TIFFANO TAUFAN

FIRDAUS
2150302155
GANGGUAN KOGNITIF VASKULAR

Definisi
Konstruksi gangguan kognitif dan demensia yang terkait dengan penyakit
serebrovaskular dan stroke telah melalui banyak permutasi, dari multi-infark demensia
hingga demensia vaskular (VaD) dengan istilah, gangguan kognitif vaskular (VCI) 1. Dalam
pernyataan terbaru dari American Heart Association dan American Stroke Association (AHA-
ASA), VCI didefinisikan sebagai sindrom dengan bukti stroke klinis atau cedera otak
vaskular subklinis dan gangguan kognitif yang mempengaruhi setidaknya satu kognitif
domain1. VCI, karena meliputi semua tingkat keparahan potensi kognitif, dari bentuk yang
paling ringan terdeteksi oleh penilaian neuropsikologi untuk full-blown VaD. VCI juga
mencakup kedua bentuk kondisi patologis, yakni murni (penyakit serebrovaskular saja) dan
campuran (penyakit serebrovaskular dengan patologi lain, seperti penyakit Alzheimer [AD]).

Kriteria dari2 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke dan
Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignment en Neurosciences (NINDS-
AIREN) saat ini paling banyak digunakan dalam uji klinis VaD. Kriteria ini memerlukan
bukti neuroimaging dari kerusakan fokal otak fokal, tanda-tanda klinis fokal, dan penurunan
kognitif dalam minimal tiga domain kognitif, yang salah satunya adalah memori. Penurunan
kognitif harus dikaitkan dengan gangguan fungsional. Kelebihan dari hubungan antara
penyakit serebrovaskular dan gangguan kognitif adalah penentu utama dari probable
dibandingkan dengan possible dari diagnosis VaD. Dalam studi klinikopatologi, kriteria
NINDS-AIREN telah menunjukkan spesifisitas tinggi tetapi sensitifitas rendah, yang berarti
bahwa banyak kasus yang sebenarnya dari VaD tidak terdeteksi oleh kriteria tersebut.
Pernyataan AHA-ASA VCI baru-baru ini, termasuk kriteria diagnostik yang diperbarui untuk
VCI. Pedoman yang mencakup VaD dan kriteria gangguan kognitif ringan dan vaskular
(VaMCI), memerlukan domain kognitif terganggu yang lebih sedikit dibandingkan kriteria
NINDS-AIREN, dan tidak memerlukan gangguan memori. Mereka juga memperkenalkan
istilah unstable VaMCI untuk digunakan pada pasien yang beralih dari suatu gangguan
kognitif ke status kognitif tidak terganggu-misalnya, jika pasien menunjukkan pemulihan
kognitif vaskular. Kriteria AHA-ASA belum menjadi subjek studi klinikopatologi sehingga
sensitivitas dan spesifisitasnya belum diketahui.

1
Epidemiologi
Diperkirakan bahwa satu dari tiga orang akan mengalami stroke, demensia, atau
keduanya. Stroke dan AD sering terjadi bersamaan dan menimbulkan risiko untuk satu dan
lainnya3. Menariknya, silent stroke melebihi jumlah yang secara klinis dinyatakan dengan
faktor yang lebih besar karena silent stroke adalah pertanda stroke di masa depan dan
gangguan kognitif. Selain itu, sekitar 10 orang dewasa dalam komunitas silent stroke
memiliki usia rata-rata sekitar 63 tahun.
Biasanya, setelah AD, VaD telah dianggap sebagai penyebab utama kedua demensia
progresif dan ireversibel, namun demensia Lewy body saat ini dianggap sebagai penyebab
utama kedua oleh beberapa ahli. Studi epidemiologi menunjukkan bahwa kejadian demensia
di Eropa tertinggi untuk AD (60% sampai 70% dari semua kasus), dengan VaD terhitung
sekitar 15% sampai 20% kasus5. Selain itu, insiden dari gangguan ini meningkat dengan
bertambahnya usia, tetapi menunjukkan variasi geografis, seperti lebih tinggi di negara-
negara Eropa barat laut daripada di Eropa selatan 5, dan mungkin tidak ada perbedaan gender
dalam tingkat risiko VaD seperti yang pernah diperkirakan 6. Selain itu, bukti yang cukup
menunjukkan stroke yang meningkatkan risiko dementia7, dan dalam beberapa studi
demensia setelah stroke telah dilaporkan pada hampir sepertiga pasien pasca stroke dalam
waktu 3 bulan. Hasil beberapa penelitian epidemiologi di negara-negara Asia menunjukkan
bahwa, karena tingkat stroke yang tinggi di wilayah tersebut, VCI mungkin lebih umum ada
dari AD8, 9.
Kelompok-kelompok lain yang telah terbukti berisiko untuk VCI termasuk Amerika-
Afrika, pasien dengan AD yang memiliki stroke, dan lansia (yang juga beresiko AD) 10. Studi
neuropatologik menunjukkan pengaruh tambahan atau korelasi antara patologi AD dan infark
serebral dalam manifestasi gangguan kognitif 11. Selanjutnya, neuropatologi campuran (yaitu,
AD ditambah perubahan VCI) adalah umum ditemukan pada orang dengan demensia atau
AD12.
Penurunan kognitif berhubungan dengan kelangsungan hidup yang juga menurun.
Orang dengan demensia berhubungan dengan komplikasi medis seperti pneumonia, episode
demam, dan masalah makan yang dihubungkan dengan kematian bila ada penyakit gangguan
kognitif13. Orang tua yang bertahan dari sepsis berat berisiko pada gangguan kognitif baru
yang cukup besar dan terus-menerus serta cacat fungsional yang dapat menurunkan
kemampuan mereka untuk hidup mandiri14. Biasanya, kualitas hidup di AD lebih lama
daripada VaD atau demensia campuran, tapi kelangsungan hidup bervariasi sesuai dengan
usia pasien, ras, atau kelompok etnis, dan tingkat keparahan kerusakan kognitif. Dalam
2
sebuah studi berbasis rumah sakit pada keturunan Amerika Afrika dengan AD, VAD, atau
stroke tanpa demensia yang diikuti hingga 7 tahun, tidak ada perbedaan substansial dalam
kelangsungan hidup antara salah satu kelompok diagnostik setelah disesuaikan umur15.

Penanda Risiko dan Faktor

Dalam konteks ulasan ini, penanda risiko mengacu pada paparan yang meningkatkan
risiko keadaan penyakit atau gangguan, dan faktor risiko mengacu pada paparan yang tidak
hanya meningkatkan risiko keadaan penyakit atau gangguan tetapi juga memiliki dampak
langsung seperti target penyakit atau risiko gangguan yang berkurang ketika faktor ini
diubah. Dalam beberapa contoh, istilah faktor risiko digunakan secara bergantian dengan
penanda risiko untuk kesederhanaan dan konsistensi dalam literatur. Diketahui bahwa risiko
untuk stroke juga risiko untuk VCI16. Dalam studi kasus-kontrol di antara 61 pasien dengan
demensia multi-infark dan 86 pasien dengan stroke tanpa gangguan kognitif, stroke dengan
demensia diperkirakan pada usia lanjut, tingkat pendidikan rendah, riwayat miokard infark,
dan merokok, sedangkan tekanan darah sistolik yang lebih tinggi dikaitkan dengan tidak
adanya dementia16. Temuan yang paling awal menunjukkan bahwa faktor risiko untuk stroke
dan penyakit jantung koroner (PJK) adalah risiko bagi VCI juga. Hubungan antara tekanan
darah dan risiko kerusakan kognitif adalah hal yang kompleks, dibahas secara lebih rinci di
bagian bawah pada pencegahan dan pengobatan VCI. Pengetahuan konvensional
menunjukkan bahwa menurunkan tekanan darah pada pasien yang tidak memiliki gangguan
kognitif dapat mengurangi risiko penurunan kognitif berikutnya, sedangkan menurunkan
tekanan darah untuk melestarikan kognisi antara pasien yang sudah memiliki gangguan
kognitif tetap tidak terbukti sebagai strategi yang sukses.
Dalam studi pendamping berikutnya di mana sebuah kelompok pembanding AD
disertakan, ditemukan bahwa orang Amerika Afrika dengan diagnosis klinis AD sering
memiliki risiko untuk stroke (misalnya, 50% mengalami hipertensi, 15% PJK, dan diabetes
mellitus 13%)17 . Ketika nekropsi otak dilakukan dalam subkelompok pasien yang memiliki
diagnosis klinis AD dan faktor risiko stroke atau jantung, ada kesepakatan antara diagnosis
neuropatologik dan diagnosis klinis AD18. Temuan menghasilkan beberapa bukti awal yang
menunjukkan bahwa risiko kardiovaskular dimodifikasi cenderung muncul pada orang
dengan AD (Kasus 8-1).
Memang, stroke dan AD sering terjadi bersamaan dan menimbulkan risiko untuk satu
dan lainnya3. Risiko stroke, seperti hipertensi, hiperkolesterolemia, hiperhomosisteinemia,
indeks massa tubuh tinggi dan asupan lemak, fibrilasi atrium, diabetes mellitus, merokok, dan
3
sindrom metabolik, saat ini dianggap risiko yang tidak hanya untuk VCI tetapi juga untuk
AD20. Faktor kardiovaskuler saat ini juga dihubungkan dengan AD termasuk juga penyakit
kardiovaskuler dan atherosklerosis. Panduan AHA-ASA yang baru-baru ini dipublikasikan
memasukkan daftar penanda resiko kunci yang mungkin dapat dihubungkan dengan VCI.
Kebanyakan dari faktor ini merupakan resiko kardiovaskuler ataupun gangguan maupun
penyakit.

Patogenesis
VCI dapat disebabkan oleh manifestasi klinis dari stroke berat maupun ringan ,
iskhemik maupu hemoragik. VCI juga bisa saja menjadi tumpuan cedera otak
serebrovaskuler subklinis. Seiring bertambahnya usia, proses patologis vaskuler otak umum
termasuk degenerasi bagian putih otak, penyakit pembuluh darah utama seperti
arteriosklerosis, lipohyalinosis, atherosklerosi, amiloid angipati cerebral (CAA) dan
perdarahan otak mikro. Perdarahan otak mikro pada bagian permukaan dianggap disebabkan
oleh CAA dan telah diasosiasikan dengan makrohemoragik dari otak dan gangguan kognitif.

Pada level mikroskopis otak, unit neurovaskuler merupakan penyalur dari disfungsi
neurovaskuler. Unit neurovaskuler terdiri dari neuron, glia dan sel vaskuler serta perivaskuler
dan mengatur struktur dan fungsi homeostasis dari lingkungan mikro otak. Stress oksidatif
vaskuler dan peradangan dipercaya merupakan mediator disfungsi neurovaskular yang
diinduksi oleh faktor resiko tradisional vaskuler dan amyloid-β. Sebuah interaksi yang rumit
antara stress oksidatif yang dimediasi oleh kebocoran vaskuler, ekstravasasi protein dan
produksi sitokin, serta peradangan yang meningkatkan regulasi ekspresi dari species oksigen
reaktif yang memproduksi enzim dan menurunkan regulasi pertahanan antioksidan. Sebagai
hasilnya, dengan disfungsi neurovaskuler, otak menjadi lebih rentan cedera dengan asupan
darah ke otak yang terganggu, gangguan pada sawar darah otak, dan menurunnya potensi
bantuan tropis dan perbaikan CVBI. Hal ini dihipotesakan bahwa kontrol terhadap faktor
resiko vaskuler, species reaktif oksigen, dan peradangan dapat merujuk ke strategi tindakan
pencegahan maupun pengobatan dalam VCI.
Tipe paling umum dari CVI adalah tipe subkortikal. Pembuluh darah arteri otak
timbul secara superficial dari sirkulasi subarachnoid sebagai terminasi dari arteri berukuran
medium dan lebih dalam sebagai pemisah dari arteri yang lebih besar dalam otak. Penyakit
oklusif pada pembuluh arteri yang dalam dan kecil dipercaya mengarah ke infark lakunar dan
gangguan demyelinasi dari bagian putih otak yang disebut leukoarairosis.
4
 Faktor yang berhubungan dengan stroke yang dapat diidentifikasi dengan pencitraan
otak atau pada nekropsi otak seperti volume jaringan otak yang berkurang, lokasi infark,
jumlah infark, adanya atrofi otak, adanya lesi pada bagian putih otak, ataupun volume lesi
secara umum dipercaya mengindikasikan resiko VCI. Dengan alat pencitraan neurologis
seperti pencitraan tensor difusi, fungsional MRI, ndan morphometry yang didasarkan voxel,
peneliti menemukan perubahan struktur dan fungsi yang dapat terjadi pada otak.
Lebih lanjut, pemeriksaan pencitraan dapat mengklarifikasi kemungkinan peran dari
glukosa darah dan infrak pada hipocampus sebagai jalur penyebab dimana gangguan memori
dapat muncul pada subregio girus yang rusak, didasarkan pada tinggi glukosa darah, dimana
subregio CA1 telah dihubungkan dengan infark yang diasosiasikan degan hipoperfusi dan
gangguan kognitif. Pada akhirnya, infark mikro pada otak yang didiagnosa dengan nekropsi
telah menunjukkan hubungan antara atrofi otak dengan gangguan kognitif bahkan sebelum
dementia bermanifestasi secara klinis
Penanda resiko yang dapat dihubungkan dengan VCI

• Faktor demografis
• Penuaan
• Faktor gaya hidup
• Tingkat edukasi yang rendah
• Obesitas
• Kebiasaan merokk
• Kurangnya dukungan sosial
• Aktifitas fisik yang kurang
• Depresi (uncertain)
• Faktor fisiologis
• Hipertensi
• Hiperglikemi, resistensi insulin, dm, sindroma metabolik
• Hiperlipdemia (uncertain)
• Penyakit Vascular Klinis
• Penyakit arteri koronaria
• Stroke
• CKD
• Atrial Fibirilasi
• Penyakit arteri perifer
• Cardiac output yang rendah

Gambaran Klinis
Gambaran klinis dari pasien VCI dapat dihubungkan dengan ukuran dan lokasi dari
proses patologis utama. Jika ada gejala klinis stroke, lokasi, jumlah dan ukuran stroke
menentukan pola dan keparahan dari gangguan kognitif dan perubahan perilaku.
Disandingkan dengan fitur fokal dari lesi yang berhubangan dengan stroke yang spesifik

5
adalah gangguan kognitif dengan pola yang lebih difus terasosiasi dengan CBI. Pola ini
ditandai dengan mentasi yang lebih pelan (bradyphrenia), disfungsi eksekusi, defisit memori
ditandai dengan akuisisi yang inkonsisten daripada perlupaan yang cepat dan kekacauan
suasana hati.
Dua domain kognitif spesifik layak disebutkan secara tersendiri; fungsi eksekusi dan
memori. Meskipun banyak klinisi yang mempertimbangkan defisit pada fungsi eksekusi
merupakan cirikhas VCI, defisit ini tidaklah spesifik pada gangguan cerebrovaskuler. Pola
gangguan memori pada VCI dapat dibedakan secarqa kualitatif dari AD pada tidak
ditemukaanya perlupaan yang cepat pada informasi yang baru didapatkan. Depresi
merupakan gangguan psikiatris post stroke yang sering ditemukan dengan kira-kira satu
pertiga dari pasien mengalami depresi beberapa bulan setelah terkena stroke. Oleh karena
alasan ini, penting untuk mengawasi gejala depresi pada pasien yang dicuragai dengan CVBI.
Sering digunakan pada tes penjaringan pasien yang dicurigai VCI termasuk diantanya
Geriatric depression scale, Beck Depression Inventroy dan Center for Epidemiologic Studies
Depression Scale.
Sebuah review pada uji klinis pivotal pada VaD menunjukkan adanya inkonsistensi
demonstrasi dari perbaikan fungsional global dalam hubungannya dengan pemeriksaan
perilaku fungsional pada VCI. Index Barthel merupakan salah satu alat pengukur hasil
fungsional yang dipakai pada pasien stroke tapi tidak dapat diandalkan pada pasien usia tua,
terutama pada pasien dengan gangguan kognitif. Sebaliknya, skala penilaian
ketidakmampuan pada demensia, dengan skor terpisah untuk inisiasi, perencanaan, dan
kinerja kegiatan, lebih siap untuk membedakan antara cacat fisik dan kognitif pada VCI.
Akhirnya, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa tes fungsi terbaik memprediksi
penurunan kegiatan yang penting dalam kehidupan sehari-hari baik dalam AD dan VaD.

Pencegahan dan Penatalaksanaan VCI

1. Pencegahan

Seperti telah disebutkan sebelumnya, tingkat keberhasilan pencegahan VCI

dengan modifikasi faktor resiko telah diterangkan dalam pedoman AHA-ASA
(Gorelic at al., 2011). Rekomendasi kuncinya dijelaskan dalam tabel 8-2 (Gorelic at
al., 2011). Dalam menginterpretasikan informasi pada tabel 8-2, harus dperhatikan
bahwa berbagai macam studi ilmiah sudah tersedia, dan diurutkan berdasarkan tingkat
dan kelas bukti ilmiahnya.

6
 Pada jurnal ini pengobatan hipertensi memiliki hasil paling signifikan dalam
pencegahan VCI. Orang dengan resiko VCI sangat direkomendasikan untuk
mengontrol tekanan darah. Pada pasien dengan riwayat stroke, menurunkan tekanan
darah dapat menurunkan resiko dementia post stroke (Class I, LOE B) (Gorelic at al.,
2011).
Pada beberapa penelitian, menurunkan tekanan darah pada pasien usia muda
dan paruh baya memberikan hasil yang positif, akan tetapi pada lansia utamanya usia
80 tahun ke atas, menurunkan tekanan darah tidak memberikan hasil yang signifikan.
Konsensus NIH terkini menyatakan bahwa belum ada bukti ilmiah cukup bahwa
intervensi untuk mengurangi AD atau penurunan kognitif pada lansia dapat
memberikan hasil yang signifikan (Daviglus at al., 2010). Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk memastikan peran intervensi vaskuler untuk mengurangi resiko
demensia dan penurunan fungsi kognitif (Pantoni at al., 2011).

2. Penatalaksanaan

Berbagai modalitas terapi telah dicoba untuk mencegah VCI, namun belum
yang dengan jelas terbukti manjur dan aman. Di sisi lain, ada anggapan bahwa
pengendalian tekanan darah antara 135-150 mmHg dapat bermanfaat untuk menjaga
fungsi kognitif pada pasien dengan hipertensi dan VCI, dan ada juga anggapan bahwa
terapi aspirin dapat bermanfaat untuk meningkatkan perfusi serebral, kemampuan
kognitif, kualitas hidup dan kemandirian pasien.
Baru-baru ini perhatian ditujukan pada inhibitor kolinesterase, berdasarkan
pemehaman bahwa jalur kolinergik dari nukleus basalis Meynert mungkin saja
terganggu oleh penyekit serebrovaskuler subkortikal, dan mungkin terdapat juga AD
dan VCI (European Pentoxifylline Multi-Infarc Dementia Study, 1996). Namun pada
clinical trial skala besar tentang peran golongan kolinesterase pada VCI tidak
menunjukkan hasil yang signifikan (Black at al., 2003; Roman at al., 2005;
Erkinjuntti at al., 2002; Auchus at al., 2007). Hasil serupa juga didapatkan pada
pemberian donepezil pada cerebral autosomal-dominant arteriopathy dengan infark
subkortikal dan leukoencelopati (CADASIL), bentuk umum dari VCI subkortikal,
namun entah bagaimana fungsi eksekutif pasien dapat meningkat (Dichgans at al.,
2008). Kegagalan inhibitor kolinesterase untuk pengobatan pasien VaD dilihat dari

7
perbaikan fungsi kognitif dan fungsi basis memunculkan pertanyaan apakah tidak
terjadi defisit kolinergik pada VaD murni (Perry at al., 2005).
Memantine, suatu antagonis reseptor N-methyl-D aspartate (NMDA) non
kompetitif, secara statistik memberikan hasil positif pada fungsi kognitif pasien
(Orgogozo at al., 2002). Nimodipin juga menunjukkan hasil positif pada fungsi
kognitif pasien (Pantoni at al., 2005).
Namun secara umum berbagai modalitas terapi di atas kurang menunjukkan
hasil yang konsisten antara satu percobaan dengan yang lainnya. Dengan
pertimbangan tersebut, berikut adalah rekomendasi untuk VCI dan pedoman
penatalaksanaan hasil kolaborasi dengan AHA-ASA (Gorelic at al., 2011):
1. Donepezil dapat bermanfaat untuk pasien dengan VAD (Class IIa, LOE A)
2. Penggunaan rivastigmine belum didukung bukti yang adekuat.

Inhibitor kolinesterase telah menunjukkan hasil yang signifikan,

memungkinkan peningkatan kualitas hidup pasien, dibandingkan dengan pengobatan
placebo, pada pasien dengan klinis demensia seperti AD atau VCI (Farlow at al.,
2006). Akan tetapi penelitian sistematik dari segi penurunan gejala neuropsikiatri
tidak menunjukkan hasil yang efektif, ditambah dengan kenyataan bahwa pengobatan
ini dapat meningkatkan resiko komplikasi penyakit kardiovaskuler, seperti stroke
(Sink at al., 2006).