Mekanisme patofisiologi CSVD masih belum jelas.

Para ahli mengklasifikasi CSVD

berdasarkan perubahan patologis serebrovaskular sebagai berikut: Arteriolosklerosis,
angiopati amiloid serebral sporadis dan herediter, penyakit pembuluh darah kecil yang
diturunkan atau genetik, penyakit pembuluh darah kecil yang dimediasi oleh imunologis,
penyakit pembuluh darah, kolagenosis vena, dan penyakit pembuluh darah kecil lainnya
seperti angiopati pasca radiasi.
CSVD diperkirakan mengakibatkan penurunan aliran darah otak, gangguan autoregulasi
serebral dan peningkatan permeabilitas sawar darah otak/brain blood barrier (BBB). Namun,
mekanisme molekuler yang mendasari CSVD belum sepenuhnya dipahami. Studi terbaru
dalam bentuk monogenik penyakit pembuluh darah kecil (SVD), seperti arteriopati dominan
autosomal serebral dengan infark subkortikal dan leukoensefalopati (CADA-SIL), dan SVD
'sporadik' telah menjelaskan kemungkinan mekanisme penyakit pada CSVD. Studi proteomik
dan biokimia pada pasien CSVD monogenik post-mortem, serta pada model hewan dari
penyakit monogenik telah menyarankan bahwa jalur penyakit dibagi antara berbagai jenis
penyakit monogenik, sering kali melibatkan gangguan fungsi matriks ekstraseluler (ECM).
Selain itu, studi genetik pada CSVD 'sporadik' juga menunjukkan bahwa penyakit ini sangat
diwariskan, terutama di antara pasien stroke onset muda, dan bahwa varian umum pada gen
penyakit monogenik dapat berkontribusi pada proses penyakit pada beberapa subtipe CSVD.

Faktor risiko seperti hipertensi atau diabetes melitus memainkan peran penting dalam
perkembangan CSVD, tetapi patogenesis pasti dari CSVD masih belum jelas. Peningkatan
permeabilitas BBB dan disfungsi endotel telah ditemukan terkait dengan CSVD. Gangguan
BBB adalah fitur patologis penting dari CSVD. Dengan demikian, penanda biologis sirkulasi
disfungsi endotel mungkin memainkan peran penting dalam identifikasi CSVD.
Brain Blood Barrier (BBB)
BBB adalah penghalang fisik dan fungsional khusus yang melindungi otak dari patogen yang
menyerang dan sel-sel kekebalan yang dapat masuk dan menyebabkan kerusakan. Ini terdiri
dari sel endotel (EC) dengan persimpangan ketat di antara mereka. Tight junction bertindak
sebagai pertahanan utama BBB dan mencegah sel dan molekul masuk secara pasif ke dalam
otak.39 Kerusakan pada BBB dengan demikian memungkinkan masuknya patogen atau sel
imun dan mengganggu fungsi otak.40
Hipotesis yang diterima secara luas adalah bahwa dengan bertambahnya usia dan adanya
hipertensi kronis, ada hilangnya kemampuan untuk mengatur sendiri aliran darah otak
sebagai respons terhadap variasi tekanan darah, ini, bersama dengan kekakuan arteri yang
lebih tinggi, menghasilkan peningkatan kecepatan dan pulsatilitas aliran di arteriol serebral.
Perubahan hemodinamik ini akan menyebabkan kerusakan pada endotelium serebral BBB
dan perubahan permeabilitasnya melalui peningkatan tegangan geser.41
Kebocoran BBB telah terbukti menjadi ciri umum cSVD yang didukung oleh kumpulan bukti
(Tabel 3); 37,41-45 oleh karena itu, disfungsi endotel tampaknya menjadi faktor penting yang
berkontribusi terhadap patogenesis cSVD.8 biomarker sirkulasi disfungsi endotel telah
ditemukan meningkat dalam darah sesuai dengan pasien cSVD.38 Meskipun peran
komponen lain dari BBB, termasuk pericytes46 dan sel prekursor oligodendrosit (OPCs),
juga telah disarankan dalam stabilisasi BBB dan komponen ini dianggap sebagai kontributor
potensial untuk kerusakan mikrovaskular di cSVD bersama dengan endotelium.47 Faktanya
adalah bahwa berbagai komponen BBB berinteraksi satu sama lain yang memainkan peran
penting dalam penemuan dan pengembangan terapi baru.

Disfungsi endotel
Disfungsi endotel telah ditemukan menyebabkan cSVD melalui berbagai mekanisme. Salah
satu hipotesis menunjukkan penurunan aliran serebral (hipoperfusi) pada pasien cSVD.48
Aliran serebral diatur oleh pensinyalan oksida nitrat yang telah diidentifikasi sebagai penanda
disfungsi endotel.49 Dalam studi lain, kegagalan endotel dan integritas BBB ditemukan
ditemukan terkait dengan keparahan WMH dan ada penurunan yang signifikan dalam
integritas EC di WMH dibandingkan dengan materi putih normal. 50 Bukti lain menunjukkan
peningkatan permeabilitas BBB karena disfungsi endotel selanjutnya menyebabkan lesi
parenkim otak. Dukungan dalam argumen ini telah didokumentasikan dengan rasio cairan
serebrospinal (CSF)/serum albumin (SA) yang lebih tinggi (penanda gangguan BBB) pada
demensia dan pasien dengan leukoaraiosis.37 Gambar 1 menggambarkan perubahan BBB
dan disfungsi endotel dalam cSVD. Gambar 2 menunjukkan mekanisme molekuler dari
beberapa bentuk cSVD herediter.

Penanda biologis disfungsi endotel

Bukti kegagalan endotel pada cSVD telah mulai muncul dalam bentuk peningkatan kadar
penanda disfungsi endotel dalam darah pasien cSVD. Dalam banyak penelitian, meskipun
biomarker yang beredar dievaluasi secara individual dengan mengandalkan jalur tunggal,
secara konseptual, jalur yang berbeda harus dipertimbangkan untuk mempelajari beberapa
biomarker secara bersamaan.
Penanda inflamasi: Ekspresi penanda endotel yang lebih tinggi seperti molekul adhesi
intraseluler 1, terbukti terkait dengan perkembangan WMH, dan mendukung peran disfungsi
endotel pada cSVD.51 Dalam banyak kohort berbasis populasi, hubungan antara penanda
inflamasi dan cSVD juga telah dilaporkan. Protein C-reaktif adalah salah satu penanda yang
banyak dipelajari pada baris ini.52-54 Hubungan independen dilaporkan dengan infark
lakunar dan WMH dalam semua penelitian di mana tingkat dimetilarginin (ADMA) asimetris
diukur.55,56 Matrix metalloproteinase 9 memiliki hubungan dengan WMH.57 Selain itu,
beberapa biomarker endotel inflamasi lainnya dan hubungannya dengan WMH dan/atau
infark lakunar juga dipelajari oleh banyak kelompok penelitian. Beberapa di antaranya
termasuk E-selectine, neopterin, dan molekul adhesi sel vaskular.58 Selain itu, asosiasi
ADMA59 yang konsisten dan sel progenitor yang bersirkulasi disarankan pada pasien
CADASIL.60
Hyperhomocysteinemia: Dalam beberapa studi berbasis populasi, peningkatan kadar
homocysteine (HCY) dan WMH secara independen terkait dengan infark lakunar diam.61-63
Penanda koagulasi: Fibrinogen, glikoprotein plasma besar yang disintesis di hati.64
Fibrinogen dan produk pemecahannya dibersihkan dari jaringan otak oleh aktivator
plasminogen jaringan/sistem plasminogen jaringan lokal.55 Fibrinogen diasumsikan sebagai
penanda disfungsi BBB untuk beberapa alasan.65 Menariknya, peningkatan kadar inhibitor
jalur faktor jaringan, ditemukan pada pasien infark lakunar.66 Dalam sebuah penelitian kecil
dari Kario et al.67 2001, nilai trombin-antitrombin dikaitkan dengan adanya WMH.
Serum albumin dan albuminuria: Selama disfungsi BBB, ekstravasasi albumin sering terjadi
pada otak yang menua dan mencerminkan kebocoran BBB. Hal ini ditemukan terkait dengan
lesi materi putih yang parah pada cSVD.68 Peningkatan rasio CSF/SA, penanda kerusakan
BBB, juga telah dilaporkan pada demensia vaskular69 dan pada pasien dengan perubahan
materi putih pada neuroimaging.70
Albuminuria, penanda awal penyakit ginjal71 juga telah diusulkan sebagai biomarker sensitif
disfungsi endotel sistemik.72 Ada dokumentasi hubungan antara albuminuria dan penanda
neuroimaging SVD. Banyak bukti menunjukkan bahwa biomarker penyakit mikrovaskular
sistemik perifer dapat berguna dalam evaluasi kerusakan mikrovaskular otak. Neurofilamen
serum: Neurofilament (NfL) penting protein perancah dari sitoskeleton neuronal. Pada
kerusakan aksonal, NfL dilepaskan ke ruang ekstraseluler dan selanjutnya ke dalam CSF dan
darah dan dengan demikian mengukur kadar NfL adalah pendekatan yang lebih langsung
untuk mewakili kerusakan saraf.5 Baru-baru ini, NfL serum ditemukan meningkat pada
pasien dengan infark subkortikal kecil baru-baru ini (RSSI). Ini menyarankan NfL sebagai
biomarker darah untuk cSVD aktif.74
Pembicaraan silang antara komponen seluler BBB pada penyakit pembuluh darah kecil otak
Fungsi endotel abnormal saja tidak bertanggung jawab dalam perkembangan patologi cSVD.
Untuk pemeliharaan BBB, komponen seluler lainnya seperti perisit, astrosit, dan OPC, juga
dianggap penting meskipun kontribusi pastinya belum diketahui. Faktanya, dampak
gangguan cross talk di antara komponen sel BBB dalam hal ini sangat signifikan dalam
memahami mekanisme molekuler dan identifikasi fase awal penyakit.75 Menariknya, peran
perisit dalam cSVD telah dilaporkan dalam studi CADASIL di mana genetik penentu
CADASIL (gen NOTCH3), terbukti diekspresikan dalam perisit yang akibatnya berkontribusi
pada patogenesis oleh interaksi abnormal antara perisit dan EC.48
Perubahan pada oligodendrosit menyebabkan hilangnya integritas materi putih, yang
merupakan aspek penting dari cSVD. Ada juga banyak bukti yang memberikan data
pensinyalan EC-oligodendrosit di cSVD. Secara umum, endotelium mengeluarkan faktor-
faktor yang bertanggung jawab untuk kelangsungan hidup dan pertumbuhan OPC. Disfungsi
endotel pada pasien cSVD mengubah sekresi faktor pelepas dari EC, yang pada akhirnya
mempengaruhi kelangsungan hidup oligodendrosit dan membuatnya rentan terhadap
kerusakan.76 Satu hipotesis menunjukkan bahwa pensinyalan antara EC disfungsional dan
oligodendrosit dapat mengubah kemampuan mereka untuk mengatasi kerusakan yang
disebabkan oleh hipoperfusi pada manusia dengan cSVD. Hipotesis lain bergantung pada
fakta bahwa angiogenesis pada cSVD dapat mengganggu migrasi OPC pada pembuluh darah
dan dengan demikian mengurangi proses perbaikan.47
Hubungan Antara penyakit pembuluh kecil dan besar
Penyakit serebrovaskular dan stroke biasanya disimpan di bawah domain pembuluh darah
besar dan kecil dan berbagai jenis patologinya. Namun, patologi mereka saling
mempengaruhi dalam beberapa atau lain cara. Diduga bahwa cross talk arteri besar dan kecil
bertanggung jawab untuk menyebabkan penyakit serebrovaskular77 tetapi apakah patologi
arteri besar mengubah arteri kecil atau sebaliknya, masih menjadi pertanyaan yang harus
dijawab. Bahkan, tikus hipertensi spontan (SHR) sedang digunakan baik sebagai model
mapan arteriopati pembuluh kecil dan penyakit arteri besar.78
Banyak penelitian baru-baru ini menetapkan fakta bahwa mekanisme patologis penyakit
pembuluh darah besar dan SVD berbeda satu sama lain.36 Namun demikian, kedua proses
tersebut mungkin memiliki kejadian bersama dan dapat tumpang tindih. Menariknya, kedua
subtipe penyakit vaskular memiliki faktor risiko yang sama seperti penuaan dan hipertensi.79
Dalam banyak kasus, peningkatan kekakuan arteri besar mentransmisikan pulsatilitas aliran
yang berlebihan ke dalam mikrosirkulasi serebral serta menyebabkan hipoperfusi diastolik
yang keduanya merusak mikrovaskular. dinding sehingga menyebabkan arteriolosclerosis
dan kerusakan materi putih.80-82 Oleh karena itu, tidak salah untuk mengatakan bahwa
penyakit arteri kecil dan besar membuat kontinum dan berinteraksi secara dinamis. Hipotesis
ini telah dibuktikan dalam beberapa penelitian dengan model hewan yang telah menunjukkan
gangguan persimpangan ketat endotel83 dan peningkatan penyakit materi putih84 pada
model hewan dengan stenosis arteri karotis umum bilateral (CCA). Selain itu, kekakuan arteri
pada arteri karotis dan femoralis telah dikaitkan dengan adanya penanda cSVD.85 Hasil yang
sama menunjukkan penurunan elastisitas arteri CCA pada pasien cSVD bila dibandingkan
dengan individu normal.86