain yang dapat digunakan untuk mengikat dengan urutan oligonukleotida komplementer.
 Konjugasi agen antikanker ke polimer yang larut dalam air dapat mengurangi efek samping dengan menstabilkan agen dalam darah
dan mengarahkan fraksi dosis sitotoksik yang lebih besar ke sel tumor.
Obat antikanker 5-fluorouracil (5-FU) sangat efektif terhadap berbagai tumor, tetapi juga menyebabkan efek samping yang parah,
yang mungkin terkait dengan permeabilitas tinggi 5-FU melalui membran.
Turunan 5-FU telah digabungkan dengan pembawa PEG, menciptakan konjugat yang dipecah oleh hidrolisis untuk membebaskan
5-FU.

Dengan konjugasi ke polimer

Adenosin Deaminase
Peningkatan Kelarutan
Meningkatkan Stabilitas
Permeabilitas Agen (penambah)
Dengan transportasi pasif
Dengan transportasi pasif

Struktur kimia barbiturat, (a) obat barbiturat.

(B) barbital;

(c) secobarbital;

(d) thiopental.

Meningkatkan kelarutan lemak (tanpa menambah ukurannya) seringkali dapat meningkatkan permeabilitas dalam membran
 Dengan transportasi aktif atau difasilitasi

Penggantian dopamin langsung tidak dimungkinkan, karena dopamin tidak menembus perisai otak darah.Namun, prekursor
metabolisme dopamin, levodopa, diangkut melintasi kapiler otak oleh transporter asam amino netral.
Penargetan Narkoba
Antibodi memiliki beberapa potensi keuntungan sebagai agen penargetan:

Antibodi dapat diproduksi dengan hampir semua spesifisitas yang diinginkan;

Antibodi adalah molekul besar, sehingga obat dapat dikonjugasi tanpa mengubah sifat pengikatannya
Antibodi — atau fragmen antibodi — sekarang dapat diproduksi oleh sejumlah mekanisme termasuk hewan yang diimunisasi, sel
mamalia, Bakteri, dan tanaman
SISTEM PENGIRIMAN ORAL
Usus dapat menjadi target alternatif untuk pengobatan banyak cacat metabolisme dan gizi dan target untuk pengiriman obat / gen
Bentuk sediaan oral biasanya lebih disukai:

tanpa rasa sakit

tidak rumit

dikelola sendiri
Tetapi: terdegradasi dalam jalur GI, bioavailabilitas rendah
PEMBATAS
PH lambung rendah (pH 1-2)

Penghalang biokimia didasarkan pada kondisi asam di lambung

Sel parietal mengandung H + ATPase . Protein transmembran ini mengeluarkan
ion H + (proton) dengan transpor aktif , menggunakan energi ATP . Konsentrasi H
+ dalam jus lambung dapat setinggi 0,15 M, memberikan jus lambung pH agak
kurang dari 1.
Degradasi cepat pada saluran GI

berbagai enzim metabolik (misalnya protease, lipase dan nuklease) hadir dalam
jus gastrointestinal yang menurunkan asam nukleat dan molekul pembawa yang
diberikan.
BARRIER LAPISAN GEL MUCUS
Lendir disekresikan oleh permukaan epitel di seluruh saluran pencernaan dari lambung ke usus besar.
Ini adalah sekresi unik karena membentuk gel yang melekat pada permukaan yang menyediakan penghalang pelindung antara
epitel yang mendasari dan lumen yang mengandung zat berbahaya, hidrolase yang merusak, dan mikroorganisme.
GI-epitel ditutupi oleh lapisan gel lendir, yang tebalnya 80-200 μm. Viskositas lendir mempengaruhi penghalang difusi.
Kehadiran gugus sulfat dan asam sialat dalam lendir menyebabkan muatan bersih negatif.
 Pompa efflux

Ferté, Eur. J. Biochem. 267 (2000) 277-294

persimpangan ketat
KOMPONEN MOLEKULER DARI JUNCTIONS YANG KETAT
CLAUDIN

SELAI

OCCLUDIN

ZO-2

ZO-1

ZO-3

Aktin

AF-6

Selaput
MEKANISME
Membuka persimpangan ketat:
chelators kalsium
surfaktan
Setelah persimpangan ketat dibuka, transportasi ditingkatkan tidak hanya untuk obat-obatan, tetapi juga untuk molekul yang
berpotensi toksik atau tidak diinginkan hadir dalam saluran GI
kalsium chelators, penipisan Ca2 + menginduksi perubahan global dalam sel, termasuk gangguan filamen aktin, gangguan
persimpangan adheren, dan berkurangnya adhesi sel
`
Zonula occludens toxin (Zot) yang diuraikan oleh Vibrio cholerae49,50 menjelaskan mekanisme rumit yang terlibat dalam regulasi
permeabilitas
Molekul menginduksi polimerisasi aktin terkait PKCR terkait dosis dan waktu yang bergantung pada lokasi secara strategis untuk
mengatur jalur paraseluler
Toksin ini memberikan efeknya dengan berinteraksi dengan reseptor permukaan spesifik yang ada pada sel matang vili usus kecil,
tetapi tidak di usus besar.
http://www.nastech.com
 Sangat bervariasi

penyerapan

Penyerapannya buruk
Tidak ada penyerapan

Parenteral

Administrasi
Alasan utama rendahnya bioavailabilitas biologis adalah
Degradasi enzimatik pra-sistemik
penetrasi yang buruk dari membran usus
HAMBATAN ABSORPSI
Transcytose

Penyerapan melalui sel-M

Penyerapan transelular pasif

Persoption

Penyerapan Paraseluler

Dimediasi reseptor

Pompa Efflux
JALUR usus halus TRANSEPITHELIAL
Transport aktif yang dimediasi oleh operator, transelular

Transportasi pasif transelular

Jalur paraseluler
Transportasi yang dimediasi oleh operator
terbatas pada molekul kecil, seperti gula dan asam amino
tidak memerlukan kehadiran pembawa khusus untuk transpor molekul transepitel.
Transportasi pasif transelular
dapat ditingkatkan dengan menjebak komponen aktif dalam mikrosfer yang lebih efisien diambil melalui sel M;
partikel yang diserap melalui sel epitel usus (enterosit) dapat mengalami degradasi oleh lisosom dan, oleh karena itu,
kurang diserap secara efisien.
Jalur Paraseluler
dapat digunakan untuk pengiriman obat dan peptida dengan memodulasi permeabilitas persimpangan ketat
PENGHALANG INTRASELULER