Binswanger’s disease

Penyakit Binswanger (BD) adalah bentuk progresif penyakit pembuluh darah

kecil otak (SVD) yang mempengaruhi materi putih (WM) dan struktur subkortikal
lainnya. Kemajuan dalam pencitraan telah meningkatkan minat dalam pemahaman
telah muncul dalam definisi, presentasi klinis, diagnosis banding, faktor risiko dan
komplikasi BD. Gambaran klinis dan pencitraan, profil neurofisikologis, dan bantuan
analisis cairan serebrospinal dalam membuat diagnosis. Dengan perkembangan
terbaru dalam metode MRI dan analisis CSF dan biomarker darah, kami telah
memperoleh pemahaman yang lebih besar tentang patofisiologi penyakit yang
kompleks, yang telah membantu dalam diagnosis dan prognosis BD. Ada bukti yang
berkembang bahwa cedera WM pada BD terkait dengan disfungsi endotel dengan
respons inflamasi sekunder yang menyebabkan kerusakan unit neurovaskular (NVU).
Ulasan ini merangkum arahan penelitian saat ini dan masa depan, termasuk
mekanisme patofisiologis dan pendekatan terapi potensial.

Gangguan kognitif vaskular (VCI), yang merupakan bentuk demensia paling

umum kedua setelah penyakit Alzheimer, diproyeksikan akan meningkat, seiring
pertambahan populasi. Berbagai jenis cedera vaskular dan patologi vaskular dapat
menyebabkan atau berkontribusi terhadap gangguan heterogen ini. Penyakit
pembuluh darah kecil (SVD) adalah bentuk utama VCI dan salah satu yang paling
berpotensi menerima pengobatan. SVD juga merupakan hasil dari berbagai proses
patologis, termasuk stroke lacunar dan cedera materi putih progresif (WM). Penyakit
Binswanger (BD) adalah suatu bentuk VCI yang berhubungan dengan cedera
pembuluh kecil otak, ditandai dengan hiperintensitas WM (WMH) yang luas dengan
iskemia subkortikal bertahap. Pasien-pasien ini secara klasik mengembangkan temuan
neurologis fokal, gangguan gaya berjalan, dan gangguan kognitif. Saat ini BD
dianggap sebagai bagian dari pasien SVD dan tumpang tindih dengan VCI lain dan
kondisi degeneratif. Elois Alzheimer pertama kali mengutip istilah tersebut pada
tahun 1902 sehubungan dengan seri kasus yang dijelaskan oleh Otto Binswanger
delapan tahun sebelumnya. Binswanger menulis deskripsi klinis-patologis yang
panjang tentang sekelompok pasien gila yang mengalami hipertensi, gangguan gaya
berjalan dengan penurunan progresif. Otak mereka menunjukkan "pengerasan
pembuluh darah", "pucat difus WM", "beberapa stroke subkortikal" dan "atrofi WM
parah dengan hemat relatif dari materi abu-abu". [4] Kemudian, lebih banyak
deskripsi klinis-patologis ditambahkan ke literatur. [5] BD adalah diagnosis patologis
utama dan jarang didiagnosis pada pasien yang masih hidup sampai diperkenalkannya
computer tomography (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI). Neuroimaging
menunjukkan "pucat WM dan jarang terjadi" dan stroke subkortikal kecil (stroke
lacunar). Penggunaan pencitraan yang meluas menyebabkan epidemi BD yang
ditentukan secara radiologis, terutama pada populasi lansia. Namun, beberapa pasien
dengan perubahan WM pada CT atau MRI otak tidak menunjukkan gejala atau tidak
memiliki gambaran klinis yang dijelaskan oleh Binswanger. Pada tahun tujuh puluhan
dan delapan puluhan, penyakit Alzheimer (AD) diakui sebagai penyebab utama
gangguan kognitif dan demensia dengan sedikit penekanan pada pentingnya dampak
serebrovaskular. Namun, karena penelitian neuropatologis yang lebih hati-hati
dilakukan, banyak pasien dengan DA ditemukan memiliki perubahan serebrovaskular
bersamaan, memaksa penilaian ulang peran penyakit vaskular pada demensia. Ketika
kontroversi berkecamuk tentang definisi BD dan pentingnya WMH pada MRI,
relevansi deskripsi awal sindrom diabaikan.

Diagnosis
BD dapat didiagnosis dengan kepastian yang lebih besar menggunakan
informasi klinis, uji neuroimaging dan tambahan.

Manifestasi klinis
Pasien dengan BD sering memiliki derajat gangguan kognitif yang berbeda.
Sejarah mengungkapkan episode masa lalu dari "mini-stroke" atau serangan iskemik
transien yang terjadi. Pada pemeriksaan fisik biasanya ada tanda motorik atas,
hiperrefleksia asimetris dan parkinsonisme ringan. Gejala selalu progresif terus, tetapi
sering dapat menunjukkan pola waxing dan memudar dan kadang-kadang langkah
melangkah. Hipertensi hampir selalu ada dan ketidakhadirannya harus mengarah pada
mempertanyakan diagnosis. Faktor-faktor risiko vaskular lainnya, termasuk diabetes,
pra-diabetes, merokok, hiperlipidemia, sleep apnea, dan fibrilasi atrium sementara
yang umum kurang membantu dalam menentukan penyakit.
Fungsi eksekutif dan kecepatan pemrosesan adalah fungsi kognitif yang paling sering
terpengaruh. Disfungsi memori kurang umum, tetapi juga dapat dilihat pada BD.
Meskipun defisit kognitif yang khas ini sangat baik dijelaskan dan diterima oleh
komunitas medis, mereka tidak dapat diandalkan untuk diagnosis. Penurunan kognitif
terjadi tetapi dalam perkembangan lambat bertahap. Untuk evaluasi kantor kami
biasanya lebih suka Montreal Cognitive Assessment (MOCA) daripada pemeriksaan
status mental mini (MMSE). MMSE yang digunakan untuk AD di mana ingatannya
terganggu, sering dalam kisaran normal pada BD, dan MOCA, yang meliputi tes
fungsi eksekutif, lebih sering abnormal pada pasien BD, menjadikannya tes skrining
yang lebih baik.

Pemeriksaan penunjang
MRI merupakan salah satu alternatif yang dapat digunakan untuk
mendiagnosis BD. Protokol harus mencakup FLAIR, T2, echo gradient atau
susceptibility weighted imaging (SWI) untuk mendeteksi produk darah dan
angiogram MR. Karakteristik pencitraan sebanding dengan deskripsi patologis awal;
WMH, atrofi WM dan stroke subkortikal kecil. Meskipun tidak ada ambang batas
spesifik untuk ukuran WMH di BD, mereka harus selalu ada dan tidak halus. Secara
klasik, WMH dibagi menjadi periventrikular dan dalam menurut lokasinya. Kedua
tipe ini umumnya ada, tetapi lesi WM periventrikular, memiliki hubungan yang lebih
kuat dengan penuaan. Lesi iskemik subkortikal kecil atau "stroke lacunar" sangat
sering terjadi yang mendukung mekanisme patofisiologis yang umum. Ruang
perivaskular yang membesar sering terlihat dalam urutan T2. Microbleeds kurang
umum tetapi jika ada biasanya subkortikal. Kehadiran microbleeds banyak atau
kortikal harus menyarankan angiopati amiloid sebagai diagnosis utama.
Aterosklerosis dengan dolicholectasia dari pembuluh darah intrakranial juga
merupakan temuan umum. Atrofi otak juga merupakan temuan umum dengan atrofi
hippocampus ringan yang kurang menonjol dibandingkan pada pasien AD. Penting
untuk menunjukkan bahwa meskipun fitur pencitraan sangat menunjukkan proses
penyakit, diagnosis tidak dapat dibuat hanya berdasarkan pencitraan. Gambaran klinis
sangat penting untuk diagnosis penyakit dan kadang-kadang diperlukan studi
tambahan. Tes neuropsikologis menunjukkan spektrum luas disfungsi kognitif pada
pasien ini. Kecepatan pemrosesan yang lambat dan disfungsi eksekutif adalah area
kognitif yang paling terpengaruh dalam SVD. Tidak mengherankan memori dan
domain kognitif lainnya juga sering terpengaruh. Jenis demensia campuran dengan
VCI dan AD dapat diduga terutama jika domain memori tampaknya yang paling
terpengaruh. Depresi mungkin ditemukan selama evaluasi juga. Gangguan kognitif
kurang jelas pada pasien yang sangat cerdas, tetapi perbedaan dalam fungsi eksekutif
dan kecepatan pemrosesan dengan sisa domain kognitif harus menunjukkan
diagnosis. Cairan serebrospinal (CSF) dikaitkan dengan peningkatan indeks albumin
tanpa band oligoclonal. Peningkatan albumin menunjukkan pembukaan BBB. Ada
peningkatan MMP-9 dan kadar amiloid beta1-42 (Aβ42) yang normal atau menurun,
meskipun tes-tes terakhir ini masih banyak digunakan dalam penelitian.
Ultrasonografi Doppler transkranial menunjukkan pola aliran resisten tinggi dengan
sinyal pulsatilitas tinggi tetapi tidak spesifik untuk BD. Pencitraan perfusi dari WM
dengan berbagai teknik pencitraan otak juga menunjukkan penurunan aliran darah di
WM. Spektroskopi dari WM menunjukkan penurunan N-acetylaspartate (NAA) dan
kreatin pada pasien ini.

Binswanger’s Disease Spectrum

Diagnosis klinis BD pada awalnya bisa menantang tetapi karena perjalanan

klinis dipelajari, diagnosis dapat dibuat dengan kepastian yang lebih besar. Misalnya,
WMH ditemukan secara kebetulan setelah memindai otak orang sehat. Subjek-subjek
ini berfungsi secara independen dan defisit tidak terdeteksi pada kunjungan kantor.
Namun penelitian populasi yang serupa dengan evaluasi neuropsikologis terperinci
telah menunjukkan korelasi WMHs dengan gangguan kognitif ringan. WMH juga
berkorelasi dengan risiko ICH dan stroke iskemik yang lebih tinggi pada studi tingkat
populasi. WMH sub-klinis yang terkait dengan hipertensi mungkin merupakan
prekursor dari BD. Di sisi lain, semakin tinggi prevalensi hipertensi, WMHs, AD dan
patologi vaskular pada pasien yang lebih tua dari 70, membuat diagnosis sulit. Oleh
karena itu pada pasien yang lebih tua kita harus berhati-hati untuk menganggap semua
perubahan ini sebagai patologi BD. Atau diagnosis lain, seperti AD, penyakit
campuran atau "penuaan normal" harus dipertimbangkan. Namun, biomarker
tambahan yang kami diskusikan di bawah ini dapat membantu membuat diagnosis ini
lebih pasti.
Comorbidity with Alzheimer’s Disease
Jenis demensia campuran (AD + BD) adalah umum. Komorbiditas terjadi
karena prevalensi kedua kondisi meningkat pada individu yang lebih tua.
Mendiagnosis AD berdasarkan penurunan Aβ42 pada pasien dengan SVD mungkin
lebih sulit karena pembuluh darah berserat dapat menghambat pembersihan Aβ42
bersama dengan produk limbah metabolisme lainnya. Gangguan sirkulasi mikro otak
cairan interstitial adalah tidak normal pada SVD, yang dapat menyebabkan
peningkatan produk limbah pada otak pasien AD, memperburuk dan mempercepat
perkembangan AD.

Treatment
American Heart Association (AHA) baru-baru ini menerbitkan pedoman
perawatan untuk pasien dengan VCI. Namun demikian, tidak ada studi klinis spesifik
yang menargetkan terapi untuk BD, sehingga sulit untuk memilih perawatan untuk
kelompok pasien ini. Meskipun sebagian besar penelitian yang menggunakan subyek
dengan VCI, demensia vaskular dan leukoaraiosis telah memasukkan pasien BD,
mereka belum secara khusus ditargetkan untuk uji coba pengobatan. Oleh karena itu
efek pengobatan sebenarnya dari terapi spesifik masih belum diketahui. Meskipun
kurangnya penelitian yang ketat, perawatan terbaik masih dapat disimpulkan dan
digeneralisasi dari beberapa penelitian. Di sini kami meninjau perawatan yang
bertujuan untuk mencegah perkembangan, meningkatkan perilaku dan mengurangi
komplikasi.

Blood Pressure Reduction

Hipertensi memainkan peran sentral dalam patogenesis BD. Hipertensi adalah
faktor risiko utama untuk semua jenis stroke simptomatik, stroke asimptomatik, dan
WMH. Kontrol tekanan darah mengurangi kejadian stroke dalam pencegahan primer
dan sekunder. Ada bukti kuat bahwa pengobatan hipertensi bermanfaat pada pasien
dengan SVD. Stroke lacunar dicegah dengan kontrol tekanan darah tetapi target BP
masih bisa diperdebatkan. Kontrol BP yang ketat (SPB <130) muncul lebih efektif
daripada terapi yang kurang intens (SBP 140-130) untuk pencegahan stroke.
Pencegahan sekunder baru-baru ini dari uji coba stroke subkortikal kecil (SPS3)
membandingkan kedua rejimen BP untuk pencegahan sekunder pada stroke lacunar
tetapi tidak mencapai signifikansi statistik. Hipertensi secara konsisten dikaitkan
dengan beban WML yang diukur secara cross-sectional dan dengan perkembangan
WML yang diukur secara longitudinal. Dalam studi longitudinal, perkembangan
WMH dikaitkan dengan hipertensi yang tidak terkontrol dan pengobatan hipertensi
mengurangi pertumbuhan WMH. Dua penelitian observasional baru-baru ini
menemukan bahwa perawatan orang-orang dengan tekanan darah sistolik tinggi
berhubungan dengan perkembangan WML yang lebih sedikit. Kontrol tekanan darah
juga terbukti mengurangi perkembangan gangguan kognitif dan timbulnya demensia
yang terkait dengan stroke dan WMH. Kami merekomendasikan manajemen
hipertensi yang agresif terutama pada pasien yang lebih muda yang dapat
mentoleransi kadar BP lebih rendah lebih baik daripada yang lebih tua. Pasien yang
lebih tua harus dirawat dengan obat hipertensi walaupun menargetkan kadar BP
rendah adalah dalam kelompok ini masih kontroversial.

Antiplatelet therapy
Penggunaan terapi antiplatelet direkomendasikan berdasarkan adanya stroke
lacunar. Terapi antiplatelet ganda tidak dianjurkan. Dalam SPS3 penggunaan terapi
antiplatelet ganda tidak mengurangi kekambuhan hasil stroke iskemik dan
meningkatkan tingkat perdarahan intrakranial (ICH) pada populasi pasien tersebut.
[32] Ada bukti langka dalam penggunaan antiplatelet pada pasien dengan WMHs
terisolasi atau BD tanpa adanya stroke klinis atau radiologis. Ada risiko stroke 3 kali
lebih tinggi pada subjek dengan WMH daripada populasi umum. [33] BD memiliki
risiko ICH lebih tinggi; Oleh karena itu manfaat ASA untuk pencegahan primer
stroke versus risiko peningkatan ICH pada kelompok ini tidak diketahui. Meskipun
ada keterbatasan, penggunaan terapi antiplatelet BD dengan bukti radiologis stroke
iskemik tampaknya masuk akal. Namun, penting untuk menghindari mengobati
pasien tanpa stroke simptomatik atau TIA dan amyloid angiopathy atau kondisi
mimik lainnya yang dapat membawa risiko ICH lebih tinggi.
Statins
Statin memiliki peran yang sangat penting dalam pencegahan stroke sekunder.
Statin memiliki banyak sifat pleotropik seperti pengurangan aterosklerosis dan
peradangan. Pembuat disfungsi endotel dan peradangan vaskular adalah temuan
umum pada pasien dengan BD dan SVD. Namun penggunaan statin tidak pasti pada
pasien BD tanpa riwayat stroke klinis atau stroke yang dikonfirmasi dengan
pencitraan. Pedoman AHA baru-baru ini merekomendasikan penggunaan statin pada
pasien dengan risiko tinggi stroke sebagai pencegahan primer. Kami
merekomendasikan penggunaan statin pada pasien BD dengan riwayat stroke atau
TIA, stroke radiologis dan LDL> 100mg / dl. Karena statin mungkin agak
meningkatkan risiko ICH pada pasien dengan SVD, lebih banyak informasi
diperlukan untuk memahami seberapa intensif seharusnya pengobatan.

Physical Activity

Aktivitas fisik mencegah gangguan kognitif pada penuaan normal dan

mengurangi kecepatan penurunan kognitif pada pasien dengan gangguan kognitif
ringan (MCI). Aktivitas fisik pada peserta dengan SVD terkait dengan volume WMH
pada FLAIR konvensional dan integritas mikro WM menggunakan analisis trografi
WM MRI. Dalam kohort besar pasien dengan leukoaraiosis dari kelompok LADIS,
aktivitas fisik mengurangi risiko gangguan kognitif dan demensia vaskular, terlepas
dari keparahan lesi WM. Manfaat latihan dan aktivitas fisik untuk pencegahan stroke
dan pengobatan hipertensi juga dinyatakan dengan baik. Manfaat teoretis dari
aktivitas fisik pada patofisiologi penyakit ini beragam: pengurangan tekanan darah,
antiinflamasi, peningkatan kapasitas oksigen, dll. Jenis (aerobik melawan resistensi)
dan jumlah latihan yang direkomendasikan masih diperdebatkan dan masih
merupakan masalah yang sedang berlangsung. belajar. Meskipun latihan ketahanan
(mis., Angkat berat) mungkin memiliki manfaat potensial, sebagian besar penelitian
pada manusia dan hewan berfokus pada efek latihan aerobik dalam kognisi. Oleh
karena itu, ada lebih banyak bukti untuk merekomendasikan latihan aerobik untuk
pencegahan BD.
Diet
Tingkat homocysteine yang tinggi dikaitkan dengan risiko stroke dan SVD.
Namun, tidak ada manfaat dari asam folat atau suplemen vitamin untuk pencegahan
stroke, WHMs atau peningkatan fungsi kognitif. Kami merekomendasikan diet rendah
garam. Diet orang Amerika normal memiliki 3,5 hingga 4 gram natrium per hari. Diet
tinggi garam meningkatkan tekanan darah dan meningkatkan risiko stroke.
Pengurangan garam memainkan peran penting dalam pengurangan tekanan darah.
Asosiasi jantung Amerika merekomendasikan hanya 1,5 gram natrium pada pasien
dengan stroke. Asupan natrium yang tinggi juga dikaitkan dengan peningkatan stres
oksidatif dan memperburuk resistensi pembuluh darah. Namun, secara spesifik peran
garam dan patologi Binswanger masih harus dipelajari.

Physical Therapy and Rehabilitation

Pasien dengan BD sering memiliki masalah keseimbangan dan fitur
parkinsonian. Inisiasi program latihan harus didahului dengan evaluasi penuh terapi
fisik dan program. Meskipun bukti terapi fisik sebagai pengobatan yang efektif tidak
jelas, itu mendorong pasien untuk berpartisipasi dalam kegiatan fisik, memahami
risiko dan keterbatasan mereka. Yoga dan tai-chi kemungkinan besar bermanfaat,
tetapi penelitian masih diperlukan.

Management of other medical conditions

Diabetes tampaknya tidak menjadi akar dari patologi BD, tetapi diduga
berkontribusi pada memburuknya penyakit. Kontrol glukosa dianjurkan tetapi kontrol
glukosa yang ketat harus dihindari karena efek merugikan dari peristiwa
hipoglikemik. Memulihkan gangguan penglihatan dan pendengaran membantu
memulihkan kesehatan pada pasien usia lanjut dan gila pada umumnya. [48]
Gangguan pendengaran secara independen terkait dengan penurunan kognitif yang
dipercepat dan insiden gangguan kognitif pada orang dewasa yang lebih tua.
Meskipun masih belum jelas bahwa peningkatan pendengaran dengan perangkat akan
mempengaruhi penurunan kognitif.
Acetylcholinesterase inhibitors and Memantine
Beberapa uji klinis besar telah meneliti efek inhibitor cholinesterease. Pasien
dengan VCI yang menerima galantamine menunjukkan peningkatan kinerja kognitif
dibandingkan dengan plasebo, meskipun langkah-langkah fungsional tidak berubah.
Dalam uji coba terkontrol plasebo double-blind lain dari donepezil untuk VaD,
peningkatan signifikan secara statistik terjadi untuk hasil kognitif, demensia parah dan
peringkat peningkatan berbasis klinis global. Namun, efek yang menguntungkan
dalam status fungsional sekali lagi tidak diperoleh. Faktanya, hanya satu penelitian
yang melaporkan manfaat untuk kegiatan kehidupan sehari-hari. Studi terkontrol
plasebo lain membandingkan donepezil dengan plasebo pada pasien dengan
CADASIL. Tidak ada efek signifikan yang ditemukan pada ukuran hasil primer,
meskipun pengobatan meningkatkan beberapa titik akhir sekunder. Kurangnya
manfaat untuk hasil fungsional atau peningkatan keparahan demensia menunjukkan
kemanjuran klinis yang tidak pasti, kesimpulan yang diperkuat dalam metanalisis
baru-baru ini. Relatif sedikit yang diterbitkan tentang pengobatan pasien VCI dengan
memantine, suatu antagonis aspartat N-metil-D yang disetujui untuk AD sedang
hingga berat. Dua besar, studi terkontrol plasebo menemukan perbedaan obat-plasebo
yang signifikan secara statistik dalam ukuran hasil kognitif. Tidak ada efek pada hasil
global atau fungsional yang ditunjukkan, bagaimanapun, merusak signifikansi klinis
mereka dengan cara penghambat kolinesterase. Kesimpulannya studi pada manusia
dengan obat kolinergik dan memantine belum menunjukkan perbaikan klinis yang
jelas dan dalam pengalaman kami obat ini dapat menyebabkan efek samping dan
ketidaknyamanan. Obat-obatan ini tidak disetujui FDA pada pasien VCI atau VaD
dan secara umum kami tidak merekomendasikan penggunaannya secara luas dalam
VCI atau demensia campuran ketika komponen vaskular tampaknya menjadi
penyebab utama.
Medications to avoid
Ada beberapa bukti bahwa variabilitas tekanan darah dan lonjakan sistolik
dapat mendekompensasi pasien dan meningkatkan risiko kejadian vaskular. ICH juga
lebih umum pada pasien dengan SVD dan BD dan dapat berpotensi dipicu oleh
fluktuasi BP. Dalam pengalaman kami, kami mencoba untuk menghindari obat-
obatan yang dapat menyebabkan rebound hipertensi atau peningkatan hipertensi.
Kami mencoba menghindari obat-obatan yang dapat menyebabkan kebingungan,
kantuk, dan psikosis terutama pada BD dengan gangguan kognitif berat atau
demensia. Karena parkinsonisme adalah penemuan BD yang umum, neuroleptik, agen
prokinetik dan obat-obatan yang dapat memperburuk parkinsonisme harus digunakan
dengan hati-hati. Antikoagulasi, terutama dengan warfarin, harus dipertimbangkan
hanya pada fibrilasi atrium, penggantian katup atau pasien berisiko tinggi. Ada
hubungan yang kuat dengan terapi warfarin dan rawat inap ICH simptomatik dengan
WMH yang parah. Pencegahan Stroke pada Reversible Ischemia Trail (SPIRIT)
menggunakan target INR 3-4,5 dan menemukan bahwa WMH adalah faktor risiko
independen yang kuat untuk ICH, dengan rasio odds 9,2. Hasilnya direplikasi dalam
kontrol kasus berbasis rumah sakit, di mana pasien dengan rata-rata INR 3,2 memiliki
rasio odds 12,9 untuk ICH simtomatik.