Referat Clinical Knowledge of Neurosurgery

BRAIN BLOOD BARRIER (SAWAR DARAH OTAK)

Rabu, 21 September 2022

Penyaji : dr. Sheila Sumargo
Pembimbing 1 : Dr. dr. Akhmad Imron Sp.BS(K), M.Kes
Pembimbing 2 : dr. Guata Naibaho, SpBS
Referensi Utama : Youman and Wins Neurological Surgery

Pendahuluan
Sawar darah-otak (BBB) adalah "unit neurovaskular" yang terdiri dari endotel
mikrovaskular, membran basal, neuron, dan struktur neuroglial: astrosit, perisit, dan mikroglia.
BBB adalah penjaga gerbang dinamis yang secara anatomis menghubungkan dan berinteraksi
dengan sinyal intravaskular perifer, cairan serebrospinal (CSF), dan lingkungan parenkim untuk
memediasi sistem pertukaran, transportasi, dan pembersihan yang kompleks. Sejak akhir 1800-
an, penyelidikan BBB telah mengungkapkan gambaran fisiologis yang semakin kompleks.
Gangguan integritas BBB telah terlibat dalam berbagai patologi otak manusia, dan telah menjadi
jelas bahwa meskipun lokasinya di antarmuka darah-otak, efek potensial sel BBB lebih luas dan
kompleks daripada yang diyakini semula. Misalnya, patogenesis multiple sclerosis (MS)
tergantung pada ekstravasasi leukosit melalui BBB dan ke dalam parenkim, dan terapi yang
ditargetkan untuk meningkatkan integritas BBB, seperti interferon-β, relatif efektif dalam
mengurangi tingkat kekambuhan. Stroke iskemik, awalnya dipandang sebagai menginduksi
beberapa gangguan mekanis jangka pendek dari BBB, telah terbukti menyebabkan peradangan
kronis dan dengan demikian meningkatkan permeabilitas BBB, berpotensi berkontribusi
terhadap gejala sisa jangka panjang yang merugikan. Dengan demikian, BBB adalah organ aktif
dan dinamis yang memastikan konsentrasi senyawa esensial yang memadai seperti oksigen dan
glukosa dan pada saat yang sama melindungi otak dari zat-zat yang merusak dalam sirkulasi
perifer. BBB secara selektif mencegah masuknya zat ke otak melalui tight junction(TJs) atau
reaksi enzimatik sambil secara selektif membawa molekul kecil dan besar melalui difusi pasif
dan terfasilitasi serta transpor aktif. Pembersihan melalui ruang perivaskular mengatur isi ruang
intraparenkim dalam hubungannya dengan BBB. Sebuah jalur yang telah dijelaskan sejak lama
tetapi baru belakangan ini dibawa ke garis depan diskusi ilmiah, pertukaran cairan dan zat
terlarut antara parenkim dan pembuluh darah baru-baru ini disebut jalursistem glimfatik.
Membangun pandangan tradisional aliran CSF ventrikel searah, BBB tampaknya memediasi
keseimbangan kekuatan hidrostatik dan osmotik yang menghasilkan aliran masuk dan
pembersihan terus menerus di seluruh otak.

Integrasi sinergis dari semua komponen molekuler dan struktural memunculkan

kompleks fungsional yang disebut BBB. Gangguan BBB terlihat dalam berbagai proses
patologis. Sifat diskriminatif unit neurovaskular mencegah pengiriman terapi ke otak, termasuk
agen kemoterapi, obat antivirus, atau neuromodulator. Metode baru untuk menghindari BBB
melalui gangguan osmotik, menargetkan protein junctional, atau mengkooptasi mekanisme
transportasi yang difasilitasi dapat memberikan terapi baru untuk mengobati berbagai gangguan
neurologis. Penyelidikan ilmiah BBB terus memberikan wawasan tentang sistem yang kompleks
dan dinamis ini dan dapat menghasilkan terapi yang sangat dibutuhkan untuk mengobati
berbagai penyakit neurologis.

Anatomi Fungsional BBB

BBB terdiri dari astrosit, perisit, mikroglia, neuron, dan matriks ekstraselular (ECM),
yang semuanya berperan mendukung dalam menjaga integritas BBB. Konsep dari unit
neurovascular baru-baru ini diintegrasikan dengan konsep BBB untuk menggambarkan bahwa
ada kontak intim antara sel BBB (sel endotel dan glia perivaskular) dan parenkim otak (neuron
utama, interneuron, mikroglia, oligodendroglia, dan astroglia). Baru-baru ini, menjadi jelas
bahwa sel-sel yang terlibat dalam produksi dan reabsorpsi CSF juga perlu dipertimbangkan
sebagai anggota unit neurovaskular. Ini dibahas secara lebih rinci nanti.

Struktur anatomi yang tampak sederhana ini menyembunyikan jaringan jalur dan
interaksi yang kompleks dan multifaset yang menciptakan struktur yang jauh lebih dinamis
daripada yang disiratkan oleh deskriptor fungsi penghalang biasa. Peningkatan karakterisasi
struktur dan fungsi BBB telah difasilitasi oleh identifikasi patologi BBB pada gangguan
neurologis seperti stroke, epilepsi, dan peradangan saraf, antara lain. BBB anatomis dibentuk
oleh satu lapis sel endotel mikrovaskuler (ECs) yang melapisi ruang intraluminal kapiler otak
dan didukung oleh kaki ujung astrosit. Permeabilitas rendah yang menjadi ciri BBB sebagian
disebabkan oleh pengepakan EC yang ketat dan pembentukan TJs dan adherens junctions (AJs).

Lapisan EC memiliki membran luminal (di luar otak) dan abluminal (di dalam otak) yang
dipisahkan oleh sitoplasma 300 hingga 500 nm antara darah dan otak. Permukaan luminal
bersentuhan dengan suplai darah, sedangkan pada permukaan abluminal, EC diselimuti membran
basal dan dipisahkan menjadi daerah yang terkait dengan perisit. Sel tetangga dihubungkan oleh
TJ dan AJ. TJ mengatur transportasi paraseluler dan terdiri dari molekul occludin, claudin, dan
junctional. AJs memediasi jarak sel dan mengirimkan sinyal sitoskeletal dan termasuk cadherin,
catenin, vinculin, dan actinin.( Gambar 1).

GAMBAR 1 Skema "unit neurovaskular," yang terdiri dari sel endotel, astrosit, perisit,
makrofag, mikroglia, neuron, membran basalis, dan matriks ekstraseluler.

Ada dua karakteristik morfologi mendasar yang membedakan EC otak dari EC perifer.
Sitoplasma EC mikrovaskular otak memiliki vesikel pinosit yang langka—invaginasi membran
sel berisi cairan yang memungkinkan senyawa melintasi BBB. EC ini juga mengandung
konsentrasi mitokondria yang lebih besar, mungkin untuk menghasilkan energi yang lebih besar
yang dibutuhkan untuk mengangkut nutrisi secara aktif.

Selain integritas struktural yang ketat dari BBB, ada sistem pengawasan enzimatik yang
memetabolisme obat dan senyawa lain yang berhasil melewati penghalang struktural. Tiga agen
katalitik utama mengatur transportasi melintasi BBB: -glutamyl transpeptidase (γ-GTP), alkaline
phosphatase, dan asam aromatik dekarboksilase. Ini terkonsentrasi di pembuluh darah otak.
Baru-baru ini, peran enzim sitokrom P-450 (CYP) di BBB menjadi lebih penting dalam
metabolisme obat lokal. Heterogenitas dalam aktivitas dan ekspresi enzim ini dapat
mempengaruhi variabilitas dalam respon obat atau memiliki implikasi patologis lainnya. Ada
polaritas muatan antara permukaan abluminal dan luminal EC. Polaritas ini mempengaruhi
permeabilitas penghalang dan diatur sebagian oleh TJ. Ekspresi reseptor diferensial dan
kepadatan pada permukaan luminal versus abluminal memungkinkan untuk transportasi terarah
zat terlarut seperti glukosa dan ion, termasuk natrium, kalium, dan kalsium. Polaritas EC
memainkan peran penting dalam menghasilkan cairan interstisial (ISF) dan mempertahankan
gradien homeostatik dalam ISF. Gangguan aktivitas transporter telah terlibat sebagai penyebab
potensial edema setelah stroke iskemik. Ekspresi diferensial transporter ion luminal versus
abluminal masih dicirikan; Namun, pengangkut, seperti Na+, K+- ATPase, Na++-H+ penukar,
dan Na+transporter asam amino, ditemukan terutama pada membran abluminal. Protein bolak-
balik lainnya yang berkontribusi pada polaritas transportasi termasuk transporter glukosa-1
(GLUT1), yang terkonsentrasi pada membran abluminal,6dan pompa penghabisan obat, yang
didistribusikan secara berbeda antara membran luminal dan abluminal. Pglikoprotein (MDR1),
yang merupakan produk dari gen multidrug resistant-1 (MDR1), terkonsentrasi pada membran
luminal. Polaritas enzim juga ada, dengan contoh termasuk alkaline phosphatase dan -GTP, yang
terkonsentrasi di kompartemen luminal.6Redistribusi transporter resistensi multidrug terjadi
selama peristiwa patologis yang melibatkan pemecahan BBB, mungkin untuk meningkatkan
pembersihan racun, dan relevan untuk pengiriman obat ke sistem saraf pusat (SSP).8-10Polaritas
BBB juga dipertahankan oleh astrosit, di mana distribusi aquaporin 4 (AQP4) memainkan peran
penting dalam penyerapan air dan berpotensi dalam pembentukan edema. Astrositmemperkuat
fungsi penghalang dan kontak EC di sisi abluminal dari endotelium BBB. Astrosit memiliki
ujung kaki yang membatasi membran basal pembuluh parenkim dan mengelilingi TJ,
mengurangi ukuran celah antara EC.12 Lebih dari 90% proses kaki astrosit mengelilingi EC.
Mereka terkait dengan terminal saraf adrenergik dan kolinergik, serta yang merespons peptida
(Gambar 2).
 GAMBAR 2. Skema sel endotel mikrovaskular otak dalam bentuk potongan melintang.

Astrosit tampaknya penting dalam mengatur permeabilitas BBB, dan sebagian besar
percobaan in vitro telah menunjukkan kompromi BBB tanpa kehadiran mereka. Beberapa
penelitian, bagaimanapun, telah menunjukkan bahwa integritas BBB dipertahankan di tengah
degradasi astrosit, sehingga menunjukkan bahwa astrosit mengatur aktivitas BBB secara tidak
langsung daripada melalui interaksi fisik. Astrosit mampu menginduksi baik sifat penghalang
dan permeabilitas endotelium. Ini pertama kali ditunjukkan oleh Stewart dan Wiley pada tahun
1981, yang menemukan bahwa pembuluh darah baru yang berasal dari rongga selom
menunjukkan karakteristik BBB ketika ditempatkan dalam kontak dengan cangkok jaringan
saraf. Kemudian, Janzer dan Raff mendemonstrasikan bahwa agregasi astrositik menginduksi
BBB fungsional di EC nonotak dari bilik mata depan. Media astrosit juga dapat digunakan untuk
menginduksi sifat seperti BBB di EC secara in vitro. Dengan demikian, mekanisme induksi,
pemeliharaan, dan obliterasi BBB yang dimediasi astrosit hanya sebagian yang dipahami. Untuk
mengatasi masalah ini, para peneliti telah menggambarkan "transkriptom BBB" sebagai sarana
untuk lebih memahami kompleksitas dan perubahan dinamis yang terjadi pada antarmuka otak-
darah.

Upaya untuk mengembangkan model mikrofluida dari BBB, "BBB on a chip," telah
berusaha untuk merekapitulasi fungsi penghalang dengan memasukkan stres ke dalam berbagai
sistem kultur, misalnya, kultur sel-astrosit endotel dengan jenis sel yang dipisahkan oleh
membran berpori. Model yang menggabungkan aliran fluida dan tegangan tipis telah mencapai
hambatan listrik transendotel yang lebih tinggi daripada model statis, menunjukkan fungsi
penghalang yang lebih efektif. Sistem ini telah digunakan untuk menguji permeabilitas obat dan
pada akhirnya dapat menjadi alat yang efektif untuk mempelajari pendekatan farmasi untuk
memodulasi integritas BBB.

Perisit adalah sel jaringan ikat kontraktil yang tidak berdiferensiasi yang terlokalisasi
pada dinding kapiler dan membantu dalam mengatur pertumbuhan EC dan memodulasi integritas
sel kapiler. Mereka berbagi membran dasar yang sama dengan EC otak dan bertindak sebagai
BBB sekunder dengan cara yang mirip dengan makrofag dengan memantau ruang perivaskular
dan memfagositosis zat yang tidak diinginkan. Meskipun perisit tidak memiliki aktin kontraktil,
mereka telah terlibat dalam regulasi aliran darah otak (CBF) dan dalam keadaan patologis seperti
fenomena no-reflow dari gangguan aliran darah setelah stroke iskemik. Studi in vitro telah
menunjukkan komunikasi antara EC dan perisit. Mekanisme yang diusulkan dari komunikasi ini
adalah melalui proyeksi seluler, yang menembus lamina basal dan menutupi 20% hingga 30%
dari lingkar mikrovaskular. Perisit paling melimpah di venula, di mana mereka memberikan
dukungan mekanis dan mensintesis protein matriks ekstraseluler seperti laminin dan fibronektin.
Reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFR) adalah reseptor tirosin
kinase yang diekspresikan pada permukaan perisit yang ditargetkan untuk pengobatan tumor
otak ganas. Uji klinis dilakukan dengan imatinib, inhibitor PDGFR, pada pasien dengan
glioblastoma multiforme yang refrakter terhadap kemoterapi dan terapi radiasi. Namun,
meskipun awalnya menjanjikan pada uji coba fase I dan II awal, uji coba fase II dan III
selanjutnya gagal menunjukkan kemanjuran yang lebih baik dibandingkan dengan terapi standar.
Perisit bermigrasi jauh dari lokasi cedera dalam kondisi patologis yang meningkatkan
permeabilitas BBB, seperti trauma atau kejang.28Meningkatkan pengakuan peran perisit dalam
regulasi homeostatik di BBB harus segera menyelidiki perisit target terapeutik, terutama pada
kejang.

Neuron adalah blok bangunan SSP. Peran modulasi neuronal pada BBB adalah salah satu
signaling. Studi pencitraan otak dinamis, seperti tomografi emisi positron (PET) dan pencitraan
resonansi magnetik fungsional (MRI), mendeteksi peningkatan regional dalam CBF dan
konsumsi glukosa dan oksigen, yang terkait dengan peningkatan lokal dalam aktivitas
saraf.Neuron meregulasi faktor katalitik khusus untuk ECs dan memberikan noradrenergik,
serotoninergik, kolinergik, dan GABAergic (melepaskan -aminobutyric acid [GABA])
persarafan ke astrosit dan EC terkaitnya.

Mikroglia adalah makrofag penduduk SSP dan memberikan pengawasan imun SSP dan
ruang perivaskular. Mereka bertindak sebagai sel penyaji antigen, mengidentifikasi, menelan,
dan menyajikan ke sel T senyawa asing yang telah "melewati" BBB. Mikroglia mensekresi
sitokin proinflamasi dan dengan cepat berproliferasi mengandung agen penyebab. Mikroglia
memainkan peran penting dalam gejala sisa stroke dan trauma dan relevan dalam kondisi yang
ditandai dengan peradangan patologis, seperti MS dan, seperti yang ditunjukkan baru-baru ini,
penyakit neurodegeneratif lainnya. Meskipun aktivitas mikroglia yang berlebihan dapat
mencerminkan atau mempromosikan peradangan saraf yang berbahaya, baru-baru ini peran
mikroglia dalam pembersihan puing-puing telah mendapat perhatian yang signifikan mengenai
deposisi amiloid pada penyakit Alzheimer (AD). Pembersihan plak mikroglial yang
terdokumentasi menunjukkan bahwa dalam kondisi patologis tertentu, stimulasi aktivitas
mikroglial mungkin bermanfaat. Keseimbangan ideal antara konsekuensi negatif dari peradangan
saraf dan peran positif sel-sel inflamasi dalam pembersihan harus lebih baik didefinisikan dalam
konteks penyakit neurologis individu.

Matriks ekstraselularmemberikan stabilitas fisik ke BBB. Ini adalah situs penahan kritis
yang memediasi polaritas pada antarmuka EC-astrosit. Disrupsi ECM diduga merusak integritas
struktural BBB, sehingga mengganggu aktivitasnya. Integritas struktural BBB dipertahankan
melalui interaksi dengan beberapa protein struktural, termasuk laminin, kolagen tipe IV, dan
integrin. Protein matriks juga meningkatkan ekspresi protein TJ. Permeabilitas BBB terhadap
makromolekul ditentukan oleh kedua kontrol TJ permeabilitas paraseluler (melalui sambungan
sel-sel) danpermeabilitas transelular yang diperantarai caveola.Caveolae adalah situs transcytosis
endotel, endositosis, dan transduksi sinyal. Hubungan antara permeabilitas paraseluler dan
transseluler sangat penting untuk regulasi permeabilitas transendotel. Menggunakan mikroskop
elektron, Majno dan rekan menemukan bahwa partikel karbon yang disuntikkan ke dalam darah
memasuki parenkim setelah jaringan otak terpapar histamin, yang memicu vasodilatasi. Selain
itu, penulis melaporkan kesenjangan antara EC. Kontrol osmotic BBB telah didukung oleh studi
mikroskop elektron di mana ditunjukkan bahwa inti EC tampaknya memiliki penampilan seperti
kismis yang berkontraksi setelah terpapar histamin. Metode regulasi osmotik BBB ini telah
dijelaskan lebih lanjut. Pekerjaan klinis telah menggunakan konsep ini untuk menginduksi
gangguan osmotik BBB dan meningkatkan pengiriman obat ke SSP.

Lokalisasi vaskular yang tepat dari istilah fungsionalBBdapat diperpanjang melampaui segmen
kapiler ke pembuluh darah mikro SSP (Gambar 51-3). Rata-rata total luas permukaan
mikrovaskuler otak manusia adalah 20 m2, sedangkan luas permukaan endotel kapiler serebral
adalah 100 cm2/g jaringan. Panjang totalnya adalah 650 km, lumen kapiler bagian dalam adalah
6 m, dan di kapiler korteks terpisah 20 m satu sama lain. Lebih dari 99% kapiler otak memiliki
BBB, dengan pengecualian organ sirkumventrikular. Organ sirkumventrikular penting untuk
kemosensing perifer dan termasuk eminensia median, kelenjar hipofisis, pleksus koroid, organ
subfornikal, lamina terminalis, dan area postrema. Mekanisme nonstruktural lainnya untuk
mengendalikan lalu lintas di seluruh BBB termasuk saluran ion dan pembawa transportasi, yang
mengatur masuk dan keluarnya nutrisi hidrofilik, metabolit, vitamin, hormon, dan ion.

GAMBAR 3 Skema pembuluh darah pial otak menunjukkan gradien permeabilitas saat
pembuluh darah pial menembus menjadi kapiler dan dicirikan oleh fenotip sawar darah-otak
(BBB).

Singkatnya, endotel mikrovaskular otak berbeda dari endotelium perifer dalam tiga cara utama:
1. BBB tidak memiliki fenestrasi dan ditandai dengan aktivitas pinositotik yang rendah,
yang keduanya sangat mengganggu pengambilan cairan.

2. TJ ada di mana-mana di EC otak dan menghambat transportasi paraseluler molekul besar

atau hidrofobik melintasi BBB ke parenkim otak.

3. Mitokondria hadir pada konsentrasi yang jauh lebih tinggi, yang menyediakan energi
yang dibutuhkan untuk transpor aktif berbagai protein dan faktor yang dibutuhkan oleh otak.

Transportasi Melintasi Penghalang Darah-Otak

Regulasi ketat dari gradien zat terlarut dan transpor molekuler dimediasi oleh empat mekanisme
transpor utama: (Gambar 4):

1.Difusi air paraseluler.

Molekul kecil yang larut dalam air dapat melewati jalur ekstraseluler ini, yang diatur oleh TJ.

2.Difusi lipofilik transseluler.

Dalam proses transmembran ini, zat melintasi BBB dengan kecepatan yang sebanding dengan
berat molekul dan kelarutan lipidnya.

3.Transsitosis serap.

Proses endositosis ini dimediasi oleh lubang berlapis clathrin dan, pada tingkat lebih rendah,
caveolae. Hal ini umumnya selektif untuk molekul kationik dan merupakan mekanisme utama
untuk perjalanan HIV-1 ke dalam otak. Proses ini sedang diselidiki sebagai jalur yang mungkin
untuk penghantaran obat terapeutik ke SSP.

4.Transportasi jenuh sebuah.

a. Transsitosis yang diperantarai reseptoradalah transportasi zat terlarut melalui pengikatan

reseptor dan endositosis berikutnya. Ini dapat terjadi melawan gradien konsentrasi tetapi
membutuhkan energi.
b.Transportasi yang dimediasi saluran adalah mode transit jenuh yang memediasi masuk dan
keluar melalui protein transpor.

GAMBAR 4 Skema yang menunjukkan berbagai sistem transportasi yang mengangkut molekul
melintasi penghalang darah-otak.

Persimpangan ketat memungkinkan difusi hanya dalam jumlah yang sangat kecil
senyawa yang larut dalam air (paraseluler), sedangkan agen yang larut dalam lemak melintasi
jalur transseluler lipofilik. Sistem transportasi selektif ada untuk glukosa, asam amino, basa
purin, nukleosida, kolin, dan zat lain, selain endositosis yang dimediasi reseptor spesifik untuk
protein tertentu seperti insulin dan transferin. AZT, azatioprin.

Pengangkut BBB memastikan pengiriman senyawa penting yang penting untuk fungsi
otak. Beberapa sistem pembawa ada di BBB untuk pengangkutan heksosa (glukosa, galaktosa);
asam amino netral, basa, dan asam; asam monokarboksilat (laktat, piruvat); purin (adenin,
guanin); nukleosida (adenosin); amina; dan ion. Penyerapan molekul yang lebih besar, termasuk
insulin dan transferin, terjadi melalui endositosis yang diperantarai reseptor
Perubahan Patologis pada Penghalang Darah-Otak
Banyak faktor yang sama yang mengatur permeabilitas dalam kondisi normal berubah selama
kondisi patologis dan mengakibatkan peningkatan permeabilitas vaskular dan pembentukan
edema. Gangguan BBB terlibat dalam patogenesis atau gejala sisa dari berbagai kondisi
neurologis, termasuk trauma, penyakit inflamasi dan autoimun, infeksi, penyakit
serebrovaskular, penyakit neurodegeneratif, epilepsi, dan neoplasia SSP. Peradangan saraf
setelah TBI telah terbukti menginduksi autoantibodi terhadap protein SSP. Peran autoimunitas
ini dalam perkembangan penyakit neurologis di masa depan masih belum jelas tetapi
memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Disregulasi imun pasca trauma dini diterjemahkan
menjadi perubahan neurodegeneratif yang tertunda, yang bersinergi dengan faktor genetik, pada
akhirnya menyebabkan penurunan kognitif pasca trauma dan demensia. Dengan demikian, Jika
penurunan kognitif dan perilaku pasca trauma sebagian dimediasi oleh respons autoimun
terhadap otak, maka pendekatan terapeutik baru dan berbagai biomarker mungkin tersedia.

Meningkatkan integritas BBB adalah target terapi utama untuk penelitian yang berupaya
mengurangi edema dan peradangan saraf setelah TBI. Permeabilitas BBB meningkat pada
penyakit inflamasi autoimun seperti MS atau ensefalopati epilepsi. Studi juga mengungkapkan
bahwa ekstravasasi sel limfoid yang dimediasi oleh molekul adhesi vaskular dan intraseluler
VCAM-1 dan ICAM-1 adalah peristiwa penting dalam patofisiologi MS. Disregulasi proses ini
karena perubahan sinyal kemokin dan peningkatan aktivasi endotel saat ini sedang dipelajari
dalam kaitannya dengan MS. Temuan serupa telah dilaporkan pada epilepsi non-autoimun, di
mana molekul adhesi dan interaksi leukosit-endotel terlibat dalam kontrol ambang kejang.

Agen infeksi dapat melintasi BBB melalui sejumlah mekanisme, termasuk transcytosis,
gangguan BBB langsung, transpor neuron balik, dan beberapa lainnya. Karena EC otak
kekurangan reseptor CD4 dan galactosylceramide, mereka dilindungi dari infeksi langsung, dan
HIV-1 masuk ke otak melalui endositosis adsorptif. Sel darah putih yang terinfeksi HIV
memasuki SSP dengan efisiensi yang lebih besar daripada sel yang tidak terinfeksi, dan virus
terus berkembang biak dalam sel glial. Kehadiran BBB mencegah pengiriman terapi antivirus
yang efektif.
 Clostridium perfringensmemiliki afinitas tinggi untuk protein claudin TJ, dan
pengikatannya menyebabkan peningkatan permeabilitas BBB, mendorong penyelidikan ke
claudin sebagai target untuk pengiriman obat SSP yang ditingkatkan. Pneumococci mengikat EC
pada reseptor untuk faktor pengaktif trombosit, melintasi BBB melalui transportasi transelular.
Sebaliknya, Neisseria meningitidismelekat pada EC, menginduksi fosforilasi protein pengikat
EC, menghambat transportasi leukosit, dan menghambat peradangan. Pada pasien dengan
meningitis bakteri, steroid diberikan bersamaan dengan antibiotik untuk meminimalkan
peradangan di otak. Deksametason, suatu glukokortikoid sintetik, dapat menghambat
permeabilitas antibiotik dengan mengencangkan BBB pada keadaan meningitis. Virus herpes
masuk ke SSP melalui saraf penciuman, sedangkan rabies masuk melalui saraf tulang belakang.
Gangguan bakteri pada BBB cenderung lebih besar daripada yang disebabkan oleh infeksi virus.

Penyakit serebrovaskular dan iskemia memiliki efek merusak pada BBB dengan
menguras nutrisi otak, menyebabkan hipoksia, menginduksi peradangan, dan mengaktifkan
kaskade sitokin. Ini menghasilkan pelepasan MMP, yang menyebabkan edema vasogenik dan
degradasi ECM, dan pelepasan VEGF, yang meningkatkan permeabilitas BBB. Stroke
menyebabkan gangguan TJ dan penghancuran protein lamina basal, termasuk kolagen tipe IV,
laminin, dan fibronektin. Tingkat keparahan infark berkorelasi dengan derajat disfungsi BBB,
yang dapat menempatkan pasien pada risiko yang lebih besar untuk konversi hemoragik setelah
reperfusi.

Klatzo pertama kali mengkarakterisasi edema otak sebagai proses sitotoksik versus
vasogenik. Pada edema sitotoksik, sel-sel otak membengkak dengan mengorbankan ruang
ekstraseluler, sedangkan BBB tetap utuh. Pada edema vasogenik, permeabilitas meningkat
karena gangguan BBB, yang memungkinkan masuknya konstituen plasma dan perluasan ruang
ekstraseluler. Selama stroke, gambaran edema sitotoksik dan edema vasogenik terjadi secara
bersamaan. Karakterisasi lebih lanjut dari gangguan BBB setelah stroke telah mengungkapkan
bahwa peningkatan awal transportasi transelular dapat mendominasi dan diikuti kemudian oleh
hilangnya TJ selama fase subakut. Strategi neuroprotektif untuk stroke iskemik menargetkan
BBB melalui penghambat reseptor angiotensin; metformin,yang berpotensi bertindak melalui
downregulasi transmigrasi leukosit yang dimediasi ICAM; penghambatan jalur VEGF
angiogenik; penghambat MMP; dan regulator TJ. Pertimbangan serupa dapat dibuat untuk TBI.
 Disfungsi BBB terlibat dalam patofisiologi beberapa penyakit neurodegeneratif, termasuk
AD, amyotrophic lateral sclerosis, dan penyakit Parkinson. Deposisi amiloid Aβ adalah ciri
histopatologis DA. Hipotesis saat ini mengusulkan peningkatan produksi, penurunan
pembersihan, dan transportasi yang terganggu sebagai mekanisme yang berkontribusi terhadap
deposisi plak. Apakah plak ini sendiri berbahaya atau merupakan penanda patologi yang lebih
luas masih harus diklarifikasi. Penghabisan Aβ dimediasi oleh protein terkait reseptor LDL dan
subfamili kaset pengikat adenosin trifosfat (ATP) anggota B 1 (ABCB1), sedangkan masuknya
terjadi melalui reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE). Perubahan fungsi protein
ini, seperti yang dapat terjadi dengan penuaan atau variasi genetik, mungkin berperan dalam
akumulasi amiloid. Lebih lanjut, pasien AD memiliki perubahan dalam konsentrasi protein-1
terkait reseptor RAGE dan LDL di hipokampus dan korteks serebral, yang menunjukkan bahwa
deposisi amiloid Aβ sekunder untuk transportasi BBB disfungsional mungkin terlibat dalam
patogenesis awal penyakit. Inhibitor RAGE telah menunjukkan harapan pada model hewan,
tetapi percobaan pada manusia belum menunjukkan kemanjuran dalam pengobatan DA.

Peradangan saraf adalah komponen AD yang semakin dikenal. Meskipun peran inflamasi
pada DA masih belum jelas, peningkatan regulasi inflamasi yang signifikan pada mikrovaskuler
otak telah ditunjukkan pada model hewan dan pasien manusia. Temuan ini menunjukkan bahwa
gangguan BBB dapat terjadi pada AD. Hal ini mungkin merugikan, karena mendorong
masuknya toksin ke dalam SSP, dan bermanfaat, melalui peningkatan potensi penghantaran obat
atau promosi pembersihan imunologis Aβ.

Dalam hubungannya dengan transpor protein, pembersihan melalui ruang perivaskular

juga dapat memainkan peran penting dalam memodulasi konsentrasi Aβ di SSP. Penuaan
menyebabkan penurunan kepatuhan vaskular, penurunan produksi CSF, dan sejumlah perubahan
lain yang dapat mengurangi pembersihan Aβ dari SSP ke ruang perivaskular.

Terapi obat untuk penyakit Parkinson adalah kisah sukses yang unik dalam menghindari
mekanisme penghabisan BBB yang normal. Terapi farmakologis diberikan dalam bentuk
prodrug levodopa, yang melintasi BBB melalui transporter asam amino dan kemudian diubah
menjadi bentuk aktif, dopamin, oleh dopa dekarboksilase di EC BBB. Sayangnya, keberhasilan
dalam mengecoh integritas BBB ini tetap merupakan pengecualian daripada aturan. Misalnya,
kejang menginduksi ekstravasasi penanda intravaskular dan peningkatan sementara permeabilitas
BBB. Perubahan BBB terlihat pada epilepsi termasuk downregulation GLUT1, peradangan, dan
resistensi multidrug terhadap AED, yang terakhir melibatkan aktivitas reseptor MDR dan
transporter penghabisan.

Menjadi semakin jelas bahwa penargetan BBB yang rusak atau disfungsional dapat
mewakili pendekatan terapeutik untuk mengurangi beban kejang.Beberapa penelitian telah
menyelidiki mekanisme yang menghubungkan onset dan keberlanjutan kejang dengan disfungsi
BBB. Studi-studi ini telah menunjukkan bahwa BBB berada di persimpangan proses
patofisiologi multifaktorial yang melibatkan perubahan lingkungan otak, fisiologi neuroglial
yang berubah, perkembangan peradangan otak, interaksi leukosit-endotel, angiogenesis yang
salah, dan perubahan hemodinamik yang menyebabkan ketidakcocokan energi.

Tumor otak merupakan proses penyakit di mana karakteristik dinamis dari BBB
menghadirkan tantangan yang signifikan untuk terapi. EC di pembuluh tumor ditandai dengan
fenestrasi membran yang sering, vesikel pinositotik yang menonjol, kurangnya kaki glial
perivaskular, dan morfologi TJ yang abnormal. Sawar tumor darah dicirikan oleh permeabilitas
yang lebih tinggi terhadap molekul kecil, meskipun sebagian besar obat masih tidak dapat
menembus SSP dalam konsentrasi yang memadai karena ukurannya yang besar dan mekanisme
transpornya, seperti MDR1, yang membawa obat menjauh dari otak. Area sentral nekrotik tumor
sering memiliki BBB yang sangat terganggu, yang tampaknya ideal untuk penghantaran obat.
Namun, batas tumor menunjukkan sedikit penetrasi obat, dan BBB tetap utuh di parenkim
normal di sekitar tumor, yang mencegah dosis obat yang signifikan secara klinis mencapai lesi.

Beberapa berspekulasi bahwa tekanan selektif yang kuat pasti ada untuk memungkinkan
struktur kompleks seperti BBB berevolusi secara konvergen di banyak vertebrata. Evolusi BBB
untungnya membuat peningkatan besar dalam tekanan intrakranial jarang terjadi. SSP memiliki
drainase parenkim yang terbatas dan tertutup di dalam kranium, struktur yang kaku dan tidak
dapat diperluas. Masuknya molekul ke dalam SSP akan meningkatkan osmolaritas dan
memungkinkan air dari pembuluh darah masuk ke otak, sehingga menyebabkan peningkatan
tekanan intrakranial Evolusi BBB untungnya membuat peningkatan besar dalam tekanan
intrakranial jarang terjadi. Selain itu, BBB berfungsi untuk mencegah racun yang berpotensi
berbahaya mencapai otak. Namun, peran fungsional penting ini terbukti menjadi pedang bermata
dua dalam konteks penghantaran obat ke SSP.
 Selektivitas unik dari BBB telah menciptakan tantangan yang kuat bagi obat-obatan
dengan menghambat kemampuan obat-obatan SSP untuk melewatinya. Banyak obat yang
memiliki tindakan yang berpotensi berguna secara in vitro ditemukan pada evaluasi in vivo
untuk tidak dapat memasuki SSP. Teknik baru untuk meningkatkan permeabilitas BBB akan
memungkinkan penyelidikan sejumlah obat yang berpotensi berguna yang saat ini tidak dapat
melintasi penghalang. Kesulitan dalam pemberian obat untuk SSP dibuktikan dengan survei obat
yang tersedia saat ini. Satu studi menganalisis 6304 obat, tidak termasuk pewarna diagnostik,
mengungkapkan bahwa hanya 6% dari obat yang digunakan untuk pengobatan SSP. Selanjutnya,
pada penyakit yang ditandai dengan disfungsi BBB, eksploitasi gangguan BBB yang ada untuk
meningkatkan penghantaran obat harus diimbangi dengan potensi kerusakan yang disebabkan
oleh hilangnya integritas BBB. Persimpangan jalan terapeutik ini dibuktikan dengan
banyaknya penelitian yang membahas obat pelindung BBB dan metode baru bypass BBB dalam
konteks penyakit yang sama. Studi di kedua bidang ini terhambat oleh tantangan yang melekat
dalam menganalisis dan memodelkan permeabilitas BBB. Pengakuan akan peran penting BBB
dalam pemberian terapi SSP telah menyebabkan perluasan penelitian yang luas yang mencari
pendekatan baru untuk memodelkan, melanggar, atau meningkatkan BBB.

Pentingnya Penetrasi Obat Sistem Saraf Pusat yang Memadai

Peningkatan regulasi permeabilitas BBB memiliki potensi untuk meningkatkan
kemanjuran pengobatan di sejumlah besar gangguan SSP. Namun demikian, sebagian besar
penelitian di bidang ini berfokus pada beberapa penyakit tertentu, termasuk tumor otak, HIV,
epilepsi, penyakit Parkinson, AD, dan infeksi. Kedua neoplasma SSP primer, yang pada orang
dewasa paling sering adalah astrositoma, oligodendroglioma, dan oligoastrositoma campuran,
dan neoplasma metastatik sulit untuk diobati karena sebagian besar agen kemoterapi tidak dapat
secara efektif melintasi BBB karena lipofilisitasnya yang rendah. Sebagian sebagai konsekuensi
dari pengiriman obat yang buruk ke SSP, banyak tumor saat ini diobati dengan pembedahan dan
terapi radiasi. Namun, kesulitan sering muncul dalam pembedahan karena batas yang tepat dari
beberapa tumor sulit ditemukan. Tumor lain mungkin terletak di lokasi yang tidak dapat
dioperasi atau mungkin telah bermetastasis ke banyak tempat. Meskipun radioterapi sering
bermanfaat, hal itu dapat meningkatkan risiko tumor sekunder yang lebih agresif.
 Kemoterapi adalah pilihan terbaik dalam kasus ini; namun, obat harus dapat masuk ke
SSP agar efektif. Epilepsi merupakan tantangan lain dari ekstrusi obat BBB. AED sering
dikeluarkan dari SSP oleh BBB dan oleh karena itu secara klinis tidak dapat digunakan meskipun
potensi yang ditunjukkan dan aktivitas selektif in vitro. MDR1 telah terlibat sebagai protein
transpor penting untuk beberapa AED ini, termasuk fenitoin dan karbamazepin. Namun, laporan
lain mempertanyakan peran MDR1 dalam ekstrusi AED. Sekitar 30% pasien epilepsi tidak
menanggapi pengobatan lini pertama, yang menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas
pada pasien yang resisten ini. Dalam sebuah studi imunohistokimia, Volk dan Loscher
menunjukkan bahwa tikus yang resisten terhadap terapi AED memiliki tingkat ekspresi MDR1
yang lebih tinggi di EC kapiler otak daripada hewan kontrol. Variasi serupa dalam MDR1 pada
pasien epilepsi manusia akan membantu menjelaskan keberadaan pasien dengan epilepsi yang
tidak dapat diobati secara medis yang tidak menanggapi AED. Peran CYP enzim dalam
resistensi multidrug telah dibahas sebelumnya.

Bahkan levodopa, contoh yang tampaknya klasik dari pengiriman SSP yang efektif,
diblokir oleh BBB. Dalam pengobatan penyakit Parkinson, diperkirakan hanya 5% dari levodopa
yang diberikan secara oral mencapai sirkulasi setelah pertama kali melewati hati. Selanjutnya,
kurang dari 1% dari dosis oral memasuki otak melalui BBB. Studi terbaru mulai menjelaskan
mekanisme potensial untuk mengeluarkan levodopa dari SSP. Levodopa memasuki otak melalui
pengangkut asam amino LAT1 yang besar dan netral pada EC. Studi yang bertentangan telah
mendalilkan saturasi kompetitif pada transporter ini, interaksi obat-obat, atau ekstrusi oleh
transporter kaset pengikat ATP (ABC) sebagai penjelasan yang mungkin untuk gangguan bagian
BBB.175Meskipun mekanismenya masih belum jelas, contoh levodopa menunjukkan sumber
potensial dari heterogenitas terapeutik individu, dan bahkan kegagalan, dalam upaya untuk
melewati BBB.

Obat-obatan untuk AD juga dikecualikan oleh BBB.178Mengingat meningkatnya

proporsi individu lanjut usia dalam populasi AS, prevalensi DA diperkirakan akan meningkat
secara dramatis selama 50 tahun ke depan. Pengembangan pengobatan yang efektif untuk AD
sangat penting. Pencarian pengobatan AD menunjukkan kebutuhan untuk menyeimbangkan
integritas BBB dengan pemberian obat. Gangguan BBB pada AD dapat memfasilitasi proses
penyakit, dan oleh karena itu pengobatan yang ideal dapat menurunkan permeabilitas BBB bila
menggunakan sistem penghantaran obat yang memungkinkan transit selektif obat yang
diinginkan. Untuk penyakit di mana gangguan BBB dapat berkontribusi pada patologi, gangguan
BBB yang meluas kemungkinan merupakan alat yang terlalu tumpul untuk menguntungkan
secara terapeutik. Namun, telah terbukti menjadi pendekatan yang efektif untuk meningkatkan
pengobatan tumor SSP, meskipun efek samping telah membatasi penggunaan terapi teknik ini.

Penyakit menular juga dapat diobati lebih berhasil dengan membuka BBB, yang akan
memungkinkan penetrasi SSP agen antibakteri, antijamur, dan antivirus yang lebih efektif untuk
pengobatan meningitis, ensefalitis, abses, dan penyakit menular lainnya dari SSP. Setelah bakteri
dibunuh, BBB harus permeabel terhadap sisa-sisa dinding sel mereka, yang sebaliknya dapat
mengiritasi jaringan saraf yang sensitif.

HIV mungkin berlabuh di otak di mana obat antivirus tidak dapat menembus secara
efektif, muncul kembali kemudian untuk memulai proses penyakit neurologis. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa zidovudine (azidothymidine [AZT]) tidak efektif menembus
BBB pada hewan pengerat, meskipun ini tampaknya bukan karena ekspor MDR1.

Strazielle dan rekan-rekannya menyarankan bahwa pengangkut anion organik mungkin

bertanggung jawab untuk ekstrusi AZT. Obat anti-HIV lainnya seperti nucleoside reverse
transcriptase inhibitor (NRTI) stavudine (d4T) dapat dikeluarkan dari BBB oleh transporter yang
sama seperti AZT. Selain ketersediaan SSP yang buruk dari beberapa NRTI, beberapa protease
inhibitor yang digunakan untuk mengobati HIV juga tampaknya rentan terhadap pengekspor
BBB, terutama MDR1. Akibatnya, pengobatan neurologis untuk AIDS harus dipilih secara hati-
hati dan bergantung pada obat permanen BBB tertentu, termasuk nevirapine non-NRTI.
Penetrasi SSP dari obat anti-HIV lainnya didukung oleh profil efek samping yang mencakup
efek SSP.