SAWAR DARAH-OTAK DAN PENGHANTARAN

OBAT DALAM SISTEM SARAF PUSAT

(THE BLOOD-BRAIN BARRIER AND THE Apt, Yulianis, M.Farm.
DRUG DELIVERY IN THE CENTRAL
NERVOUS SYSTEM)
PENGHANTAR
Tujuan. Untuk mengetahui hambatan dan strategi yang digunakan untuk memungkinkan
pelepasan obat dalam sistem saraf pusat.
Pengantar. Kesulitan untuk pengobatan banyak penyakit pada sistem saraf pusat, melalui
penggunaan obat intravena, adalah karena adanya hambatan dalam pelepasan yaitu :
penghalang darah-otak, penghalang cairan serebrospinal darah dan penghalang arachnoid
darah.
Pengembangan. Sawar darah-otak adalah penghalang utama untuk pengangkutan obat-obatan
di otak yang juga bertindak sebagai penghalang imunologis dan metabolisme. Sel-sel endotel
dari sawar darah-otak terhubung ke kompleks persimpangan melalui interaksi protein
transmembran yang menonjol dari de dalam ke luar, membentuk hubungan antara sel-sel
endotel. Pengangkutan zat ke otak tergantung pada mekanisme transportasi yang ada di
penghalang dan dimensi senyawa ini juga tergantung pada karakteristik fisikokimia molekul.
Beberapa penyakit mengubah permeabilitas sawar darah-otak dan dengan demikian lewat obat-
obatan. Strategi seperti penggunaan metode untuk pengiriman obat di otak telah diselidiki.
 Kesimpulan. Rincian lebih lanjut mengenai mekanisme transportasi melintasi sawar darah-otak
dan perubahan neuropatologi akan memberikan informasi penting tentang etiologi penyakit dan
mengarah pada strategi terapeutik yang lebih baik.
PENGHANTAR
•Kesulitan utama dalam pengobatan banyak penyakit terkait sistem saraf pusat
(CNS) adalah pengiriman agen terapeutik ke otak. Penyakit, seperti Morbus
Parkinson, penyakit neurodegenerativ, epilepsy, HIV terkait ensefalopati, infeksi
atau tumor otak, merupakan beban yang sangat besar bagi kesehatan masyarakat,
dengan konsekuensi sosial ekonomi yang besar.
•Seringkali, faktor pembatas terhadap pengobatan adalah terbatasnya akses obat ke
SSP, dengan distribusi ke otak dibatasi oleh sawar darah-otak, yang dibentuk oleh
endotel kapiler otak.
•Memang, lebih dari 98% obat molekul kecil dan hampir semua molekul obat besar,
termasuk protein rekombinan, antibodi monoklonal dan terapi gen, tidak melewati
sawar darah-otak. Agar memungkinkan obat masuknya ke SSP, obat-obatan ini
perlu diformulasi dengan sesuai dan sistem penghantaran obat yang cerdas
dieksploitasi/dicari.
 beberapa cara telah dikembangkan, termasuk manipulasi protein ekspor di
sawar darah-otak, penargetan dengan antibodi-linked liposom, nanopartikel,
sistem redoks, atau vektor protein, semuanya memfasilitasi penyerapan obat
yang ditingkatkan ke otak.
Manfaat dari sistem pengiriman inovatif tersebut meliputi penurunan dosis
obat yang tidak permeabel, tingkat obat terapi berkelanjutan, kelangsungan
hidup obat-obatan dengan waktu paruh yang pendek, rute pemberian yang
kurang invasif, efek samping yang lebih sedikit, dan akibatnya, kepatuhan
pasien yang lebih tinggi.
Selain itu, meningkatkan pengetahuan seluler dan molekul microvessel otak
dapat menyebabkan inovasi lebih lanjut dalam desain pengiriman obat untuk
menargetkan obat ke sistem saraf pusat.
HAMBATAN PENGANTARAN
DI SSP
Ada tiga barrier/penghalang yang membatasi pengangkutan obat ke parenkim
otak:
A. barrier darah-otak (BBB), terbentuk pada antarmuka pembuluh darah;
B. barrier cairan serebrospinal darah (BCSFB), terlokalisasi dalam pleksus
koroid dan penghalang ketiga,
C. barrier arachnoid darah, yaitu lapisan arachnoid pada meninge
SAWAR DARAH OTAK
Sawar darah otak adalah penghalang membran unik yang memisahkan
jaringan otak dari darah yang bersirkulasi. Dalam SSP kapiler darah secara
struktural berbeda dari kapiler jaringan lain, mereka ditutupi oleh sel endotel
khusus, tanpa pori-pori dan disegel dengan persimpangan yang rapat.
Halangan untuk permeabilitas yaitu endotel kapiler otak dikenal sebagai
BBB.
SAWAR CAIRAN SEREBROSPINAL DARAH
DAN SAWAR DARAH-ARAKNOID

BCSFB terletak di epitel dari pleksus koroid, yang terdiri dari epitel arachnoidal
dan koroid, yang memungkinkan akses ke cairan serebro- spinal ventrikel dan
subarachnoidal. Karena lokasi dan arah aliran cairan serebrospinal (CSF), epitel
koroid dalam pleksus koroid dianggap sebagai bagian terpenting dari BCSFB.
Permeabilitas obat di pleksus koroid tampaknya lebih tinggi daripada persimpangan
endotelium ketat dari BBB. Penghalang arachnoid darah adalah lapisan tunggal sel
epitel yang secara strategis terletak sebagai 'sel perantara' antara CSF dan otak,
mencegah sebagian besar makromolekul dari darah ke CSF
ANATOMI DAN FISIOLOGI BBB
Properti BBB
 luas permukaan BBB sekitar 1000 kali lebih besar dari luas BCSFB, ia dapat
dianggap sebagai penghalang paling penting untuk pengangkutan obat-obatan di
otak, yang juga bertindak sebagai penghalang metabolik dan imunologis ke otak.
Fungsinya dipengaruhi oleh proses fisiologis dan patologis, yang juga dapat
mempengaruhi transelular dan transportasi obat seluler. Selain itu, mencegah
perubahan karena pertukaran molekul dan ion antara darah dan ruang ekstra seluler
dan memungkinkan isolasi ruang ekstraseluler dalam hubungannya dengan darah.
GAMBAR 1. GAMBAR SKEMATIS DARI PENGHALANG DARAH-OTAK DI
BAGIAN TRANSVERSAL YANG MENUNJUKKAN ENDOTELIUM,
MEMBRAN DASAR, PERICYTES, ASTROSIT, DAN PERSIMPANGAN
YANG RAPAT.

perycite
Sel
Membran endotel
KOMPONEN SELULER BBB
terdiri dari sel-sel endotel kapiler, meskipun sel-sel lain seperti pericytes, astrosit
dan sel-sel neuronal juga memainkan peran penting dalam membedakan dan
mempertahankan fungsi BBB.
Sel-sel endotel kapiler otak dibedakan dari yang ada di pinggiran karena adanya
persimpangan ketat terus menerus, tidak ada fenestrasi, hampir tidak ada pinositosis
dan terdiri dari dua membran plasma secara seri, membentuk endotelium kontinuaz.
Mereka juga ditutupi oleh membran basal dan matriks ekstra seluler, pericytes, serta
ujung neuron dan ujung astrosit yang menutupi lebih dari 90% permukaan sel
endotel dan yang memediasi permeabilitas BBB (Gbr. 1). Selain itu, sel-sel endotel
memiliki muatan permukaan negatif yang menolak senyawa bermuatan negatif.
KOMPONEN INTEGRITAS
STRUKTURAL BBB
Persimpangan yang rapat dan persimpangan yang melekat membentuk integrasi
kompleks antara sel-sel endotel yang berdekatan (Gbr. 2). Sel-sel endotel dari BBB
bergabung terhubung ke kompleks persimpangan di bagian paling apikal dari
membran plasma sel-sel yang berdekatan, diproduksi oleh interaksi beberapa protein
transmembran yang menonjol dari sitoplasma, oleh protein yang terkait dengan aktin
sitoplasma, membentuk koneksi antara sel-sel endotel
PROTEIN TRANSMEMBRAN
Persimpangan ketat pada dasarnya terdiri dari tiga protein transmembran: okludin,
claudin dan junctional molekul adhesi (JAMs).
Occludin adalah protein 60-65 kDa yang mengandung empat domain
transmembran yang dihubungkan dengan dua bagian ekstra seluler yang kaya akan
tirosin dalam domain sitoplasma amino dan terminal karboksi.
domain sitoplasmik dari okludin sangat terfosforilasi dan berhubungan dengan
resistensi listrik yang tinggi dan penurunan permeabilitas sel
Gambar 2. Berbagai sistem transportasi yang mungkin terjadi di
BBB:
a) Permeabilitas pasif;
b) Transportasi yang dimediasi oleh pembawa;
c) Transport aktif;
d) Transportasi yang dimediasi reseptor;
e) Transportasi yang dimediasi-adsorpsi.
PROTEIN AKSESORI
SITOPLASMA
Transduser intraseluler juga penting untuk pembentukan persimpangan ketat dan
banyak protein intra seluler berkontribusi pada komposisi tersebut. Contohnya
termasuk tiga protein yang dikarakterisasi dengan baik kompleks yang dikenal
sebagai zonula occludens (ZO), ZO-1, ZO-2 dan ZO-3.
Protein ini adalah anggota dari keluarga guanylate kinase (MAGUK) yang terkait
dengan membran dan berfungsi sebagai penopang, yang menghubungkan beberapa
komponen intraseluler dan permukaan sel pada persimpangan yang rapat.
ZO-1 menghubungkan protein trans-membran persimpangan dengan sitoskeleton
aktin dan dikaitkan dengan peningkatan permeabilitas penghalang. ZO-2 homolog
dengan ZO-1 dan berikatan dengan protein transmembran dari persimpangan ketat
dan faktor transkripsi
OBAT YANG LEWAT
MELALUI BBB
 
Meskipun sel-sel dalam mikrovaskature otak berkontribusi terhadap penghalang fisik
BBB, sifat permeabilitas BBB hanya dikendalikan oleh sel endotel kapiler. Gerakan
zat terlarut melalui penghalang endotel kapiler adalah melalui dua membran, sel
endotel luminal dan aluminal, yang dipisahkan oleh sitoplasma dengan hanya 200
nm.
Ada beberapa sistem transportasi yang terlibat dalam penyerapan senyawa oleh otak
melalui BBB (Gbr. 2) dan termasuk transpor pasif (dimensi sederhana molekul
lipofilik) dan transpor aktif (transpor yang dimediasi oleh pembawa, reseptor, dan
adsorpsi dan transport aktif)
PERMEABILITAS PASIF
 Untuk dapat meresap secara bebas melalui endotel serebral, persyaratan penting
adalah hidrofobisitas molekul. Namun, molekul lipofilik harus memiliki berat
molekul di bawah 600 Da untuk secara pasif memasuki membran.
Selain itu, prediksi tentang permeabilitas juga mencakup potensi molekul untuk
berikatan dengan ion hidrogen. Oleh karena itu, penggantian gugus pengikat
hidrogen oleh kelompok yang tidak memiliki ion untuk ion ini, meningkatkan
lipofilisitas molekul.
Namun, kedua faktor ini dapat mengurangi waktu penahanan dalam plasma karena
eliminasi cepat molekul yang sangat lipofilik dan kelarutan yang buruk dari zat-zat
ini dalam cairan tubuh
TRANSPOR DIMEDIASI OLEH
PEMBAWA
 Pembawa ini adalah transporter terbatas pada membran dan mengangkut molekul
yang relatif kecil melintasi membran sel endotel, digunakan untuk memfasilitasi
perjalanan nutrisi seperti heksosa, nukleosida, basa purin, asam amino ke otak. Ada
delapan sistem pembawa nutrisi yang berbeda diidentifikasi, masing-masing
membawa kelompok struktur yang identik.
Jenis transportasi ini adalah substrat selektif dan laju transportasi tergantung pada
tingkat pekerjaan pembawa, dan dapat dipengaruhi oleh inhibitor kompetitif dan
non-kompetitif
TRANSPOR AKTIF
 Transporter fungsional anion organik juga ada di BBB dan membatasi penangkapan obat
dan molekul tertentu ke dalam otak. Sistem ini dikenal sebagai transportasi aktif dan
termasuk P-glikoprotein (P-gp) yang merupakan anggota glikosilasi yang diekspresikan
permukaan sel dari superfamili transporter kaset pengikat ATP (ATP-binding cassette
(ABC)).

 P-gp juga dikenal sebagai multidrug resistance protein (MRP) dan terlibat dalam
pembersihan obat-obatan dari parenkim otak, contohnya termasuk kemoterapi, antibiotik,
modulator saluran ion, dan imunosupresan.

Beberapa MRP adalah dinyatakan dalam pembuluh mikro otak, termasuk protein resistensi
kanker payudara (BCRP) dan anggota keluarga anion transporter polypeptide (OATP), yang
terutama mengatur efisiensi senyawa anionik. Semua pembawa ini dapat bekerja bersama-
sama, mengurangi penetrasi banyak obat ke otak serta meningkatkan from ux mereka dari
otak
 TRANSPOR DIMEDIASI RESEPTOR
 Transpor yang dimediasi reseptor adalah proses yang diprakarsai oleh endositosis
kompleks reseptor-ligan. Oleh karena itu, ia terlibat dalam kompartemen endosom
yang dapat diangkut ke lisosom atau sepanjang sitoplasma untuk eksositosis. Jenis
transportasi ini bergantung pada energi dan suhu dan jenuh. Reseptor mampu
mengangkut molekul besar seperti protein dan partikel kecil. Sampai saat ini,
beberapa reseptor telah terbukti berada di BBB, termasuk insulin, transferrin, insulin-
like growth factor (IGF), leptin dan lipoprotein densitas rendah
TRANSPORTASI YANG DIMEDIASI
ADSORPSI
Permukaan membran plasma kapiler otak bermuatan negatif pada pH fisiologis
karena adanya proteoglikan, mucopoly-sakarida, dan glikoprotein dan glikolipid
yang mengandung asam sulfat dan sialat. Transportasi dengan adsorpsi terjadi
sebagai akibat dari interaksi elektrostatik antara muatan peptida yang bermuatan
positif dan daerah bermuatan negatif dari daerah permukaan membran plasma.
Jenis transportasi ini jenuh dan tidak spesifik dan terjadi pada tingkat yang sangat
rendah dalam kondisi fisiologis. Karena sifat-sifat ini, transportasi yang dimediasi
adsorpsi telah dipelajari secara ekstensif sebagai pendekatan untuk meningkatkan
pengiriman peptida dan protein ke otak. Molekul yang menembus oleh adsorpsi
meliputi berbagai protein kationik seperti protamin, polisin, albumin terglikasi,
PERUBAHAN INTEGRITAS BBB DALAM
BEBERAPA KONDISI DAN IMPLIKASI
UNTUK PENGALIHAN OBAT
Perubahan fungsi BBB telah dijelaskan dalam beberapa gangguan neurologis,
termasuk tumor, infeksi, dan tumor otak, dan lainnya.
Tumor otak
Imflamasi
Infeksi SSP
Penyakit neurogeneratif
Iskemia
TUMOR OTAK
Pemberian obat melalui BBB tidak hanya dalam pengobatan
tumor otak. Faktor-faktor lain seperti resistensi terhadap senyawa
antikanker dan perfusi pembuluh tumor yang buruk berkontribusi
pada konsentrasi efektif agen terapi yang tidak tercapai.
Perubahan struktural seperti hilangnya ekspresi protein seperti
claudin-3 dan okludin diamati dalam beberapa model
eksperimental glioma pada hewan serta pada tumor primer
manusia. Tingkat ekspresi okludin menurun secara proporsional
dengan meningkatnya keparahan tumor. Ada peningkatan jumlah
dan ukuran vakuola pinositik dan juga telah dilaporkan penurunan
ekspresi transporter dalam sel endotel yang membentuk pembuluh
darah tumor.
TUMOR OTAK (LANJUTAN)
Penggunaan kemoterapi telah dilaporkan sebagai terbatas karena
fakta bahwa BBB membatasi akumulasi agen sitotoksik konvensional
dalam konsentrasi terapi ke dalam tumor dan daerah peritumoral.
Hanya zat alkilasi yang sangat larut dalam lemak dan berat molekul
rendah, seperti nitrosoureas atau temozolamide, yang mampu
menembus BBB untuk mencapai jaringan otak yang terpengaruh.
Akumulasi obat dalam tumor otak terbatas bahkan terjadi BBB yang
rusak karena tekanan cairan interstitial yang tinggi, yang mengurangi
penyebaran obat dalam jaringan tumor dan juga penyebaran ke
jaringan otak di sekitarnya eksternal.
INFLAMASI
Ketika peradangan adalah secara primer, dihasilkan akibat dari
infeksi atau penyakit autoimun, atau sekunder, hilangnya integritas
BBB dan peningkatan permeabilitas membran endotel adalah
terkait dengan keberadaan sitokin vasoaktif seperti TNF- α,
interleukin β, interferon-γ dan histamin, di luar faktor
pertumbuhan.
JAMs dapat mempertahankan perekrutan leukosit dan
meningkatkan pergerakan sel-sel ini di persimpangan.
Metalloproteinases (MMP-2 dan MMP-9) dan molekul adhesi
(ICAM-1) dapat menarik leukosit dan dengan demikian mengubah
permeabilitas membran endotel.
INFLAMASI (LANJUTAN)
Sebagai tambahannya dalam mengganggu BBB, faktor proinflamasi juga
dapat memediasi degenerasi kematian astrositik dan neuron. Beberapa kondisi
inflamasi eksperimental dikaitkan dengan perubahan dalam ekspresi protein
seperti ZO-1 dan occludin.
Dalam praktek klinis, kortikosteroid adalah obat pilihan dalam pengobatan
peradangan neuroin karena mereka mengurangi pembukaan BBB, sementara
zat mampu mengurangi perjalanan sel-sel kekebalan melintasi penghalang,
seperti interferon-1 α, interferon-1 β dan glatiramer asetat, digunakan dalam
pengobatan multiple sclerosis.
INFEKSI SSP
Di hadapan BBB utuh, banyak mikroorganisme dikeluarkan dari otak. Hanya
beberapa patogen yang dapat melewati BBB melalui transelular, paraseluler, dan
/ atau oleh fagosit yang terinfeksi, yang menyebabkan infeksi pada SSP.
Studi pada manusia dan pada model hewan menghubungkan besarnya
perkembangan bakteremia dan meningitis dan telah ditunjukkan bahwa interaksi
mikroorganisme dengan reseptor sel endotel BBB merupakan langkah penting
dalam patogenesis meningitis.
Mekanisme masuknya bakteri mikro seperti Mycobacterium tuberculosis tidak
jelas. Bakteri menginduksi, dengan cara melepaskan lipopolysaccharide (LPS)
atau racun, sekresi sitokin dan faktor peradangan (TNF- α, IL-1 β, MMPs, TGF-
β 1, caspases) yang meningkatkan permeabilitas endotel.
Jamur sebagai Cryptococcus neo-formans tampaknya diinternalisasi oleh sel-
sel endotel dari pembuluh darah otak serebral sementara tidak menyebabkan
perubahan dalam integritas sel. Jamur lain yang umum pada meningitis,
Candida albicans, tampaknya melintasi sel-sel endotel dengan transcytosis,
tanpa mempengaruhi integritas sel-sel ini.
Masuknya beberapa virus dalam CNS dari beberapa virus adalah melalui
saraf penciuman atau sumsum tulang belakang, Studi imunohistologis telah
mengungkapkan bahwa pada ensefalitis HIV terjadi penurunan ekspresi
claudin-5 dan okludin pada endotel serebral.
Kortikosteroid kadang-kadang digunakan untuk mengurangi kerusakan
inflamasi pada infeksi, dapat mengembalikan integritas BBB, sehingga
mengurangi pelepasan antibiotik dan mempersulit eliminasi patogen dari SSP.
PENYAKIT
NEURODEGENERATIF
 Penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson juga
dapat memainkan perubahan permeabilitas BBB. Dipercaya bahwa
komponen seluler dari respon inflamasi dapat berkontribusi besar untuk
meningkatkan area cedera sekunder pada penyakit neurodegeneratif akut dan
kronis
 Peningkatan permeabilitas telah dihipotesiskan sebagai mekanisme
vaskular potensial dimana β- protein amiloid menumpuk di parenkim otak
pada penyakit Alzheimer.
 Stres oksidatif yang ditimbulkan di otak dapat memicu perubahan BBB,
kemungkinan kematian sel, gliosis, dan perubahan pensinyalan yang terkait
dengan penuaan dan peningkatan ekspresi protein prekursor amiloid
PENYAKIT NEUROGENERATIF
(LANJUTAN)
Perubahan dalam patologi ini tampaknya karena faktor vaskular dan
degenerasi sel dan pensinyalan abnormal. Gangguan pada sawar dapat juga
mempercepat kejadian penyakit. Peptida kecil atau 'peptida pemecah' telah
terbukti melewati BBB, mengurangi keberadaan kusut neuro-brillary dan
untuk membalikkan gangguan kognitif pada model hewan dari penyakit
Alzheimer, mencegah atau membalikkan oligomerisasi dan fibrilasi protein
amiloid β.
Pada penyakit Parkinson, ada pembukaan sementara BBB terkait dengan
sekresi mediator peradangan, meskipun sebagian besar kerusakan terjadi pada
BCSFB.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa degenerasi saraf saja dapat
menyebabkan gangguan BBB. Bagaimanapun, peradangan sebagai
mekanisme patogen pada penyakit Parkinson tampaknya bertanggung jawab
atas peningkatan permeabilitas BBB. Selain itu, penuaan terkait dengan
perubahan BBB, dengan penurunan aktivitas P-glikoprotein (Pgp), yang
mengakibatkan penurunan ekstrusi racun.
ISKEMIA AKUT/HIPOKSIA
Iskemia serebral/otak adalah penyakit yang melibatkan penurunan aliran darah
dan penipisan oksigen dan nutrisi penting, terkait dengan peningkatan
permeabilitas pembuluh darah.
Iskemia atau hipoksia menyebabkan perubahan integritas setelah trauma dan
syok. Integritas BBB bervariasi sesuai dengan mekanisme, keparahan dan
durasi kejadian yang menyebabkan iskemia serebral. Selama stroke fase akut,
BBB mengalami perubahan cepat dalam tiga jam pertama. Permeabilitas
sawar darah-otak meningkat setelah iskemia, mencapai maksimum 48 jam dan
berkurang pada hari keempat.
Disfungsi endotel bertanggung jawab atas peningkatan permeabilitas selama
iskemia serebral dan memicu ekstravasasi komponen plasma dan
pembentukan edema. Aktivasi angiogenesis mikrovaskuler adalah peristiwa
pertama yang dihasilkan selama iskemia.
Dalam setiap kasus, peningkatan permeabilitas sel-sel endotel dipengaruhi
oleh stres oksidatif yang dihasilkan, terkait dengan fosforilasi protein tirosin
pada persimpangan yang ketat, terutama okludin dan ZO-1.
Namun, sel-sel astroglia melindungi BBB dari kondisi iskemik yang
mensekresi faktor neurotropik, mengembalikan fungsi penghalang/sawar dari
ketat persimpangan (tight junction).
Endotel disfungsi menghasilkan peningkatan permeabilitas selama iskemia
serebral, mengakibatkan kehilangan komponen plasma dan pembentukan
edema.
Perubahan dalam permeabilitas BBB dapat mewakili peluang untuk
pemberian obat ke SSP. Namun, permeabilitas BBB setelah cedera akut dapat
mengikuti pola heterogen dalam ruang dan waktu. Selain itu, aliran darah di
daerah iskemik berkurang, yang dapat mengakibatkan konsentrasi obat yang
terbatas ke tempat kerja obat.
STRATEGI PEMBERIAN OBAT
DI OTAK
Strategi pemberian obat di otak

Chemical
modification Gene
of drug Immunotargetin technologies
g
GANGGUAN BBB
Penggunaan larutan hyperosmotic adalah yang pertama digunakan pada
manusia dan dikembangkan oleh Neuwelt et al. tahun 2003.
Teknik ini masih digunakan di klinik untuk pelepasan kemoterapi pada pasien
dengan tumor otak tetapi metode ini menyebabkan lebih banyak efek samping
dan pelepasan agen antikanker pada jaringan otak normal.
Molekul vasoaktif seperti leukotriene C4, bradykinin, serotonin, dan histamin
juga telah digunakan untuk meningkatkan permeabilitas kapiler pada tumor
otak. Tidak seperti agen osmotik, analog bradykinin selektif pada tumor
manusia dibandingkan dengan otak normal.
Namun, pembukaan penghalang bukanlah metode spesifik untuk melepaskan
obat karena mengarah pada peningkatan molekul yang berpotensi toksik
seperti albumin, dan membuat otak rentan terhadap infeksi dan racun bahkan
untuk periode singkat.
INJEKSI LANGSUNG
Alternatif untuk menyeberangi BBB adalah pengenalan obat
langsung ke parenkim otak.
Kendala utama untuk metode ini adalah koefisien distribusi
terbatas terkait dengan lambatnya pergerakan senyawa di dalam
otak. Penggunaan obat di otak tergantung pada konsentrasi di
tempat pelepasan, berat molekul, kelarutan lemak, polaritas dan
jumlah jaringan.
Untuk molekul besar seperti antibodi monoklonal, laju penyebaran
setelah injeksi seringkali lebih rendah daripada laju pembersihan
lokal. Beberapa implan polimer telah diteliti untuk digunakan pada
manusia dan hewan setelah reseksi bedah tumor otak, melepaskan
obat dengan cara yang terkontrol.
INTRAVENTRICULAR
DELIVERY
Studi terbaru menunjukkan bahwa efektivitas pemberian obat
intracerebroventricular langsung terbatas. Selain intervensi bedah
yang diperlukan, ada masalah lain dengan pendekatan ini,
koefisien yang berbeda sangat tergantung pada berat molekul zat
terlarut dan juga tergantung pada tingkat pembersihan dari CSF
dalam ventrikel. Karena CSF sepenuhnya diperbarui dalam 5-6
jam, injeksi obat akan menjadi setara dengan infus intravena
lambat. Dalam prakteknya, metode ini akan efektif untuk obat-
obatan di mana tempat kerjanya berada di dekat permukaan
parenkim atau ventrikel.
METODA KIMIA
Modifikasi kimia biasanya dirancang untuk menggantikan
kekurangan dalam sifat fisik-kimia, seperti meningkatkan
lipofilisitas dan / atau meminimalkan potensi pengikatan pada
hidrogen. Kita, esterifikasi atau di tengah obat yang mengandung
gugus hidroksi atau asam amino dapat meningkatkan kelarutan
dan dengan demikian masuk ke otak. Meskipun lipidisasi secara
substansial meningkatkan permeabilitas obat BBB, itu juga
meningkatkan permeabilitasnya di jaringan perifer menghasilkan
penurunan luas di bawah kurva plasma
IMMUNOTARGETING
Penggunaan antibodi monoklonal pada reseptor pada sel endotel
memberikan vektorisasi yang efektif untuk pelepasan obat. Untuk
ini, harus mengenali mekanisme transportasi spesifik BBB dan
obat yang akan dirilis harus memiliki aktivitas intrinsik yang
tinggi pada reseptor. Tetapi, sulit untuk menemukan antigen
spesifik yang memberikan efek vektorisasi tunggal.
Metode penargetan lain menggunakan gula atau lektin, yang dapat
ditargetkan untuk reseptor spesifik yang ditemukan pada
permukaan sel tumor.
INTRANASAL DELIVERY
Rute alternatif untuk pemberian obat di SSP adalah pemberian
intranasal. Obat-obatan yang dilepaskan dengan rute ini diangkut
melalui neuron sensorik penciuman mencapai konsentrasi yang
signifikan di CSF dan di bohlam penciuman. Pelepasan obat
dengan rute hidung melibatkan rute intraneuronal atau ekstra-
neuronal dan telah terbukti layak dalam studi klinis pada manusia.
Kesulitan untuk diatasi termasuk pH rendah dan aktivitas
enzimatik tinggi dari epitel hidung, kemungkinan iritasi mukosa
atau variabilitas tinggi yang disebabkan oleh patologi hidung,
seperti flu biasa. Metode ini memiliki keuntungan utama karena
tidak invasif, dan menghindari metabolisme pertama dari dinding
usus dan hati.
NANOPARTIKEL
Nanopartikel termasuk nanosphere dan kapsul nano dan dapat
diperoleh dari polimer atau lipid, ditandai dengan ukuran yang
berkisar antara 10 hingga 1000 nm.
Sejumlah besar obat atau bahan aktif dapat tergabung dalam
struktur ini, memungkinkan pelepasan dalam SSP. Permukaan
partikel nano dapat dimodifikasi serta mengikat kelompok
fungsional untuk penargetan melalui mekanisme spesifik BBB dan
yang akan memungkinkan penargetan obat ke sel dan jaringan,
meningkatkan ketersediaan hayati, meningkatkan distribusi
melalui membran biologis dan / atau melindunginya dari
inaktivasi enzimatik.
Selain itu, penggunaan nanopartikel memungkinkan akses obat
yang biasanya tidak menembus BBB, menutupi karakteristik fisik-
kimia dengan cara enkapsulasi dalam sistem ini.
TEKNOLOGI GEN
Beberapa penyakit otak yang tidak dapat diobati dengan metode terapi konvensional
mewakili perspektif untuk penerapan terapi gen. Kemajuan telah dicapai melalui
penggunaan peptida endogen, protein yang dimodifikasi atau antibodi monoklonal
terkait dengan transporter endogen BBB, juga dikenal sebagai peptida chimeric.
Karena molekul-molekul ini larut dalam air dan terlalu besar untuk melewati BBB,
maka digunakan 'molekul kuda Trojan', peptida endogen atau antibodi monoklonal
peptidomimetik yang melintasi BBB melalui transportasi yang dimediasi reseptor.
Untuk memungkinkan kestabilan molekul-molekul ini in vivo, plasmid dimasukkan
ke dalam liposom yang melindungi degradasinya oleh nuklease, yang pada
gilirannya distabilkan dengan polietilen glikol (PEG) pada permukaannya, untuk
meningkatkan waktu penahanan dalam aliran darah. Sebagian kecil molekul PEG
diproduksi terkait dengan antibodi monoklonal peptidomimetik yang berikatan
dengan reseptor pada sel-sel BBB, misalnya, ada reseptor insulin dan transferin.
Vektor lain yang digunakan adalah protein seperti albumin atau OX26 monoclonal
antibody, yang juga menggunakan transportasi yang dimediasi oleh reseptor BBB.
TERIMAKASIH
IMPLANTABLE DRUG DELIVERY
SYSTEM (PENGHANTARAN OBAT
IMPLAN)

Apt, Yulianis, M.Farm.

 PENGHANTAR
Pengembangan obat melibatkan penemuan, perancangan, modifikasi molekul untuk
memaksimalkan karakteristik terapi yang diinginkan dan meminimalkan efek samping.
Beberapa cara pemberian :
Secara oral
Obat-obatan harus dilindungi dari denaturasi/terjadinya penguraian di saluran pencernaan dan
harus mampu menyerap di seluruh dinding lambung dan usus.
Secara IV
Durasi aksi obat adalah pendek dari agen aktif terapeutik dan karenanya harus diperhatikan
seringnya penyuntikan.
Secara topikal
Penyerapan perkutan sebagian besar obat terbatas karena karakter fisikokimia obat dan adanya
stratum korneum yang sangat impermeable
Sistem penghantaran obat implan
Tanpa batasan yang disebutkan di atas terkait dengan pemberian obat oral, IV, topikal.
DEFINISI
Implan adalah benda atau bahan yang dimasukkan ke dalam tubuh untuk
keperluan prostetik, terapi, diagnostik atau eksperimental.
Implan adalah bentuk sediaan sekali pakai yang dapat digunakan untuk
mencapai konsentrasi efektif untuk waktu yang lama. Implantasi secara
subkutan di dalam tubuh pelepasan obat terus menerus selama periode waktu
yang lama.
Bentuk dosis implan berguna untuk pasien yang mengalami kesulitan dalam
minum obat secara oral, dan itu memberikan pasokan terus menerus dosis
obat.
Rute Parenteral adalah rute penghantaran zat aktif yang paling umum dan
efisien dengan ketersediaan hayati obat yang buruk dan indeks terapi sempit.
Tetapi tingkat obat sistemik dari penurunan cepat dengan rute parenteral
menawarkan onset aksi yang cepat.
Untuk pengobatan yang efektif, sering diinginkan untuk mempertahankan
tingkat obat sistemik dalam rentang konsentrasi efektif terapeutik selama
pengobatan, sehingga membutuhkan suntikan yang sering, yang
menyebabkan ketidaknyamanan pasien. Untuk alasan ini, sistem
pengiriman obat dapat mengurangi jumlah injeksi melalui perawatan yang
efektif dan meningkatkan kepatuhan pasien serta pharmacoeconomic atau
ekonomis.
Sistem Penhantaran Obat Parenteral Implan Berusaha untuk
Mengoptimalkan Indeks Terapi dengan menyiapkan obat segera efektif,
dengan pengobatan yang diperlukan, mis. pada serangan jantung dan
serangan pernapasan.
 KEUNTUNGAN
Terapi Implantasi memungkinkan untuk menerima obat di luar rumah sakit.
Kepatuhan-kepatuhan sangat meningkat.
Potensi untuk pelepasan terkontrol dengan kinetika orde nol, menghindari risiko toksisitas, mengurangi frekuensi
dosis, dan meningkatkan kepatuhan pasien.
Potensi untuk pelepasan intermiten - Pompa yang diprogram secara eksternal dapat memfasilitasi pelepasan
intermiten.
Potensi pelepasan bio responsif yang dirancang untuk melepaskan obat sebagai respons terhadap eksternal atau
stimulus biologis.
Fleksibilitas-Fleksibilitas dimungkinkan dalam pemilihan bahan, metode pembuatan, tingkat obat pemuatan dan
pelepasan obat. 
Tersedia secara komersial - produk obat baru dapat memperluas perlindungan pasar obat untuk bertambah tahun.
Tingkatkan kepatuhan pasien - Seseorang bisa lupa minum tablet, tetapi pemberian obat dari implan sebagian besar
tidak tergantung pada input pasien.
 Efektif untuk jangka waktu yang lama - memperpanjang pelepasan obat.
 Stabilitas-Stabil untuk periode yang lebih lama.
 Pengiriman lokal yang ditargetkan dengan laju pemberian obat yang konstan.
KEKURANGAN & MANFAAT
Kekurangan
Invasif 
Penghentian
Bahaya kegagalan penghantaran
Terbatas pada obat yang potensial
Kemungkinan reaksi yang merugikan
Biokompatibilitas
Perlu biaya yang cukup
Manfaat implan
pemberian obat di tempat spesifik
pelepasan berkelanjutan oleh tingkat pelepasan zat pada orde nol
MEKANISME PELEPASAN
OBAT DARI IMPLAN
Pemberian obat yang terkontrol secara otomatis diberikan untuk jangka
waktu yang lebih lama mengikuti kinetika orde nol.
Sistem penghantaran obat secara sub dermal dapat memberikan kadar
darah yang konstan dan efekasi obat untuk jangka waktu yang
diinginkan
MACAM-MACAM MEKANISME
PELEPASAN OBAT SYSTEM
PENGHANTARAN IMPLAN

Diffusion controlled (difusi terkontrol)

Chemical controlled
Swelling controlled
Osmotically controlled
Magnetically controlled
JENIS IMPLAN

Biodegradable (Dapat terurai secara hayati)

Non Biodegradable
PREPARASI/CARA
PEMBUATAN IMPLAN
Kompresi
Cetakan
Ekstrusi
JENIS SISTEM PENGHANTARAN
OBAT TERKONTROL PARENTERAL
Implan bedah
Mikrosfer
Liposom
Implan
Ini pada dasarnya diterapkan secara subkutan pada pelepasan obat berkelanjutan melalui
mekanisme difusi, disolusi polimer atau keduanya.
Polimer non-biodegradable: sebagai poli dimetil siloksan dll.
polimer biodegradable: pengiriman obat terkontrol seperti natural polimer: albumin, pati,
dekstran, gelatin, fibrinogen, hemoglobin. Poli anhidrida, poli (kaprolakton), poli asam
laktat.
Mikrosfer
 Ini larut dalam molekul obat baik yang terdispersi yang mengandung partikel bulat dan
bentuk Kristal. Sistem pengiriman ini telah diterapkan pada antagonis narkotika dan
anti-neoplastic. Metode penangguhan obat adalah biodegradable. 
Liposom
 Ini adalah fosfolipid ketika kristal cair terhidrasi terbentuk

 
 
POMPA INFUS IMPLAN
 Perangkat bertenaga uap bertekanan
Terdiri dari chamber/ruang pertama dan kedua.
Prinsip dasar pada suhu tertentu, cairan berada dalam
kesetimbangan dengan fase uapnya memberikan tekanan
konstan. pengisian dilakukan untuk setiap tiga bulan dengan
bantuan jarum suntik hypodermic.
Ex: Pengobatan anti koagulan jangka panjang berbasis heparin
 POMPA INFUS IMPLAN  
Pompa Peristaltik
Ini terdiri dari tabung fleksibel, ruang, dan rol. Dengan bantuan rol lumen kompres tabung, yang
menyebabkan aliran cairan keluar.
Pompa solenoid
Ini terdiri dari perangkat infus implan, eksternal cansole dokter
Unit genggam yang dengannya pasien dapat memulai dosis obat yang diprogram. Menggunakan
solenoida yang diturunkan untuk bergerak infus dari reservoir keluar melalui katet penghantar.
 Sistem perintah: beroperasi dari sinyal radio yang berasal dari konsol dokter.
Sistem perintah digunakan untuk mengubah tingkat pengiriman basal, untuk menghidupkan dan
mematikan perangkat dan untuk menetapkan batas penggunaan obat.
 Sistem telemetri: Ini melibatkan transmisi data dari lokasi yang jauh. Digunakan untuk konfirmasi
tegangan baterai dan tingkat pemberian obat.
 Sistem tenaga: Ukurannya harus kecil dan tahan lama, mengandung sel Ni yang dapat diisi ulang
sel dan cadmium untuk menyimpan energi dan mengoperasikan sistem di antara pengisian ulang.
EVALUASI SEDIAAN IMPLAN

Uji kadar obat

Variasi berat dan variasi diametrik
Uji disolusi
Uji in-vivo
APLIKASI

Aplikasi biomedis, manusia dan hewan.

Perawatan kanker, Osteoporosis, Penyakit mata. Kontrasepsi,
antagonis narkotika, Gigi
aplikasi, imunisasi dan tumor otak
KESIMPULAN
Implan Drug Delivery Systems adalah salah satu bagian inovasi pengangkutan obat yang
dikembangkan sampai saat ini.
Implan penghantarannya diluar kerangka kerja pengangkutan obat lain, akan
menghindari kebutuhan untuk berbagai dosis.
Diharapkan implan yang baru akan membantu pengurangan biaya perawatan obat,
memperluas kecukupan obat, dan meningkatkan konsistensi toleran, dan meningkatkan
kepatuhan pasien.
Sistem penghantaran obat implan memiliki kemampuan untuk mengurangi frekuensi dosis
dan untuk menghantarkan obat pada target atau tempat kerja.
Perangkat pengiriman obat implan tidak memiliki keterbatasan terkait dengan oral,
intravena, pemberian obat topikal.
 
TERIMAKASIH
 PULMONARY DRUG
DELIVERY SYSTEM
(SPO MELALUI PARU-
PARU)

Apt, Yulianis, M.Farm.

 Pemberian obat paru telah berkembang pesat untuk pengobatan local pada
penyakit paru-paru, berdasarkan peningkatan penargetan lokal dan
pengurangan efek samping sistemik dengan pemberian dosis obat yang
singkat. Selain itu, dengan luas permukaan yang tinggi dan permeabilitas
paru-paru, misalnya perkembangan ke terapi inhalasi untuk penggunaan
PENGHANTAR sistemik.
- PERKEMBANGAN
- PENGGUNAAN Terapi Penghantaran obat secara inhalasi telah dikenal, saluran paru
“PULMONARY DRUG cenderung dianggap sebagai rute yang sangat menjanjikan dan menarik
DELIVERY” untuk pemberian zat aktif yang dimaksudkan untuk mengobati paru-paru
lokal (misalnya, asma, penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), infeksi
mikroba) serta penyakit sistemik (misalnya, diabetes ).
Penggunaan pemberian obat ke paru-paru melalui terapi inhalasi yang
paling sering adalah untuk pengobatan penyakit jalan nafas obstruktif
(obstructive airway diseases) menggunakan obat-obatan seperti β
simpatomimetik jangka pendek dan panjang, kortikosteroid, dan agen
antikolinergik.
Rute pernapasan telah mendapat perhatian sejak awal 1990-an sebagai
alternatif untuk pemberian obat parenteral, terutama untuk pengiriman
insulin inhalasi (Hickey et al., 2004) dan juga untuk terapi peptida dan
 Di seluruh dunia, lebih dari 300 juta orang menderita asma
ASMA atau gangguan paru-paru obstruktif kronik (PPOK). Asma
adalah penyakit kronis yang paling umum di masa kanak-
kanak.
PULMONARY DRUG DELIVERY
SYSTEM Paru-paru manusia terdiri dari 5 lobulus dan 10 segmen
bronkopulmonalis.
(SPO PARU-PARU)
Diatur berdekatan dengan setiap segmen adalah lobulus
paru-paru yang terdiri dari 3-5 bronkiolus terminal. Setiap
bronkiolus memasok unit struktural terkecil dari paru-paru,
asinus, yang terdiri dari saluran alveolar, kantung alveolar,
dan alveoli.
Sel tipe I epitel alveolar mewakili tipe sel prinsip yang
melapisi permukaan alveoli. Fungsi utama sel-sel ini, yang
mencakup 93% dari ruang alveolar, adalah untuk
menyediakan permukaan untuk pertukaran gas dan
berfungsi sebagai penghalang permeabilitas.
Sel tipe II epitel alveolar memiliki luas permukaan yang jauh
lebih kecil per sel dan mereka mewakili 16% dari total sel di
paru-paru. Peran dasarnya dalam sintesis, sekresi, dan daur
ulang bahan permukaan-aktif (surfaktan paru-paru).
PULMONARY DRUG DELIVERY
SYSTEM
(LANJUTAN)
Penghalang darah alveolar dalam bentuknya yang paling
sederhana terdiri dari sel epitel tunggal, membran dasar, dan sel
endotel tunggal.
Pengaturan morfologis ini dengan mudah memfasilitasi
pertukaran, itu dapat mewakili penghalang utama (major
barrier) untuk molekul besar.
Sebelum memasuki sirkulasi sistemik, zat terlarut harus
melintasi lapisan tipis cairan, cairan lapisan epitel. Lapisan ini
cenderung mengumpulkan di sudut-sudut alveoli dan ditutupi
oleh lapisan surfaktan yang dilemahkan. Berbeda dengan
saluran udara yang lebih besar, daerah alveolar dilapisi dengan
lapisan aktif permukaan yang terdiri dari fosfolipid (terutama
fosfatidilkolin dan fosfatidilgliserol) dan beberapa ‘key’
apoprotein.
Cairan lapisan surfaktan memainkan peran penting dalam
PULMONARY DRUG DELIVERY
SYSTEM
(LANJUTAN)
Saluran pernapasan, dari saluran udara atas ke bronkiolus terminal, dilapisi dengan lapisan
lendir seperti gel viskoelastik setebal 0,5-5,0 mm. Lapisan sekresi terdiri dari dua lapisan:
lapisan cairan dengan viskositas rendah, yang mengelilingi silia (lapisan cairan periciliary),
dan lapisan yang lebih kental di atas, lendir. Lendir adalah lapisan pelindung yang terdiri dari
campuran kompleks glikoprotein yang dilepaskan terutama oleh sel piala dan kelenjar lokal.
Selimut lendir menghilangkan partikel yang dihirup dari saluran udara dengan jebakan dan
transportasi mukosiliar pada tingkat yang tergantung pada viskositas dan elastisitas.
Jaringan paru-paru sangat vaskularisasi, yang membuat penargetan paru sulit karena
penyerapan yang cepat dari sebagian besar obat (terutama lipofilik dan obat dengan berat
molekul rendah). Molekul kecil seperti agonis β2 misalnya Salbutamol (Ventolin ®),
Terbutaline (Bricanyl ®), Salmeterol (Serverent ®), Formeterol Oxis ®), dan glukokortikoid
misalnya Budesonide (Pulmicort ®) dan Fluticasone (Flutide ®), untuk administrasi lokal di
paru-paru, semuanya adalah bagian dari pengobatan penyakit pernapasan yang berhasil
seperti asma, rinitis, dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK).
PULMONARY DRUG DELIVERY
Namun, kemajuan terbaru dalam bioteknologi telah
SYSTEM menghasilkan sekelompok protein baru dan obat-obatan
peptida yang pemberiannya ke saluran pernapasan, untuk
(LANJUTAN)
mendapatkan pengiriman sistemik tampaknya
menguntungkan dibandingkan dengan misalnya pemberian
parenteral atau gastrointestinal (tablet, kapsul, dll).
Sebagai contoh, aktivitas metabolisme yang rendah di
paru-paru memungkinkan pengiriman sistemik tanpa
perjalanan hati.
Oleh karena itu paru-paru adalah lingkungan yang
menarik untuk biomolekul, yang sangat rentan terhadap
degradasi enzimatik dalam saluran pencernaan (ventrikel
dan usus) serta degradasi hati (metabolisme metabolisme
pertama) ). Namun, sistem pernapasan itu sendiri
membatasi masuknya partikel dengan berbagai cara:
misalnya geometri saluran udara dan mekanisme
pembersihan paru-paru.
KEUNTUNGAN PULMONARY DRUG
DELIVERY SYSTEM

Memberikan tindakan lokal dalam saluran pernapasan

Memberikan aksi obat cepat 
Memberikan pengurangan dosis
Memungkinkan pengurangan efek samping sistemik Dapat digunakan sebagai rute
alternatif untuk interaksi obat ketika dua atau lebih obat digunakan bersamaan.
Mengurangi tingkat enzim ekstraseluler dibandingkan dengan saluran GI karena luas
permukaan alveolar yang besar
Mengurangi penghindaran metabolisme hepatik pertama dengan obat yang diserap.
Menawarkan potensi untuk administrasi paru untuk bahan aktif sistemik
 
KEKURANGAN PULMONARY DRUG DELIVERY
SYSTEM
 
Durasi aktivitas seringkali berumur pendek karena eliminasi obat yang cepat
dari paru-paru atau karena metabolisme obat.
 Sering diperlukan dosis.
PENYERAPAN OBAT INHALASI
SETELAH TERAPI
Ada beberapaINHALASI
keuntungan dalam memberikan obat, ke paru-
paru termasuk metode penhantaran non invasif; luas
  permukaan paru-paru adalah antara 80 m² dan 140 m², yang
merupakan sekitar setengah luas lapangan tenis.
Selain itu, di sebagian besar daerah paru, ketebalan epitel
alveolar hanya antara 0,1 μm dan 0,2 μm. Jarak total antara
permukaan epitel dan darah di daerah alveolar adalah antara
0,5 μm dan 1,0 μm yang jauh lebih sedikit daripada dalam
sistem bronkial (jarak antara permukaan lendir dan darah:
30 μm-40 μm).
Dengan demikian, tampak bahwa obat-obatan setelah
terhirup dalam-dalam dan deposisi di perifer (yaitu alveolar)
daerah paru-paru dapat dengan cepat diserap.
Oleh karena itu Pulmonary delivery/penghantaran obat paru
memiliki keuntungan, dibandingkan dengan Nasal
Delivery/penghantaran obat ke hidung, karena untuk
memperoleh penyerapan yang cukup tinggi tanpa perlu
PENYERAPAN OBAT
Di sisi lain, paru-paru manusia memiliki mekanisme
INHALASI SETELAH
pertahanan yang berbeda untukTERAPI
mencegah partikel aerosol
menembus ke dalam paru-paru yang dalam. Terutama,
INHALASI
daerah oropharyngeal dan pohon bronkial adalah filter
yang sangat baik untuk menghilangkan partikel aerosol
dari udara yang dihirup dan partikel yang disimpan pada
epitel bersilia tunduk pada transportasi mukosiliar ke
saluran pencernaan.
Oleh karena itu, untuk mengantarkan obat ke paru-paru
yang dalam, kita harus mengatasi filter ini.
Namun, bahkan setelah pengendapan di daerah alveolar
paru-paru, sejumlah mekanisme menghambat penyerapan
obat-obatan yang dihirup.
PENYERAPAN OBAT
INHALASI SETELAH TERAPI
INHALASI (LANJUTAN)
Ada sejumlah hambatan penyerapan (yaitu lapisan lendir, lapisan cairan lapisan alveolar, makrofag dan sel-sel
lain, epitel alveolar dan membran basal) yang bertindak untuk berbagai luasan dengan menghambat permeasi
obat ke dalam sirkulasi, terdapat jalur serapan seluler yang bersaing (misalnya partikel fagositosis oleh
makrofag), dan tentu saja degradasi proteolitik dapat membatasi jumlah obat yang tersedia untuk diserap.
Fungsi hambatan ini dapat dirusak oleh zat yang sangat berbeda dan akibatnya penyerapan obat dapat
ditingkatkan, misalnya, dengan menggunakan penambah absorbansi (misalnya siklodekstrin, deterjen dan
asam empedu).
Lebih lanjut, degradasi proteolitik dapat dihambat oleh protease inhibitor (misalnya nafamostat mesilat dan
aprotinin) dan fagositosis oleh makrofag dikurangi dengan mengemas zat menjadi partikel berpori.
Pada prinsipnya, kinetika penyerapan zat yang dihirup bergantung pada berat molekulnya (molekul kecil
lebih cepat diserap daripada yang lebih besar), nilai pH, muatan listrik, kelarutan, dan stabilitas zat yang
dihirup.
 
PENYERAPAN OBAT
INHALASI SETELAH TERAPI
INHALASI
Daerah sasaran lain dalam paru-paru untuk obat yang dapat dihirup adalah saluran
udara bronkial yang besar dan kecil. Berbagai penyakit paru-paru terletak di bagian-
bagian saluran pernapasan ini. Yang paling relevan adalah: asma, penyakit paru
obstruktif kronik (PPOK) dan tumor bronkial. Untuk mengobati penyakit ini secara
lokal, seseorang harus memberikan obat-obatan khusus ke wilayah ini.
Namun, sebagian kecil obat juga dapat diserap ke dalam sirkulasi sistemik setelah
pengendapan trakeobronkial. Berbeda dengan inhalasi obat untuk perawatan
sistemik, terapi inhalasi asma dan PPOK melalui nebuliser dan inhaler dosis terukur
(MDI) telah ditetapkan secara klinis selama bertahun-tahun dan perawatannya
melibatkan molekul dengan berat molekul rendah dalam formulasi yang bebas dari
zat penstabil. dan peningkat daya serap et al., 2006).
 
PARAMETER MENENTUKAN
Parameter biofisik yang berbeda menentukan deposisi
DEPOSISIobatPARTIKEL DI
regional di paru-paru manusia:

PARU-PARU YANG
 Gambaran DALAM
partikel aerodinamis (misalnya ukuran,
massa jenis, higroskopisitas, bentuk, muatan listrik).
Pola pernapasan pasien (misalnya laju aliran, volume
ventilasi, menahan napas inspirasi akhir).
Waktu injeksi pulsa aerosol ke dalam siklus
pernapasan. 
Anatomi saluran pernapasan.
GAMBARAN PARTIKEL
AERODINAMIS
 Ukuran partikel adalah faktor penting yang mempengaruhi
lokasi deposisi mereka, karena menentukan mekanisme operasi
dan tingkat penetrasi ke dalam paru-paru.
Ukuran aerosol sering dinyatakan dalam bentuk diameter
aerodinamik. Diameter aerodinamis (DA) didefinisikan sebagai
diameter ekivalen dari partikel speris/ bulat dari kepadatan
satuan yang memiliki kecepatan pengendapan yang sama dari
aliran udara seperti partikel yang dimaksud.
Dengan demikian, partikel yang memiliki kerapatan unit lebih
tinggi akan memiliki diameter sebenarnya lebih kecil dari
Diameter aerodinamis (DA). Sebaliknya, partikel dengan
kepadatan lebih kecil dari satuan akan memiliki diameter
geometris lebih besar dari DA.
Distribusi ukuran aerosol dapat dikategorikan sebagai praktis
monodisperse (ukuran seragam) atau polydisperse (ukuran
tidak seragam).
Saluran udara bagian atas (hidung, mulut, laring, dan faring) dan anatomi percabangan dari pohon
trakeobronkial bertindak sebagai serangkaian filter untuk partikel yang dihirup.
Dengan demikian, partikel aerosol yang lebih besar dari 100 μm umumnya tidak memasuki saluran
pernapasan dan terperangkap dalam naso / orofaring.
Partikel harus sangat halus, misalnya memiliki diameter aerodinamik kurang dari 10 μm. Partikel
yang memiliki diameter aerodinamis lebih besar dari 10 μm cenderung berdampak pada dinding
tenggorokan dan umumnya tidak mencapai paru-paru.
Partikel yang memiliki diameter aerodinamik dalam kisaran 5 μm hingga 0,5 μm umumnya akan
disimpan dalam bronkiolus pernafasan sedangkan partikel yang lebih kecil yang memiliki diameter
aerodinamik dalam kisaran 2 hingga 0,05 μm cenderung diendapkan di dalam alveoli.
Partikel di udara sekitar diangkut oleh mekanisme fisik yang berbeda. Itu relevan mekanisme untuk
aerosol terapeutik adalah difusi oleh gerakan Brown (partikel dalam kisaran ukuran <0,5 μm),
sedimentasi oleh gaya gravitasi (partikel dalam kisaran ukuran> 0,5 μm) dan impaksi (rentang
ukuran> 3 μm).
MEKANISME DISPOSISI
OBAT Mekanisme dimana partikel di simpan di saluran pernapasan adalah :
- Impeksi (deposisi inersial),
- sedimentasi (pengendapan gravitasi),
- Difusi Brown,
- intersepsi, dan
- pengendapan elektrostatik.

• Mekanisme tergantung pada karakteristik partikel yang dihirup, serta pada

pola pernapasan dan anatomi saluran pernapasan.
• dua mekanisme pertama paling penting untuk disposisi partikel besar di
dalam saluran udara (1 mm, DA, 10 mm).
MEKANISME DISPOSISI
1. Impeksi terjadi ketika momentum partikel mencegah terjadi
perubahan arah di tempat adanya perubahan dalam laju aliran nafas.
OBAT (LANJUTAN)
mekanisme disposisi ini utamanya ada di saluran nafas bagian atas,
atau dekat percabangan bronkial.
• impaksi dapat meningkat dengan meningkatnya kecepatan
udara/nafas, frekuensi pernapasan, dan ukuran partikel.
2. Pengendapan hasil ketika gaya gravitasi yang bekerja pada partikel
mengatasi kekuatan total hambatan udara. Partikel akan jatuh dari
aliran udara dengan kecepatan konstan. mekanisme ini penting dalam
saluran udara kecil yang memiliki kecepatan udara rendah.
Pengendapan dapat sebanding dengan waktu tinggal di jalan napas
dan ukuran partikel, dan berkurang dengan meningkatnya laju
pernapasan.
3. Difusi, terjadi pada disposisi/penyimpanan partikel yang lebih kecil di daerah
perifer paru-paru.
Difusi terjadi ketika tumbukan molekul gas dengan partikel aerosol kecil
memberikan tekanan tidak seragam yang terpisah pada permukaan partikel,
menghasilkan acak Gerakan Brown.
Efektivitas Gerakan Brown dalam disposisi partikel berbanding terbalik dengan
diameter partikel dan penting dalam bronkiolus, alveoli, dan pada bifurkasi
pernapasan bronkial.
Partikel-partikel ukuran molekul tertentu dapat terjadi disposisi oleh difusi di
saluran pernapasan bagian atas, trakea, dan bronkus yang lebih besar.
POLA PERNAPASAN
 
Pola pernapasan selama paparan aerosol mempengaruhi tempat disposisi, karena
volume dan frekuensi pernapasan menentukan laju aliran rata-rata di setiap wilayah
saluran pernapasan, yang, pada gilirannya, mempengaruhi efektivitas setiap
mekanisme pengendapan.
Turbulensi cenderung meningkatkan disposisi partikel, tingkat potensiasi tergantung
pada ukuran partikel. Pernafasan yang cepat sering dikaitkan dengan peningkatan
disposisi partikel yang lebih besar di saluran pernapasan atas, sementara inhalasi
yang lambat dan mantap meningkatkan jumlah partikel yang menembus ke bagian
perifer paru-paru.
Pernafasan yang lambat, dengan atau tanpa penahan napas, menunjukkan
maksimum yang luas. deposisi di saluran udara bersilia (di tracheobronchial).
POLA PERNAPASAN
LANJUTAN
Paru-paru maksimal antara 1,5 μm dan 2,5 μm dengan menahan nafas dan antara
2,5 μm dan 4μm tanpa menahan nafas.
Inhalasi cepat menunjukkan tren yang serupa: daerah tracheo-bronkial maksimum
berubah antara 3 μm dan 6 μm. Deposisi paru menajam dan terjadi antara 1,5 μm
dan 2 μm dengan menahan nafas, dan antara 2 μm dan 3 μm tanpa menahan nafas.
skenario ideal untuk aerosol adalah :
 Aerosol AD ​lebih kecildari 5 m, untuk meminimalkan deposisi orofaringeal
Lambat, penghirupan stabil dan
 Masa menahan nafas setelah inhalasi selesai.
PULMO
NARY
CLEARA
NCE
Fungsi utama respons defensif paru terhadap partikel yang dihirup adalah untuk menjaga

(PEMBE
permukaan pernapasan alveoli tetap bersih dan tersedia untuk respirasi.
Penghapusan partikel yang disimpan di saluran pernapasan bawah memiliki mekanisme

RSIHAN
pertahanan yang penting untuk mencegah interaksi aerosol yang berpotensi merugikan
dengan sel paru-paru.

PARU)
Partikel yang tidak larut dibersihkan oleh beberapa jalur, Jalur ini diketahui menyebabkan
gangguan pada penyakit tertentu dan tergantung pada sifat bahan yang diberikan. Menelan,

 
meludah, dan batuk merupakan cara pertama mekanisme pembersihan pada naso / orofaring
dan trakeobronkial.
Mekanisme pembersihan utama untuk partikulat inhalasi yang tersimpan di saluran nafas
adalah eskalator mukosiliar, sedangkan penyerapan oleh makrofag alveolar di wilayah
alveolar.
PULMONARY CLEARANCE
Selain jalur ini, partikel terlarut juga dapat dibersihkan dengan

(PEMBERSIHAN PARU)
disolusi/pelarutan dengan penyerapan selanjutnya dari saluran nafas yang lebih
rendah. Pembersihan partikel dari daerah-daerah ini berbeda dan dalam waktu
yang lama dapat menyebabkan penyakit paru-paru yang serius dari efek racun
LANJUTAN
dari senyawa yang dihirup.
Diketahui paru-paru adalah tempat untuk penyerapan, penumpukan, dan / atau
metabolisme berbagai senyawa endogen atau eksogen. Semua enzim metabolisme
yang ditemukan di hati juga ditemukan di paru-paru, meskipun dalam jumlah
yang lebih kecil.
Pembersihan paru tergantung :
Laju pembersihan mukosiliar
Tempat penyimpanan/disposisi di sepanjang saluran nafas
Faktor biofarmasi (partikulat vs obat dalam larutan)
Laju pelepasan obat
Sifat fisikokimia obat, seperti berat molekul, koefisien partisi, dan  muatan.
Pengembangan formulasi pelepasan terkontrol untuk obat inhalasi telah
banyak diteliti, namun formulasi pelepasan berkelanjutan untuk penghantaran
paru belum banyak dipasarkan.
Ada banyak keuntungan untuk mengembangkan formulasi pelepasan
berkelanjutan untuk pemberian obat paru-paru, termasuk pengurangan
frekuensi dosis, peningkatan kepatuhan pasien dan pengurangan efek samping
(Seville). et al., 2008). Pengurangan frekuensi dosis menjadi perhatian besar
untuk sejumlah gangguan paru termasuk asma dan penyakit paru obstruktif
kronik (PPOK).
APLIKASI
Penggunaan liposom, mikro dan nanosuspensi dan formulasi bubuk kering.
Liposom terbukti mampu memberikan profil pelepasan berkelanjutan untuk
zat-zat yang tergabung tetapi mereka juga menghadirkan beberapa kelemahan,
yaitu, biaya produksi yang tinggi, ketidakstabilan relatif selama penyimpanan
dan nebulisasi yang dapat menyebabkan gangguan dan hilangnya zat secara
dini. Oleh karena itu formulasi bubuk kering liposomal saat ini semakin
menarik.
TERIMAKASIH
 NASAL DRUG
DELIVERY SYSTEM Yulianis, m.farm.,apt
(SPO MELALUI
HIDUNG)
 NASAL DRUG
DELIVERY SYSTEM Yulianis, m.farm.,apt
(SPO MELALUI
HIDUNG)
BATASAN
anatomi system pernafasan
Pendahuluan
Perkembangan “nasal drug delivery”
Anatomi fisiologi intranasal drug delivery
Kelebihan dan kekurangan
Mekanisme absorbsi “nasal drug delivery”
Strategi peningkatan ketersediaan “nasal drug delivery”
Aplikasi “nasal drug delivery”
 PENDAHULUAN
Pemberian obat melalui hidung mendapat banyak perhatian karena cara pemberian sistemik yang
mudah, menjanjikan, dan andal untuk obat-obatan, terutama untuk obat-obatan yang tidak efektif
secara oral dan yang harus diberikan dengan suntikan.
Rute ini menyediakan area permukaan yang luas, membran endotel berpori, aliran darah total tinggi,
melewati metabolisme first-pass, dan aksesibilitas yang siap.
Selain itu, mukosa hidung lebih mudah ditembus oleh senyawa daripada saluran pencernaan karena
tidak adanya pankreas, aktivitas enzimatik lambung, dan gangguan oleh isi gastrointestinal.
Sejarah tercatat awalnya “Nasal drug delivery” dibatasi untuk aplikasi topikal obat yang ditujukan
hanya untuk efek lokal. Namun belakangan ini, penerapannya mencakup berbagai area yang ditargetkan
dalam tubuh untuk menghasilkan efek lokal dan sistemik.
Pemberian obat melalui hidung juga ditemukan pada pengobatan tradisional seperti sistem pengobatan
India Ayurvedic yang disebut sebagai "Nasya karma" dan merupakan cara pengobatan yang diakui
Dalam terapi, hidung merupakan bagian penting dari tubuh untuk tingkat penyerapan
obat yang lebih cepat dan lebih tinggi serta dapat dilakukan pengobatan sendiri. Obat-
obatan mulai dari mikromolekul kecil hingga makromolekul besar seperti peptida /
protein, hormon, dan vaksin, dikirim melalui rongga hidung.
Dilaporkan bahwa obat lipofilik umumnya diserap dengan baik dari rongga hidung
dengan profil farmakokinetik sering identik dengan yang diperoleh setelah injeksi
intravena dengan ketersediaan hayati mendekati 100% dalam banyak kasus. Luas
permukaan penyerapan yang besar dan vaskularisasi tinggi menyebabkan penyerapan
cepat. Dalam keadaan darurat, rute hidung dapat digunakan sebagai rute pengganti
pemberian parenteral.
Obat-obatan dengan cepat diserap dari rongga hidung setelah pemberian intranasal,
menghasilkan penyerapan obat sistemik yang cepat. Suatu pendekatan jika dilakukan
PENGGUNAAN/PERKEMBANGAN “NASAL
DRUG DELIVERY”

Kemudahan aksesibilitas dan luas permukaan yang tersedia menjadikan

hidung sebagai alat penghantaran obat yang layak.
Aspek yang akan dipertimbangkan untuk pengembangan produk tergantung
pada apakah itu dimaksudkan untuk: 
a. Penghantaran local (local delivery)
b. Penghantaran sistemik (systemic delivery)
c. Pemberian tunggal atau berulang (single or repetitive administration).
 PENGGUNAAN/PERKEMBANGAN NASAL DRUG
DELIVERY (LANJUTAN)

A. Penghantaran local (Local delivery)

Penghantaran nasal adalah pilihan penghantaran yang logis untuk pengobatan lokal (atau
topikal) karena memberikan potensi dengan minim efek samping sistemik bila dibandingkan
dengan rute oral pemberian, karenanya, dosis yang relatif rendah efektif ketika diberikan
melalui rute hidung dengan kurangnya efek toksik sistemik.
Jenis obat yang dapat diberikan dengan system ini adalah dekongestan untuk gejala pilek
dan antihistamin dan kortikosteroid untuk rinitis alergi.
B. Penghantaran sistemik (systemic delivery)
 Pemberian obat intranasal adalah cara yang efektif untuk ketersediaan sistemik obat
dibandingkan dengan rute pemberian oral dan intravaskular. Ini memberikan penyerapan
obat lebih cepat dan lebih lama daripada pemberian oral dan parenteral.
 PENGGUNAAN NASAL
DELIVERY SYSTEM (LANJUTAN)

C. Vaksin nasal/hidung
 Selama inhalasi, mukosa hidung adalah tempat kontak pertama dengan antigen inhalasi,
oleh karena itu, penggunaannya untuk vaksinasi, terutama untuk infeksi pernapasan,
sehingga vaksinasi melalui hidung merupakan alternatif yang menjanjikan daripada rute
parenteral klasik karena dapat meningkatkan level sistemik dari imunoglobulin G spesifik
dan imunoglobulin sekretori hidung A.
Contoh-contoh efikasi vaksin intranasal termasuk yang melawan virus influenza A dan B,
proteosoma-influenza, influenza yang ditularkan adenovirus, meningococcal asli Grup B,
virus syncytial pernapasan yang dilemahkan, dan virus parainfluenza 3
PENGHANTARAN SSP (CNS) MELALUI RUTE NASAL
 ANATOMIS DAN FISIOLOGI
UNTUK PENGHANTARAN
INTRANASAL
Tengkorak manusia terdiri dari dua bagian aktif untuk melindungi struktur halus di dalamnya.

A. neurocranium yang mengelilingi dan melindungi otak.

B. viscerocranium terdiri dari beberapa tulang yang membentuk kerangka wajah serta bagian dari rahang yang menawarkan perlindungan
pada mata, mulut dan rongga hidung.

Rongga hidung secara anatomis dapat dipisahkan menjadi lima wilayah berbeda: ruang hidung, atrium, area pernapasan, daerah
penciuman, dan nasofaring.

Rongga hidung dibagi dua bagian simetris oleh septum hidung (terdiri dari tulang dan tulang rawan), masing-masing rongga memiliki
volume hingga sekitar 7,5 mL dan luas permukaan sekitar 75 cm2.

Rongga hidung memanjang ke posterior ke nasofaring. Bagian paling depan dari rongga hidung, ruang depan hidung terbuka di wajah
melalui lubang hidung.

Atrium adalah daerah perantara antara ruang depan dan daerah pernapasan.

Daerah pernafasan menempati bagian utama rongga hidung yang memiliki dinding lateral yang terbagi tiga bagian : inferior (C1),
middle/tengah (C2), dan superior (C4) turbinate nasal. Lipatan ini memberikan rongga hidung dengan area permukaan yang sangat tinggi
sekitar 150 cm2 pada manusia dibandingkan dengan volumenya yang kecil.

Daerah pernafasan kaya akan darah, dan menerima jumlah maksimum dari sekresi hidung, menjadikannya paling cocok untuk permeasi
senyawa. Daerah penciuman terletak di atas nasal turbinate superior yang memiliki sel saraf penciuman bersilia untuk persepsi penciuman.
Total luas permukaan epitel olfaktorius adalah sekitar 200-400 mm2
 Tabel 1: Fitur struktural dari berbagai daerah dan dampaknya
pada permeabilitas rongga hidung

Wilayah Fitur struktural Permeabilitas

Ruang depan hidung Rambut hidung (vibrissae) Paling permeabel karena adanya sel-sel keratin,
  Sel-sel epitel adalah stratified, squamous, dan hadir kelenjar sangat tahan terhadap hidrasi dan dapat menahan
  Sebaceous penghinaan dari zat berbahaya lingkungan.
Atrium Wilayah transepitel Kurang permeabel karena memiliki luas permukaan kecil dan
  Sel skuamosa bertingkat menyajikan sel anterior dan sel-sel bertingkat ada di anterior
  pseudostratifikasi dengan mikrovili hadir posterior Wilayah tersempit  
  dari rongga hidung  
Pseudostratifikasi sel kolumnar bersilia dengan mikrovili (300 per sel), luas Wilayah yang paling permeabel karena luas permukaan yang
Daerah pernafasan (inferior, besar
Middle, dan permukaan yang besar dan pembuluh darah yang kaya
superior) Menerima sekresi hidung maksimal karena adanya kelenjar seromukosa,  
  saluran nasolacrimal, dan sel piala yang kaya akan darah untuk  
  memanaskan dan melembabkan udara yang diinspirasikan, adanya sinus  
  paranasal  
Wilayah penciuman Sel-sel saraf penciuman bersilia khusus untuk persepsi bau. Menerima Akses langsung ke cairan serebrospinal
  divisi ophthalmic dan maxillary dari saraf trigeminal  
Nasofaring Bagian atas mengandung sel bersilia, dan bagian bawah mengandung Menerima drainase rongga hidung
  epitel skuamosa  
     
 KELEBIHAN “NASAL DRUG
DELIVERY”

1. Metabolisme first-pass hati dihindari.

2. Meningkatkan kepatuhan pasien dibandingkan dengan rute parenteral karena dapat digunakan dengan mudah dan tanpa
penggunaan jarum suntik sehingga tanpa harus dengan bantuan perawat atau petugas terlatih, karenanya dapat dilakukan
pengobatan sendiri.
3. Terhindar dari Degradasi obat yang diamati pada saluran pencernaan.
4. bioavailabilitas molekul obat besar dapat ditingkatkan melalui rute hidung, dengan penambah/peningkat penyerapan.
5. Penyerapan obat yang cepat dan onset aksi yang cepat dapat dicapai dengan mudah.
6. Ketersediaan hayati melalui rute hidung untuk molekul obat yang lebih kecil adalah baik.
7. Rute hidung merupakan alternative untuk obat yang memiliki stabilitas buruk dalam cairan GIT ketika diberikan secara
oral.
 KEKURANGAN “NASAL
DRUG DELIVERY”

1. Rongga hidung menyediakan luas permukaan penyerapan yang lebih kecil jika dibandingkan dengan saluran pencernaan
2. Ada kemungkinan iritasi bila dibandingkan dengan secara oral.
3. Zat dan konstituen yang ditambahkan dalam sediaan dapat menyebabkan efek samping lokal dan kerusakan silia mukosa
hidung.
4. Secara mekanis kemungkinan ada kehilangan bentuk sediaan ke bagian lain dari saluran pernapasan seperti paru-paru
karena teknik pemberian yang tidak tepat.
5. Surfaktan tertentu yang digunakan sebagai peningkat absorbs dapat mengganggu dan bahkan melarutkan membran
dalam konsentrasi tinggi.
6. Senyawa dengan berat molekul besar tidak dapat dikirim melalui rute ini.
7. Sangat dipengaruhi oleh kondisi patologis.
 MEKANISME ABSORPSI
OBAT MELALUI
NASAL/HIDUNG
1. melibatkan rute transportasi berair, yang juga dikenal sebagai rute paracellular.
Mekanisme ini melibatkan :
Rute ini lambat dan pasif.
Ada korelasi log-log terbalik antara penyerapan intranasal dan berat molekul senyawa yang larut dalam
air.
 Ketersediaan hayati yang buruk diamati untuk obat dengan berat molekul lebih dari 1000 Dalton
2. melibatkan pengangkutan melalui rute lipoid yang juga dikenal sebagai proses transelular dan
bertanggung jawab untuk pengangkutan obat lipofilik yang menunjukkan tingkat ketergantungan pada
lipofilisitasnya. Sebagai contoh, kitosan, biopolimer alami dari kerang, membuka persimpangan ketat
antara sel-sel epitel untuk memfasilitasi transportasi obat
 STRATEGI UNTUK MENINGKATKAN
KETERSEDIAAN OBAT DALAM
SYSTEM PENGHANTARAN NASAL

1. Peningkatan waktu tinggal hidung

2. Peningkatan penyerapan hidung
3. Modifikasi struktur obat untuk mengubah sifat fisikokimia
 Tabel 2: Faktor-faktor yang mempengaruhi pemberian obat intranasal

Faktor biologis Faktor-faktor terkait formulasi Strategi untuk mengatasinya

Perubahan biokimia Sifat
Bentukfisikokimia
kimia dari obat Lipofilisitas Prodrugs
PenambahEnzim inhibitor
Mengacu pada penghalang enzimatik
lendir hidung Polimorfisme
partisi dan Berat molekul Koefisien penyerapan
obat Sistem pengiriman
yang meliputi
konjugatif, Enzim oksidatif dan
peptidase, pKa Tingkat kelarutan dan disolusi Sifat mukoadhesif
baru Bentuk formulasi
dan protease Faktor fisiologis fisikokimia
mukosa dari formulasi pH dan iritasi  
  Osmolaritas
Distribusi obatViskositas / kerapatan  
Suplai darah dan regulasi neuron Sekresi Area
yang membran hidung terbuka Area larutan  
hidung Siklus hidung digunakan Bentuk sediaan  
pH rongga hidung    
Pembersihan mukosiliar dan frekuensi
hentakan ciliary    
Kondisi patologis Rhinitis dingin biasa    

Rinitis atrofik Poliposis    

hidung Faktor lingkungan    
Suhu Kelembaban Bentuk
sediaan fisik dari formulasi Jenis bentuk  
  dan sistem pengiriman Tetes hidung
Semprotan  
 1. UNTUK MENINGKATKAN
WAKTU TINGGAL HIDUNG
Pembersihan mukosiliar bertindak untuk menghilangkan benda dan zat asing dari
mukosa hidung secepat mungkin. Salah satu cara untuk menunda pembersihan adalah
dengan mengaplikasikan obat ke bagian anterior rongga hidung, efek yang sangat
ditentukan oleh jenis bentuk sediaan yang digunakan.
Sediaan juga dapat diformulasikan dengan polimer seperti metilselulosa, hidroksi propil
metil selulosa atau asam poliakrilat juga dengan berbagai senyawa yang digunakan
sebagai penambah dalam penelitian sistem pengiriman obat hidung di mana
penggabungan polimer meningkatkan viskositas. dari formulasi dan juga bertindak
sebagai perekat bio dengan lendir.
Peningkatan waktu tinggal tidak selalu menyebabkan peningkatan penyerapan; misalnya
insulin dengan viskositas serupa yang mengandung karbopol dan karboksimetilselulosa
(CMC), carbopol utk meningkatkan penyerapan, sedangkan larutan CMC tidak
meningkatkan penyerapan insulin. Jika kita meningkatkan viskositas dengan CMC, difusi
 2. MENINGKATKAN
ADSORBSI PADA
NASAL/HIDUNG

Satu lagi cara yang menguntungkan untuk meningkatkan waktu resistensi hidung adalah
menggunakan mikrosfer yang dapat terbiodegradasi sebagai pembawa pengiriman obat.
Mikrosfer biodegradable membendung air, sehingga meningkatkan viskositas. Fenomena
ini menyebabkan peningkatan waktu tinggal hidung.
 untuk meningkatkan penyerapan hidung dari obat-obatan polar dengan memberikan
mereka dalam kombinasi dalam suatu penambah penyerapan yang mempromosikan
pengangkutan obat melintasi membran hidung.
Selain itu, sistem pengiriman obat hidung yang menggabungkan aktivitas peningkatan
penyerapan dengan efek bioadhesif, yang meningkatkan waktu tinggal formulasi dalam
rongga hidung, telah terbukti lebih efektif untuk meningkatkan penyerapan obat polar
pada rongga hidung.
 TABEL 3: BERBAGAI SENYAWA DIGUNAKAN SEBAGAI PENINGKAT/PENAMBAH
DALAM SYSTEM PENGHANTARAN OBAT PADA HIDUNG YANG TELAH DITELITI

Senyawa contoh

Surfaktan SDS, polyoxyethylene-9-laurylether, phosphatidylcholine

Agen pengompleks dan chelating EDTA

Siklodekstrin dan turunannya α-, β-, γ- siklodekstrin, DM β-, HP β- siklodekstrin

Turunan asam fusidic STDHF
Garam empedu Sodium taurocholate, sodium glycocholate
Mikrosfer kering Mikrosfer pati terdegradasi, mikrosfer Dekstran
3. MEMODIFIKASI
STRUKTUR OBAT
Modifikasi struktur obat tanpa mengubah aktivitas farmakologis adalah salah satu cara
yang menguntungkan untuk meningkatkan penyerapan hidung.
modifikasi sifat fisiokimia seperti ukuran molekul, berat molekul, pKa, dan kelarutan
menguntungkan untuk penyerapan obat hidung.
Desain formulasi hidung tergantung pada kebutuhan terapeutik dari molekul obat tertentu,
durasi tindakan, dan durasi terapi. Baik pelepasan terkontrol dan pengiriman obat
pelepasan konvensional dimungkinkan melalui rute hidung.
Persyaratan eksipien farmasi tergantung pada cara pemberian obat, yaitu pemberian obat
lokal atau sistemik.
Berbagai formulasi hidung tersedia dan banyak penelitian telah dilakukan sejauh ini,
beberapa sistem pengiriman ini dan fitur utama mereka dirangkum di bawah ini.
 APLIKASI PRODUK “NASAL
DRUG DELIVERY”

Nasal drops

Sistem ini yang paling nyaman dan sederhana yang dikembangkan. Tetes hidung dapat diberikan dengan botol atau pipet. Formulasi obat-
obatan ini sering digunakan untuk pengobatan lokal, yang meliputi beberapa tantangan seperti pertumbuhan mikroba, disfungsi mukosa,
dan kehilangan hal yang tidak spesifik dari hidung atau punggung bagian bawah.

Kerugian utama dari sistem ini adalah kurangnya ketepatan dosis, dan oleh karena itu, tetes hidung mungkin tidak berguna untuk produk
resep. Telah dilaporkan bahwa tetes hidung menyimpan albumin serum manusia dalam lubang hidung lebih efisien daripada semprotan
hidung.

Nasal sprays

Larutan dan suspensi diformulasikan menjadi semprotan hidung. Tersedianya pompa dan aktuator dosis terukur, semprotan hidung dapat
memberikan dosis yang tepat dari 25 hingga 200 μm. Ukuran partikel morfologi (untuk suspensi) obat dan viskositas formulasi
menentukan pilihan pompa dan perakitan aktuator.

Nasal gels

Sistem ini masih dikembangkan dan belum banyak digunkan. Gel hidung adalah larutan atau suspensi yang menebal dengan viskositas
 APLIKASI PRODUK “NASAL
DRUG DELIVERY”
Nasal powder
 Bentuk sediaan ini dapat diformulasikan jika bentuk sediaan dan suspensi tidak dapat
diformulasikan, misalnya, karena kurangnya stabilitas obat. Keuntungan dari bentuk
sediaan bubuk hidung adalah tidak adanya stabilitas superior dan pengawet formulasi.
Namun, kesesuaian formulasi bubuk tergantung pada kelarutan, ukuran partikel, sifat
aerodinamik, dan iritasi hidung dari obat aktif dan eksipien. Aplikasi lokal obat adalah
keuntungan lain dari sistem ini.
Liposom
 Ini adalah vesikel fosfolipid yang disusun oleh bilayer yang menutup satu atau lebih
kompartemen berair, dalam kompartemen ini obat dapat terperangkap atau diadsorpsi.
Mikrosfer
EVALUASI FORMULASI
NASAL
Studi In vitro studi permeasi hidung
Studi difusi in vitro
Studi In vivo studi absorbsi hidung
Model Ex vivo perfusi hidung
KESIMPULAN
Rongga hidung memiliki area permukaan yang besar dan mukosa yang sangat
vaskularisasi. Obat yang diserap oleh jaringan pembuluh darah yang kaya
masuk langsung ke sirkulasi sistemik, sehingga menghindari metabolisme first-
pass. Masih banyak penelitian yang berfokus untuk mengembangkan sistem
pengiriman obat hidung dan sehingga diharapkan kontribusinya dalam
manajemen terapi memberikan keberhasilan yang maksimal.
TUGAS BUAT VIDEO MENARIK
DARI JAWABAN ATAU
PEMAHAMAN DARI
PERTANYAAN
1. Apa itu “ Nasal drug delivery”
BERIKUT :
2. Jelaskan beberapa penggunaan dan Perkembangan “nasal drug delivery”
3. Jelaskan Kelebihan dan kekurangan
4. Jelaskan Mekanisme absorbsi “nasal drug delivery”
5. Jelaskan beberapa Aplikasi produk dari “nasal drug delivery”

Video dikumpul ke teleg paling lambat minggu, jam 15.00, dan video di share ke
social media apa saja dengan mengirimkan foto atau screen shoot jumlah yang
menonton, paling banyak yang menonton jadi slah satu kriteria penilaian.
TERIMAKASIH
 TARGETED DRUG DELIVER
(PENGHANTARAN OBAT YANG
DITARGETKAN)
Penghantar
Kelebihan Sistem pengiriman obat yang ditargetkan
Strategi targeted drug deliver
Aplikasi targeted drug deliver
 PENDAHULUAN
Pengiriman/penghantaran obat yang ditargetkanadalah metode pengobatan yang melibatkan
peningkatan obat dalam satu atau beberapa bagian tubuh dibandingkan dengan yang lain.
Ada dua strategi banyak digunakan untuk penargetan obat ke organ / jaringan yang diinginkan:
penargetan pasif dan penargetan aktif.
Vehikel/pengangkut pengiriman obat mengangkut obat baik di dalam atau di sekitar target. Obat yang
ideal vehikel pengantar seharusnya melintasi suatu tempat yang sulit ditembus mis. “blood brain barrier”
(penghalang darah otak).
Pengobatan nano telah muncul sebagai aplikasi medis nanoteknologi. Karena partikel nano adalah sangat
kecil dalam ukuran, pengiriman obat nano dapat memungkinkan pengiriman obat dengan kelarutan
yang rendah di air dan juga membantu dalam menghindari metabolisme pertama di hati.
Obat turunan nanoteknologi pengiriman dapat menyebabkan obat tetap dalam sirkulasi darah untuk
waktu yang lama, sehingga mengarah ke yang lebih rendah fluktuasi kadar plasma dan karenanya, efek
samping minimal. Ini termasuk obat polimer konjugat dan sistem partikel nano seperti liposom, titik
kuantum, dendrimer, dll.
Ini juga termasuk strategi di mana terapeutik agen digabungkan dengan "penargetan ligan" yang
memiliki kemampuan untuk mengenali antigen yang terkait dengan tumor.
Efek biologis suatu obat pada pasien tergantung pada sifat farmakologis dari
obat. Efek-efek ini timbul karena interaksi antara obat dan reseptor di lokasi
kerja obat. Namun, kemanjuran interaksi obat-target ini dapat dirusak kecuali
obat dikirim ke tempat kerjanya pada konsentrasi dan kecepatan yang
menyebabkan efek samping minimum dan efek terapi maksimum. Pemberian
obat yang ditargetkan bertujuan untuk mencapai hal yang sama.
Pengiriman obat yang ditargetkan, juga dikenal sebagai pengiriman obat
pintar, adalah metode pengobatan yang melibatkan peningkatan obat dalam
satu atau beberapa bagian tubuh dibandingkan dengan yang lain. Karena itu,
ia memberikan obat hanya untuk bidang yang diminati di dalam tubuh. Ini
menawarkan peningkatan efikasi perawatan dan juga mengurangi efek
samping.
Sistem penghantaran yang ditargetkan Ini berbeda dari sistem pengiriman obat
konvensional dalam hal itu, ia dilepaskan dalam bentuk sediaan sementara fungsi
sebelumnya oleh penyerapan obat melintasi membran biologis.
Greogoriadis, tahun 1981, menggambarkan penggunaan pengiriman obat baru
untuk penargetan obat sebagai 'obat lama dalam sistem baru'.
 Bentuk dosis konvensional seperti injeksi, formulasi oral yang terdiri dari larutan
dan suspensi, tablet, kapsul, dan krim & salep topikal, memiliki kandungan
bawaan tertentu kerugian.
Pemberian obat parenteral sangat invasif dengan efek cepat. pemberian obat oral,
meskipun sering digunakan, tidak dapat digunakan untuk obat-obatan tertentu,
seperti protein atau obat peptida, karena penyerapannya yang buruk melalui rute
oral. Ini mungkin terdegradasi di saluran pencernaan.
Krim dan salep topikal memiliki kelemahan terbatas pada efek lokal, daripada
efek sistemik. Saat ini teknologi pemberian obat telah disempurnakan dan
mempertimbangkan beberapa faktor seperti bioavailabilitas, proses penyerapan
Ada empat persyaratan prinsip untuk sistem pengiriman obat bertarget yang
sukses: mempertahankan, menghindari, target dan pelepasan,
yaitu, harus ada pemuatan obat yang tepat ke dalam pengiriman obat yang
sesuai vehikel/pengangkut, itu harus memiliki kemampuan untuk melindungi
diri dari sekresi tubuh yang dapat menurunkannya, yang mengarah ke waktu
tinggal yang lama dalam sirkulasi dan dengan demikian mencapai tempat efek
obat dan, harus melepaskan obat di tempat tertentu dalam waktu yang
membutuhkan fungsi obat yang efektif.
Tempat berbeda dari beberapa bagian dalam tubuh mengharuskan
penggunaan sistem pengiriman obat yang berbeda, tergantung pada rute yang
harus diikuti.
KEUNTUNGAN SISTEM PENGIRIMAN
OBAT YANG DITARGETKAN (TARGETED
DRUG DELIVER SYSTEM)
Meningkat efekasi/kemanjuran Pengobatan
Menurunkan efek samping
Meningkat Lokalisasi Spesifik
Meningkatkan kepatuhan pasien
Menurunkan dosis
Farmakokinetik dimodulasi
Terkontrol Biodistribusi
STRATEGI PENARGETAN OBAT
 
1. Penargetan pasif
Ini didasarkan pada akumulasi obat di daerah sekitar lokasi target, seperti dalam
kasus jaringan tumor. Ini disebut efek Peningkatan Retensi Permeabilitas (Enhanced
Permeability Retention (EPR)). Jenis seperti itu penargetan terjadi dengan hampir
semua jenis pembawa pengiriman obat. Penargetan pasif sebenarnya keliru karena
tidak dapat benar-benar digambarkan sebagai bentuk penargetan selektif.
Meskipun efek EPR berlaku untuk nanopartikel yang diberikan, sebagian besar (>
95%) dari ini nanopartikel cenderung menumpuk di organ selain organ target
seperti hati, paru-paru dan limpa. Jadi, itu adalah distribusi obat melalui sirkulasi
darah. Contohnya termasuk penggunaan obat anti malaria yang ditargetkan untuk
pengobatan infeksi mikroba seperti leishmaniasis, kandidiasis dan brucellosis
2. Penargetan aktif
 Melalui penggunaan interaksi reseptor ligan, penargetan aktif menggambarkan penargetan obat interaksi.
Namun, interaksi antara ligan dan reseptor hanya mungkin terjadi ketika keduanya dekat, (yaitu kurang dari
sekitar 0,5mm) 5. Pengiriman obat yang tersedia saat ini sistem dapat mencapai target berdasarkan sirkulasi
darah dan ekstravasasi. Karena itu, kita dapat menyimpulkan bahwa penargetan reseptor aktif sebenarnya
berarti interaksi ligan-reseptor tetapi itu terjadi hanya setelah sirkulasi darah dan ekstravasasi.
Penargetan aktif dibagi menjadi tiga level :
A. Penargetan order pertama
Ini adalah distribusi obat ke lapisan kapiler dari situs target- organ atau jaringan, misalnya, dalam kasus
jaringan limfatik, rongga peritoneum, rongga pleura, ventrikel serebral, mata, sendi, dll.
B. Penargetan order kedua
 Ini adalah penargetan obat ke situs tertentu seperti sel tumor, misalnya, ke sel kupffer di hati.
C. Penargetan order ketiga
 Ini adalah jenis penargetan obat di mana obat dilokalisasi secara intraseluler di lokasi target melalui endositosis
atau melalui ligan dimediasi entri dimediasi
Komponen Penargetan Obat
 Setiap sistem pengiriman obat terdiri dari target dan pembawa atau penanda obat yang
diperlukan untuk itu.
Target
 Target berarti organ atau jaringan atau sel, yang membutuhkan perawatan.
Pengangkut/pembawa atau Penanda obat
 Pengiriman obat hanya dimungkinkan melalui sistem pembawa.
Pembawa adalah molekul atau lainnya sistem yang bertanggung jawab atas keberhasilan
pengangkutan obat ke lokasi yang diinginkan.
pembawa adalah vektor direkayasa secara khusus untuk tujuan menempatkan obat di
dalamnya. Ini dimungkinkan oleh sarana enkapsulasi
Vehikel/pengangkut penghantaran obat
Ini mengangkut obat baik di dalam atau di sekitar target. Penganngkut
pengiriman obat yang ideal adalah seharusnya melintasi bahkan ke tempat
yang sulit ditembus mis. “blood brain barrier” (penghalang darah otak). Itu
harus mudah dikenali oleh sel-sel target dan kompleks ligan obat yang
terbentuk harus stabil. Ini perlu tidak beracun, dapat terurai secara hayati.
Sifat pembawa obat yang biodegradable memungkinkannya mudah
dibersihkan oleh tubuh dan mekanisme fisiologis, dan dengan demikian
menghindari peluang mereka akumulasi dalam sel yang dapat menyebabkan
sitotoksisitas
APLIKASI TARGETED DRUG
DELIVER SYSTEM
Sistem penghantaran berbasis nanoteknologi
 Nanomaterial pada awalnya dipelajari untuk sifatnya dan kemudian mereka mulai
digunakan secara berbeda aplikasi. Namun, pengamatan terbaru telah dialihkan ke bidang
“drug delivery”.
Nanoteknologi Ini muncul karena komplikasi yang terlibat dalam penggunaan bahan
berukuran besar untuk pemberian obat, seperti kelarutan yang buruk, bioavailabilitas yang
buruk, inefisiensi terapi, efek samping dan kebutuhan untuk pengiriman obat yang
ditargetkan.
Struktur nano ini dianggap memiliki potensi melindungi obat dari disintegrasi oleh
berbagai enzim saluran pencernaan. Karena partikel nano sangat kecil dalam ukuran,
pengiriman nanodrug dapat memungkinkan pengiriman obat-obatan dengan kelarutan
yang buruk dalam air dan juga membantu dalam menghindari metabolisme pertama di
hati.
Pemberian obat yang berasal dari nanoteknologi dapat menyebabkan obat
tetap berada dalam sirkulasi darah untuk waktu yang lama, sehingga
menyebabkan fluktuasi kadar plasma yang lebih rendah dan karenanya,efek
samping minimal. Partikel atau struktur ini dapat dengan mudah menembus
jaringan dan siap dikonsumsi oleh sel. Ini memungkinkan pengiriman tertarget
yang efektif. Penyerapan partikel berukuran nano adalah dilaporkan sekitar
15-250 kali lebih tinggi dibandingkan dengan mikropartikel.
Konjugat obat-polimer
Obat-polimer konjugat, yang timbul dari terapi polimer, terdiri dari polimer
yang larut dalam air terkonjugasi ke obat secara kimia dengan bantuan
coupler yang dapat terurai secara hayati.
Helmut Ringsdorf, tahun 1975, pertama menyediakan model untuk polimer aktif
secara farmakologis. Dia memberi ide polimer itu konjugat obat dapat digunakan
untuk pengiriman molekul hidrofobik kecil. Karena mereka bersifat koloid, konjugat
ini stabil untuk mempertahankan sirkulasi untuk waktu yang lama. Perbedaan utama
antara konjugat ini dan pengangkut pengiriman obat dengan obat telindungi dengan
cara fisik di dalamnya (misalnya liposom), adalah konjugat polimer-obat terkonjugasi
secara kimia.
Banyak obat-konjugat, menggunakan polimer linier, telah diproduksi. Yang paling
banyak dieksplorasi adalah yang dibuat menggunakan kopolimer yaitu polietilen glikol
(PEG) dan N- (2-hidroksipropil) metakrilamida (HPMA).
Konjugat PEG-protein sangat menarik, karena PEG dapat menyediakan perlindungan
terhadap degradasi enzimatik protein dan juga menurunkan absorpsi oleh sistem
retikuloendotelial
PEG- protein telah menghasilkan berbagai pembuatan produk terapi yang
mencakup banyak obat yang disetujui FDA juga, seperti-PEG-asparaginase
(Oncaspar ®), PEG- adenosine deaminase (Adagen ®), PEG-interferon α-2a
(Pegasys ®), PEG-interferon α-2b (PEG-Intron ®), Faktor stimulasi koloni PEG-
granulosit (Neulasta ®) antara lainnya.
Oncaspar 1 diperkenalkan pada tahun 1994 sebagai obat antikanker. Itu
digunakan untuk mengobati leukemia limfoblastik akut.
Contoh lain adalah peptida-1 seperti glukagon. Ini mengontrol penyerapan
makanan serta pelepasan insulin dan karena itu, berguna untuk pasien diabetes.
Namun demikian dapat didegradasi oleh dipeptidyl dipeptidase IV, suatu enzim
plasma darah. Tapi, waktu paruh meningkat hingga 40 kali, seperti yang
ditemukan oleh Lee et al., ketika satu rantai PEG dimasukkan ke dalamnya.
Sistem pengiriman obat nanopartikulat National Nanotechnology Initiative
(NNI) mendefinisikan partikel nano sebagai struktur dengan ketiganya dimensi
dalam skala nano (1-100 nm). Partikelnano dapat memodifikasi atau meniru
prosesnya terjadi pada organisme hidup. Hanya memiliki sistem pengiriman
obat berbasis nanopartikel yang ditargetkan akhir ini diteliti. Ini dapat dibuat
untuk pengiriman obat di sejumlah biologis hambatan (Fisher dan Ho, 2002;
Lockman et al., 2002). Telah diselidiki bahwa ini bahkan biasa menyeberangi
sawar darah otak (BBB)
APLIKASI TARGETED DRUG DELIVER
SYSTEM
drug deliver dengan nanopartikel
Konjugat obat-polimer
Liposom
Nanopartikel hibrida lipid-polimer
Dendrimers adalah struktur nano sintetis, unimolecular, bercabang (ukuran sekitar 20 nm) terdiri dari inti atau titik fokus, beberapa
lapisan bercabang unit berulang dan kepadatan tinggi
  Hidrogel
Partikel nano terbungkus di dalam membran trombosit manusia
Nanokapsul
Pendekatan lain (penargetan ligan)
Ada beberapa pendekatan lain untuk pemberian obat yang ditargetkan, termasuk strategi di mana agen terapi digabungkan dengan
"penargetan ligan ”yang memiliki kemampuan mengenali antigen yang terkait dengan tumor. Jadi ini khusus bermanfaat dalam
pengobatan kanker.
Niosom adalah vesikel mikroskopis yang dirakit sendiri terdiri dari surfaktan non-ionik dan kolesterol.
Kapsul pintar dengan rilis payload spesifik lokasi-GI-lokasi
Antibodi monoklonal terapi
Antibodi monoklonal (mAbs) adalah molekul yang diproduksi di laboratorium sehingga yang meniru antibodi alami dalam tubuh
Pengiriman obat yang ditargetkan sekarang berkembang cepat karena
potensinya untuk mengantarkan obat di lokasi tertentu.
Hal ini menyebabkan injeksi dosis yang lebih rendah serta penurunan efek
samping yang signifikan lebih jelas sebelumnya karena ketidakefisienan sistem
pengiriman obat apa pun untuk diberikan obat-obatan di tempat tindakan
khusus.
Penerapan nanoteknologi dalam pengiriman obat memiliki khususnya
meningkatkan pengiriman obat-obatan. Ada banyak nanopartikel yang telah
disetujui untuk penggunaan klinis dan, meskipun mereka masih dalam tahap
pengembangan, mereka memegang kuncinya
Sistem pengiriman obat terkontrol yang dirancang dengan baik tujuannya :
a. dapat mengatasi beberapa masalah terapi konvensional dan meningkatkan kemanjuran
terapi obat tertentu.
b. sebagai cara andal untuk mengantarkan obat ke lokasi target dengan spesifisitas, jika
dimodifikasi, dan
c. untuk mempertahankan konsentrasi yang diinginkan di lokasi yang diinginkan tanpa efek
yang tidak diinginkan.
d. Mikrosfer menerima banyak perhatian tidak hanya untuk pelepasan yang berkepanjangan,
tetapi juga untuk penargetan obat antikanker ke tumor.
DEFINISI & KEUNGGULAN
SPO MELALUI
MIKROENKAPSULASI
Mikroenkapsulasi adalah proses dimana zat padat, cairan atau bahkan gas dapat tertutup secara
mikroskopis, partikel pembentukan lapisan tipis bahan di sekitar zat.
Mikroenkapsulasi merupakan suatu cara penggunaan penyalut yang realtif tipis pada partikel-partikel kecil
zat padat, cair dan disperse.
Mikroenkapsulasi dapat dibedakan dengan penyalutan makro, dimana mikroenkapsulasi meliputi
penyalutan partikel dengan ukuran berkisar puluhan micron sd 5000 micron.
Mikroenkapsulasi digunakan untuk memodifikasi dan menunda pelepasan obat dari bentuk sediaan
farmasi.
Sistem pengiriman obat baru memiliki beberapa keunggulan dibandingkan terapi multi dosis konvensional.
untuk mengetahui potensi teknik mikroenkapsulasi sebagai teknik vital dalam pemberian obat baru dan
untuk mempertahankan konsentrasi yang diinginkan di tempat yang diinginkan tanpa efek yang tidak
diinginkan.
Ada berbagai pendekatan dalam memberikan zat terapeutik ke situs
target dengan cara pelepasan terkontrol yang berkelanjutan. Salah satu
pendekatan tersebut menggunakan mikrosfer sebagai pembawa obat-
obatan.
Mikrosfer adalah bubuk yang mengalir bebas secara karakteristik yang
terdiri dari protiens atau sintetis polimer yang biodegradable di alam
dan idealnya memiliki ukuran partikel kurang dari 200 μm.
ALASAN/ TUJUAN APLIKASI
MIKROENKAPSULASI
Obat lepas lambat atau obat dengan kerja yang diperpanjang seperti dalam
pelepasan terkontrol obat-obatan atau pestisida.
zat khasiat/inti harus dilindungi dari lingkungannya, seperti dalam melindungi
vitamin dari efek oksigen yang memburuk,
memperlambat penguapan zat khasiat/inti yang mudah menguap,
meningkatkan sifat penanganan dari bahan yang lengket, atau
Melindungi zat yang reaktif dari serangan bahan kimia.
Masalahnya mungkin sesederhana menutupi rasa atau bau inti, atau meningkatkan
selektivitas proses adsorpsi atau ekstraksi.
tablet lapis tunggal yang mengandung bahan-bahan yang tidak bercampur secara
kimia,
APLIKASI/PENGGUNAAN
MIKROENKAPSULASI
Konsep formulasi baru untuk krim, salep, aerosol, perban, plester, suppositoria dan
injeksi.
Hal lain yaitu kebersihan (higienis), alat bantu diagnostic dan rancangan
perlengkapan medis.
PERTIMBANGAN DASAR
sifat-sifat umum mikrokapsul, seperti
sifat inti dan bahan pelapis,
karakteristik stabilitas dan
pelepasan material yang dilapisi dan
metode mikroenkapsulasi.
BAHAN INTI
  Bahan inti, didefinisikan sebagai bahan khusus yang akan dilapisi, dapat berbentuk cair atau
padat.
Komposisi bahan inti dapat bervariasi karena inti cair dapat mencakup bahan terdispersi dan /
atau terlarut.
Inti padat dapat berupa campuran konstituen aktif, stabilisator, pengencer, eksipien dan
retardan atau akselerator laju pelepasan.
Kemampuan untuk memvariasikan komposisi bahan inti memberikan fleksibilitas dan
pemanfaatan yang pasti
BAHAN PELAPISAN
Pemilihan bahan pelapis yang tepat menentukan sifat fisik dan kimia dari itu yg dihasilkan mikrokapsul /
mikrosfer.
memilih sebuah polimer persyaratan yaitu. stabilisasi, berkurang keriangan, karakteristik melepaskan,
kondisi lingkungan, dll.
harus dipertimbangkan :
A. Polimer harus mampu membentuk film yang kohesif dengan bahan inti.
B. Ini harus kompatibel secara kimia, tidak reaktif dengan bahan inti dan
C. memberikan sifat pelapisan yang diinginkan seperti kekuatan, fleksibilitas impermeabilitas, sifat optik
dan stabilitas.
D. Umumnya hidrofilik polimer, polimer hidrofobik (atau) kombinasi dari kedua
bahan pelapis digunakan; contoh-contoh ini termasuk gelatin, polivinil alkohol, etil selulosa, selulosa asetat
ftalat dan stirena maleat anhidrida
Ketebalan film dapat bervariasi tergantung pada luas permukaan bahan yang akan dilapisi dan
karakteristik fisik lainnya dari sistem.
Mikrokapsul dapat terdiri dari partikel tunggal atau kelompok partikel.
TUGAS DITULIS TANGAN DAN
DIFOTO DIKIRIMKAN DI TELEG YA
Buat lah resume tentang mikroenkapsulasi
Cari metodologi tentang mikroencapsulasi
PARENTERAL DRUG
DELIVERY SYSTEMS
 PENGHANTAR
Parenteral berasal dari kata Yunani: para (di luar) dan enteron (usus), artinya rute pemberian selain
rute oral dan mengacu pada pemberian rute injeksi.
Sediaan parenteral adalah sediaan steril yang dimaksudkan untuk pemberian dengan injeksi, infus
atau implantasi ke dalam tubuh manusia atau hewan.
Preparasi sediaan parenteral memerlukan penggunaan eksipien/zat tambahan, yang digunakan
sebagai :
Untuk membuat larutan isotonik berkenaan dengan darah,
Untuk menyesuaikan pH, untuk meningkatkan kelarutan,
Untuk mencegah kerusakan bahan aktif atau 
Untuk memberikan sifat antimikroba yang memadai, tetapi tidak mempengaruhi efek obat yang
diinginkan atau, dengan konsentrasi yang diinginkan tidak menyebabkan toksisitas atau iritasi
lokal.
Teknologi di bidang pemberian obat parenteral pengembangannya ke sistem canggih yang
memungkinkan penargetan obat dan pelepasan obat parenteral yang berkelanjutan atau terkontrol .
Formulasi parenteral dengan rute intravaskular menghasikan akses langsung ke aliran darah dan
cepatnya aksi obat serta target ke situs organ dan jaringan tertentu.
RUTE UTAMA PEMBERIAN
PARENTERAL
a) Subkutan
 Rute ini diberikan untuk obat yang tidak menyebabkan iritasi, larut
dalam air, diserap dengan baik, misalnya: Insulin. Untuk menghindari
terjadinya kerusakan jaringan dan akumulasi local terhadap obat
injeksi yang tidak diserap, rute ini untuk obat penyakit kronis. Volume
injeksi subkutan 0,5-1,5 ml.
b) Intramuskular
 Tempat injeksi intramuskular adalah otot gluteal, deltoid, dan otot
lateralis. Injeksi ini jauh di dalam otot dan jauh dari saraf dan arteri
utama. Untuk menghindari kerusakan jaringan, volume injeksi
intramuskular tidak boleh lebih dari 2ml. Selaput polimer yang diresapi
obat atau mengelilingi reservoir obat dapat digunakan sebagai alat
pengiriman obat. 
RUTE UTAMA PEMBERIAN
PARENTERAL
c) Intravena
 Rute intravena kadang-kadang digunakan sebagai rute pemberian untuk bentuk sediaan
berkelanjutan / terkontrol seperti sebagai liposom, partikel nano, eritrosit dan polipeptida.
Ketika partikel obat diberikan iv, partikel yang lebih besar terperangkap di paru-paru
atau diambil oleh limpa atau hati dan partikel yang lebih kecil menumpuk di sumsum
tulang.
d) Intraperitoneal
 Makromolekul yang diberikan secara intraperitoneal dapat memperoleh akses ke sistem
limfatik dan kembali secara perlahan ke kompartemen vaskular, sehingga dapat
digunakan sebagai pembawa untuk menargetkan zat antineoplastik ke dalam sistem
limfatik. Zat yang mengiritasi termasuk aplikasi mudah dengan ini, penghantaran obat
lokal untuk kerja obat ditempat spesifik dalam tubuh, misalnya dalam anestesi lokal /
analgesia mengurangi frekuensi dosis tanpa mengurangi efektivitas pengobatan,
meningkat dosis pemenuhan, disebut pharmacoeconomic.
dikeluarkan dari bentuk sediaan parenteral pelepasan berkelanjutan ( sustained release
parenteral), ini dapat menghasilkan kerusakan jaringan yang besar sambil
mempertahankan konsentrasi terapeutik untuk jangka waktu yang lama.
PENDEKATAN (HAL YANG
HARUS DIPERHATIKAN)
Penggunaan bahan viskos (mempengaruhi kekentalan), dapat larut
dalam air, seperti larutan gelatin atau polivinilpirolidon dalam air.
Pemanfaatan bahan yang tidak larut dalam air, seperti minyak nabati,
ditambahkan zat penghilang air, seperti aluminium monostearate
Pembentukan suspensi thixotropic
Preparasi turunan obat yang tidak larut dalam air, seperti garam,
kompleks, dan ester.
Dispersi dalam mikrosfer polimer atau mikrokapsul, seperti
homopolimer atau kopolimer laktida-glikolida,
Pemberian bersama vasokonstriktor
KLASIFIKASI
PARENTERAL
KLASIFIKASI PARENTERAL
Injeksi adalah larutan steril, emulsi atau suspensi.
Dipreparasi dengan melarutkan, misalnya diformula dengan emulsi,
atau suspesi dari zat aktif dan bahan tambahan didalam air, atau dalam
cairan tidak berair yang cocok, sehingga injeksi dibagi 2, injeksi
terkontrol dan injeksi disfersi koloid
 Klasifikasi injeksi
I. Injeksi pelepasan terkendali (Injectable Controlled Release ):
Formulasi depot injeksi dikembangkan dengan tujuan utama mensimulasikan
obat kontinu pemberian infus IV. Ini sering mengakibatkan pengurangan dosis
obat, penurunan efek samping, peningkatan kepatuhan pasien dan peningkatan
pemanfaatan obat-obatan.
Alasan pengembangan Sistem Parenteral Depot (PDS) :
dimetabolisme secara non toksikologis.
 Pelepasan obat dari sistem ini dapat dikendalikan oleh Difusi obat melalui
polimer, Erosi permukaan polimer dengan pelepasan bersamaan dari obat
yang terperangkap secara fisik, pemutusan ikatan kovalen antara bulb polimer
atau permukaan diikuti oleh kehilangan obat secara difusi.
Formulasi depot injeksi dapat diklasifikasikan berdasarkan proses yang
digunakan untuk pelepasan obat terkontrol sebagai berikut :
1. Formulasi disolusi depot terkendali (Dissolution controlled depot)
2. Formulasi depot jenis adsorpsi (Adsorption type depot)
3. Formulasi depot jenis enkapsulasi (Encapsulation type depot)
4. Formulasi depot jenis esterikasi (Encapsulation type depot )
 Klasifikasi injeksi

II. Dispersi Koloid Gambar 2: Struktur Liposome

i) Liposom:
Liposom dibentuk oleh molekul fosfolipid dalam lingkungan berair seperti
gambar 2. Molekul fosfolipid amphiphilic membentuk bilayer buher
tertutup dalam upaya untuk melindungi kelompok hidrofobik dari
lingkungan berair sambil tetap mempertahankan kontak dengan fase
berair melalui kelompok kepala hidrofilik
Aplikasi liposom :
1. Dalam Terapi Kanker:
Sebagai liposom dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi dan sebagian besar diambil oleh makrofag hati
untuk meningkatkan terapi kanker. Diamati bahwa liposom yang mengandung doxorubicin bersirkulasi
untuk waktu yang lama, menumpuk, dan banyak dalam tumor dan juga meningkatkan tumoricidal
aktivitas.
Dari penelitian, telah dilaporkan bahwa pada pasien, liposomal doxorubicin terakumulasi dalam tubuh
Kaposi lesi sarkoma dan menghasilkan respons terapeutik yang baik.
Doksubisin liposomal sekarang dilisensikan sebagai Caelyx untuk pengobatan sarkoma Kaposi. Formulasi
ini saat ini untuk kanker ovarium adalah paclitaxel dan cisplatin.
2. Sebagai Vaksin Adjuvant:
Vaksin liposom dapat dibuat yang terkait mikroba, antigen terlarut, sitokin, atau DNA dengan liposom,
yang terakhir merangsang respon imun pada ekspresi protein antigenik. Antigen enkapsulasi liposom
selanjutnya dienkapsulasi dalam mikrokapsul lisin alginat untuk kontrol pelepasan antigen dan untuk
meningkatkan respon antibodi. Vaksin liposomal juga dapat disimpan kering di suhu dingin hingga 12
bulan dan masih mempertahankan sifat adjuvantisitasnya.
3. Sebagai Agen Anti-Infektif:
Amfoterisin B liposomal (Ambisome) digunakan untuk pengobatan jamur sistemik infeksi. Ini adalah
liposom pertama berlisensi. Diamati bahwa liposomal amfoterisin B, ditargetkan secara pasif hati dan
limpa, mengurangi toksisitas ginjal dan dosis normal.
 BEBERAPA ZAT AKTIF DALAM LIPOSOM
INJEKSI SEPERTI TABEL BERIKUT :
Obat Sediaan Dipasaran Rute Pemberian Indikasi
       
Amfoterisin B Ambisome Intravena Antijamur
       
Sitarabin Deposit Intratekal Antineoplastik
       
Daunosome Daunorubicin Intravena Antineoplastik
       
Doksil Doksorubisin Intravena Antineoplastik
       
II. DISPERSI KOLOID
(LANJUTAN)
Gambar 3: Struktur Niosom.
ii) Niosom:
 Niosom adalah vesikel surfaktan nonionik yang diperoleh dari hidrasi
surfaktan nonionik sintetik. Struktur tipikal Niosome disajikan pada gambar
3.
Berbagai obat yang dimasukkan ke dalam niosom dengan metode berbeda
ditunjukkan pada tabel 2.
No. Metode Preparasi Nama Obat
     
1 Injeksi eter Sodium stiboglucanate, Doxorubicin
     
2 Hand Shaking (pengadukan) Methotrexate, Doxorubicine
     
3 Sonication Vasopresin, Oestadiol
     
Keuntungan Niosom
 aktif secara osmotik dan stabil.
 Penanganan dan penyimpanan surfaktan tidak memerlukan kondisi khusus.
 Molekul obat dengan berbagai kelarutan.
 meningkatkan ketersediaan hayati oral dari obat-obatan yang kurang diserap
dan meningkatkan penetrasi kulit pada obat-obatan.
 meningkatkan kinerja terapi molekul obat dengan menunda pembersihan dari
sirkulasi,
 melindungi obat dari lingkungan biologis, dan membatasi efek ke sel target.
APLIKASI NIOSOM
1. Dalam Terapi Kanker:
Niosom antikanker, jika dirancang dan diperkirakan terakumulasi dalam
tumor.
Suspensi niosomal dari metotreksat dan doxorubicin meningkatkan
pengiriman obat ke tumor dan tumoricidal aktivitas. Dilaporkan bahwa
niosom doxorubicin memiliki ukuran 200 nm dengan permukaan
polyoxyethylene cepat diambil oleh hati dan terakumulasi pada tingkat yang
lebih rendah pada tumor; teknologi ini terbukti menguntungkan untuk
pengobatan neoplasma hati.
2. Untuk Penargetan:
Penyerapan oleh hati dan limpa membuat niosom ideal untuk menargetkan
penyakit yang bermanifestasi di dalamnya organ. Dalam kasus formulasi
niishom leishmaniasis dari sodium stibogluconate meningkatkan penekanan
parasite di hati, limpa, dan sumsum tulang. Niosom juga dapat digunakan
sebagai sistem depot untuk peptida kerja pendek obat pada pemberian
intramuskular.
3. Sebagai Vaksin Adjuvant:
III). MISEL POLIMER:
Misel polimer adalah rakitan inti / shell berukuran nano dari kopolimer blok
amphiphilic yang cocok untuk pengiriman agen hidrofobik dan amfifilik.
Di antara kopolimer blok pembentukan misel yang berbeda, mereka yang
Polietilena oksida sebagai blok pembentuk cangkang dan poli (l-aminoasid)
dan dan poli (ester) sebagai inti pembentuk blok.
Inti hidrofobik dari misel polimer menyediakan inang/tempat yang sangat
baik untuk penggabungan dan stabilisasi antikanker yang sebagian besar
hidrofobik. Ukuran Nano dari misel ini memungkinkan mereka untuk
menghindari efek fagositik dari RES, meningkatkan sirkulasi dan penetrasi
ke jaringan tumor
 IV) SEDIAAN
NANOFARMASI:
1. Nanosuspension:
 
Nanosuspensi farmasi dapat didefinisikan sebagai partikel obat berukuran
nano yang terdispersi didalam air, untuk penggunaan oral dan topikal atau
pemberian parenteral dan paru. Ukuran partikel dalam nanosuspensi kurang
dari 1μm (biasanya terletak antara 200nm hingga 600nm).
 sediaan ini harus steril, bebas pirogen, stabil, dapat diresuspensi, dapat
disuntikkan, isotonik & tidak menyebabkan iritasi. Karena persyaratannya
injeksi suspensi adalah salah satu bentuk sediaan yang paling sulit untuk
dikembangkan stabilitas, pembuatan & penggunaan.
Suspensi parenteral dapat diformulasikan sebagai injeksi siap pakai atau
memerlukan langkah rekonstitusi sebelum digunakan. Mereka biasanya
diberikan melalui rute subkutan (SC) atau intramuskuler (IM).
Suspensi ini biasanya mengandung antara 0,5% dan 5,0% padatan & harus
memiliki ukuran partikel kurang dari 5 mikrometer diberikan secara IM atau
SC. Preparat antibiotik tertentu (Misalnya prokain Penicillin G) dapat
mengandung hingga 30% padatan.
Method preparasi nanosuspensi:
1. Penggilingan media (Media milling)
2. Metode emulsi (Emulsion method)
3. Teknologi nanojet
4. Teknologi nanoedge
5. Homogenisasi tekanan tinggi
6. Templat mikroemulsi
7. Penggilingan kering (Dry co-grinding)
8. Metode cairan superkritis
APLIKASI NANOSUSPENSION
PARENTERAL DELIVERY:
 Nanosuspensi dapat diberikan melalui rute intraartikular atau
intravena.
Dalam pemberian parenteral, zat terlarut harus tetap dalam bentuk
terlarut atau partikel atau ukuran globula di bawah 5 μm untuk
menghindari penyumbatan kapiler.
 Beberapa pendekatan ini untuk obat yang tidak larut, untuk
pemberian parenteral, solusinya zat dalam bentuk garam, kelarutan
menggunakan co-solvent, solusi miceller, kompleksasi dengan
siklodekstrin dan sistem vesikuler (liposom dan transferosom).
nanosuspensi paclitaxel telah ditemukan respons yang lebih baik di
mengobati tumor daripada taksol.
2. NANOEMULSION /
MICROEMULSION
 Nanoemulsion / Microemulsion adalah dispersi cair dari air dan
minyak yang dibuat homogen, transparan (atau tembus cahaya) dan
stabil secara termodinamik dengan penambahan sejumlah besar
surfaktan dan co-surfaktan dan memiliki diameter tetesan dalam
kisaran 10-100 nm.
Mikroemulsi umumnya tidak dapat diencerkan dengan cairan berair,
seperti cairan tubuh tertentu dan larutan buffer. Ini peka terhadap
suhu dan tidak stabil di luar kondisi suhu kamar. Mikroemulsi O / W
adalah ditandai dengan ukuran partikel kecil dan kisaran stabilitas
suhu yang luas, biasanya dari sekitar 20- 50 derjt C.
Mereka dapat diberikan secara intravena, intraarterial, intratekal,
intraperitoneal, intraokular, intraarticular, injeksi intramuskular atau
subkutan.
Nanoemulsion dan microemulsion dipreparasi dengan cara
dihomogenkan dengan Tekanan Tinggi dan teknik mikrofluidisasi.
APLIKASI
NANOEMULSI/MIKROEMULSI
1. Dalam penghantaran/pemberian vaksin (vaccine delivery):
Ini digunakan untuk menghasilkan protein rekombinan atau organisme
yang tidak aktif untuk menghasilkan respon imun. Vaksin influenza dan
HIV dapat dilanjutkan ke uji klinis.
2. Dalam terapi kanker:
Paclitaxel Nanoemulsion diformulasikan dan kinerja farmakokinetiknya
dievaluasi dan ditemukan aman dan efektif untuk pengiriman peroral
dan dermal paclitaxel. Camphothecin, Risperidon, metoheksital,
klaritromisin, dan nanoemulsi etomidat terbukti efektif dalam
kemoterapi.
3. Lain: Digunakan sebagai intravena untuk vitamin dan lemak yang
larut dalam lemak dalam nutrisi parenteral.
 
3. NANOPARTIKEL LIPID
PADAT
Konsep nanopartikel lipid untuk pengiriman injeksi dikembangkan
dari submicron, ukuran emulsi parenteral o / w digunakan untuk
nutrisi parenteral. Ini melahirkan ide enkapsulasi obat lipofilik menjadi
tetesan minyak.
Kelemahan yang terkait dengan emulsi submikron ini adalah viskositas
rendah dari tetesan, menyebabkan pelepasan cepat dan kerentanan
aktivasi tergabung menuju degradasi oleh fase kontinu berair 40.
Solid lipid nanoparticles (SLN) adalah partikel koloid yang tersusun
dari matriks lipid biokompatibel / biodegradable yang padat pada suhu
tubuh dan rentang ukuran pameran di antara 100 dan 400 nm.
 III. MIKROPARTIKEL
i) Mikrosfer:
Microsphere adalah serbuk mengalir bebas yang terdiri dari partikel
bola dengan ukuran idealnya kurang dari 125 micron. Larutan dalam
air disuntikkan dengan jarum angka 18 atau 20.
Setiap partikel pada dasarnya adalah sebuah matriks obat yang
didispersikan dalam bentuk polimer yang pelepasannya terjadi melalui
proses order pertama.
Polimer yang digunakan adalah biokompatibel dan dapat
terbiodegradasi misalnya PLA, PLGA, dll. Pelepasan obat dikendalikan
oleh disolusi atau degradasi matriks.
Matrik Kecil melepaskan obat pada tingkat yang lebih cepat, dengan
partikel dengan ukuran berbeda, derajat pelepasan obat terkontrol
Mikrosfer magnetik telah secara khusus digunakan untuk menargetkan
antikanker obat seperti doxorubicin ke tumor dan sebagai agen diagnostik /
kontras untuk magnetic resonance imaging (MRI).
Kerugian dari sistem seperti itu termasuk kesulitan pemindahan dari target ,
pemuatan obat yang rendah (maksimum 50%). .Juga Kemungkinan degradasi
obat dan perubahan bentuk kristal obat atau bentuk obat polimorfik.
ii) Mikrokapsul:
 Obat letaknya terpusat di dalam cangkang polimerik dengan ketebalan
terbatas dan pelepasan dapat dikontrol dengan disolusi, difusi atau
keduanya. Mikrokapsul berkualitas dengan dinding tebal umumnya
melepaskan obat-obatan pada orde nol.
Steroid, peptida dan antineoplastik telah berhasil diberikan secara
parenteral dengan menggunakan pelepasan terkontrol mikrokapsul.
IV. ERITROSIT YANG
DIPULIHKAN
Pemuatan obat ke dalam eritrosit tubuh sendiri digunakan sebagai
system penghantaran terkontrol. Pembawa ini sepenuhnya
biodegradable, biokompatibel, dan non imunogenik. Juga sudah lebih
lama rentang hidup dalam sirkulasi; obat dilindungi dari inaktivasi
enzimatik dan memiliki kemampuan untuk menargetkan organ-organ
RES
KESIMPULAN
Pemberian obat parenteral dengan injeksi intravena, subkutan atau
intramuskuler dapat memperoleh akses mudah ke sirkulasi sistemik dengan
penyerapan obat yang cepat.
Penyerapan obat yang cepat ini sayangnya juga disertai dengan penurunan
cepat dalam tingkat obat dalam sirkulasi sistemik.
Dalam kasus kondisi kronis, injeksi setiap hari atau beberapa minggu selama
bertahun-tahun atau bahkan seumur hidup telah mengakibatkan buruknya
kepatuhan pasien. Demi pengobatan yang efektif, sering diinginkan untuk
mempertahankan kadar obat sistemik dalam rentang konsentrasi efektif
terapeutik selama pengobatan.
sistem pemberian obat injeksi lepas terkontrol yang dapat mengurangi jumlah
injeksi selama perawatan yang efektif, diperlukan untuk meningkatkan
kepatuhan pasien dan juga farmakoekonomi
KLASIFIKASI
PARENTERAL
BUAT VIDEO MENARIK
1. Jelaskan tentang Parenteral Drug Delivery
2. Jelaskan tentang pembagian injeksi drug delivery
3. Jelaskan beda Injeksi bentuk solution/larutan dan disperse koloidal
4. jelaskan beda injeksi drug delivery dengan liposom dan niosom
5. jelaskan beda injeksi drug delivery bentuk nanopartikel dan mikropartikel