BLOK XI: HEMATOPOIETIK DAN LIMFORETIKULER REFERAT HEMOGLOBINOPATHY: ANEMIA SEL SABIT

Disusun oleh:

Faradila Khoirun Nisa Hakim H1A010007

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM NUSA TENGGARA BARAT 2012

ANEMIA SEL SABIT

Pendahuluan Hemoglobinopati adalah sekelompok gangguan herediter yang ditandai dengan adanya Hb dengan kelainan structural. Dari lebih 300 varian hemoglobin yang pernah ditemukan, sepertiganya berkaitan dengan manifestasi klinis yang signifikan. Prototype dan hemoglobinopati yang paling prevalen disebabkan oleh mutasi di gen yang mengkode rantai -globin yang menyebabkan terbentuknya Hb sabit (HbS). Penyakit terkaitnya, anemia sel sabit.1 Penyakit sel sabit merupakan gangguan genetik resesif autosomal, yaitu individu memperoleh hemoglobin sabit (hemoglobin S) dari kedua orang tua. Oleh karena itu, pasien homozigot. Individu heterozigot (gen abnormal diwariskan hanya dari salah satu orang tua) dikatakan memiliki sifat sel sabit. Individu-individu ini umumnya asimtomatik dan memiliki usia harapan hidup yang normal.2 Sel yang berbentuk sabit menyumbat dan merusak pembuluh darah terkecil dalam limpa, ginjal, otak, tulang dan organ lainnya, dan menyebabkan berkurangnya pasokan oksigen ke organ tersebut. Sel sabit ini rapuh dan akan pecah pada saat melewati pembuluh darah, menyebabkan anemia berat, penyumbatan aliran darah, kerusakan organ dan mungkin kematian.3 Pada pasien-pasien dengan sifat sel sabit, morbiditas berkaitan dengan gangguan oksigenasi, seperti pada saat anastesi, di tempat ketinggian, dan pada penyakit paru obstruktif kronis (COPD), tetapi laporan mengenai keadaan ini sangat jarang dan tidak tercatat dengan baik.2

Etiologi Secara molekuler HbS timbul karena mutasi satu kodon pada gen beta, yaitu adenine (A) diganti dengan thymin (T) sehingga setelah translasi menghasilkan asam amino glutamic acid yang seharusnya valine pada rantai beta. HbS pada tekanan oksigen yang rendah bersifat tidak larut, mengalami presipitasi (sickling) sehingga menyebabkan perubahan bentuk eritrosit, seperti bulan sabit. Sel sabit disekuestrasi oleh limpa sehingga timbul anemia hemolitik. Karena bentuknya abnormal, sel sabit sulit melalui kapiler dan menimbulkan penyumbatan pembuluh darah (vasooklusi).4

Epidemiologi Sekitar 8% orang Amerika berkulit hitam bersifat heterozigot untuk HbS. Di bagian Afrika yang endemis malaria, frekuensi gen mendekati 30% karena adanya efek protektif ringan HbS terhadap malaria Plasmodium falciparum. Di Amerika Serikat, anemia sel sabit mengenai sekitar 1 dari setiap 600 orang berkulit hitam; di seluruh dunia, anemia sel sabit merupakan bentuk tersering anemia hemolitik familial.1 Patogenesis1,5 Pada deoksigenasi, molekul HbS mengalami polimerisasi, suatu proses yang kadang-kadang disebut gelation atau kristalisasi. Perubahan dalam status fisik HbS menyebabkan distorsi SDM, yang mengambil bentuk crescentic, atau bulan sabit. Pembentukan sel sabit (sickling) pada awalnya reversible dengan oksigenasi; namun, setiap episode pembentukan sel sabit akan menyebabkan kerusakan membrane sehingga akhirnya sel mengalami penimbunan kalsium., kehilangan kalium dan air, dan menjadi bentuk sabit secara ireversibel, walaupun mendapat oksigenasi yang memadai. In vivo, banyak faktor yang memengaruhi pembentukan sel sabit. Tiga yang terpenting adalah sebagai berikut: a. Adanya hemoglobin selain HbA Pada heterozigot, sekitar 40% Hb adalah HbS; sisanya adalah HbA, yang berinteraksi secara lemah dengan HbS selama proses agregasi. Oleh karena itu, esterogen heterozigot tidak mudah mengambil bentuk sabit, dan orang-orang ini dikatakan memiliki sifat sel sabit (sickle cell trait). HbC, -globin mutan lainnya, cukup sering ditemukan. Angka pembawa sifat diantara orang berkulit hitam Amerika adalah sekitar 2,3%, sehingga 1 dalam 1250 neonatus memiliki kemungkinan bersifat heterozigot ganda untuk HbS dan HbC (yaitu akan memiliki gen HbS dari salah satu orang tua dan HbC dari yang lain). HbC memiliki kecenderungan yang lebih besar untuk membentuk agregat dengan HbS disbandingkan HbA, sehingga mereka yang memiliki HbS dan HbC (disebut penyakit Hb SC) mengidap penyakit yang lebih parah dibandingkan dengan mereka yang memiliki sifat sel sabit. Sebaliknya HbF tidak banyak berinteraksi dengan HbS sehingga neonatus dengan anemia sel sabit belum memperlihatkan penyakit sampai usia 5 atau 6 bulan, saat HbF turun ke kadar dewasa.
2

b. Konsentrasi HbS di sel Kecenderungan HbS bentuk terdeoksigenasi membentuk polimer tak larut yang menyebabkan terjadinya bentuk sabit sangat bergantung pada konsentrasi HbS. Oleh karena itu, dehidrasi SDM, dengan meningkatkan MCHC, sangat mempermudah terjadinya pembentukan sabit dan mungkin memicu terjadinya oklusi pembuluh darah. Sebaliknya, keberadaan bersama talasemia-, yang berkaitan dengan berkurangnya sintesis rantai globin, menurunkan MCHC sehingga keparahan sel sabit juga berkurang. Konsentrasi HbS yang relative rendah juga berperan dalam kurangnya sickling simptomatik pada heterozigot. c. Durasi SDM terpajan tegangan O2 yang rendah Waktu transit normal untuk SDM melintasi kapiler kurang memadai untuk memicu pembentukan agregat HbS terdeoksigenasi yang signifikan. Oleh karena itu, pembentukan sel sabit terbatas di jaringan mikrovaskular yang aliran darahnya lambat. Aliran lambat ini biasanya terjadi di limpa dan sumsum tulang, yaitu organ yang paling terkena pada penyakit sel sabit. Pada jaringan vascular lain diperkirakan terdapat dua faktor yang memiliki peran patogenik penting: peradangan dan meningkatnya adhesi SDM. Akibatnya SDM memiliki waktu transit yang lebih lama melintasi jaringan pembuluh yang meradang sehingga sel tersebut rentan mengalami pembentukan sel sabit disertai gejala. Karena alas an yang belum jelas, SDM sabit juga memperlihatkan peningkatan protein perekat di permukaan, seperti C36, bahkan tanpa peradangan yang nyata. Perlekatan SDM ke endotel in vitro berkaitan dengan keparahan klinis, mungkin karena stickiness (kelengketan) memengaruhi waktu transit SDM in vivo. Terdapat dua konsekuensi utama yang ditimbulkan oleh terciptanya SDM berbentuk sabit. Pertama, serangan berulang deoksigenasi menyebabkan kerusakan membran dan dehidrasi SDM, yang menjadi kaku, dan akhirnya berbentuk sabit secara ireversibel. SDM disfungsional ini dikenali dan disingkirkan oleh sel fagosit mononukleus sehingga terjadi anemia hemolitik ekstravaskuler kronis. Secara keseluruhan, rentang usia rerata SDM sel sabit berkurang dari 120 hari menjadi sekitar 20 hari. Kedua, pembentukan sel sabit menyebabkan obstruksi mikrovaskular luas yang menyebabkan kerusakan jaringan iskemik. Vaso-oklusi dapat dipicu dan dieksaserbasi oleh infeksi, peradangan, dehidrasi, dan asidosis.

Diagnosis Diagnosis berdasarkan pada riwayat pasien, temuan-temuan fisik, dan evaluasi laboratorium.4 1. Manifestasi penyakit sel sabit biasanya tidak muncul sampai usia 6 bulan bersamaan dengan penurunan HbF dan peningkatan Hb S. proses hemolitik baru tampak nyata usia 6 bulan. Gejala klinis tersering adalah nyeri dan vaso-occlusive crisis. Pembengkakan disertai nyeri dan simetris pada tanngan dan kaki (hand-foot syndrome) yang disebabkan karena infark tulang-tulang kecil pada tangan dan kaki yang lebih tua, sering terdapat nyeri pada tulang dan sendi-sendi yang lebih besar serta nyeri abdominal yang hebat yang menyerupai kegawatan bedah akut. Stroke mungkin mengakibatkan paralisis yang permanen. Dapat terjadi konsolidasi pulmonal crisis tidak selalu berhubungan dengan perubahan pada gambaran hematologis.6 Manifestasi klinis ditinjau dari sistem2 Sistem Jantung Komplikasi Tanda dan Gejala Berkaitan dengan Anemia, hemolisis kronis

Gagal jantung Kardiomegali, takikardi, napas kongestif pendek, dispnea sewaktu kerja fisik, gelisah

Pernapasan

Infark paru, pneumonia

Nyeri dada, batuk, sesak napas, demam, gelisah

Krisis infark, meningkatnya kerentanan terhadap infeksi, pirau arteriovenosa intrapulmonal, asplenia fungsional

Saraf Pusat

Trombosis serebral

Afasia, pusing, kejang, sakit kepala, disfungsi usus dan kandung kemih

Krisis infark

Genitourinaria

Disfungsi ginjal Priapismus

Nyeri pinggang, hematuria

Nekrosis papilla ginjal akibat mikroinfark

Pembesaran dan nyeri penis

Krisis infark dan pembentukan sabit intravascular

Gastrointestinal Kolesistitis, fibrosis hati, abses hati Okular Ablasio retina, penyakit pembuluh darah perifer, perdarahan Skeletal Nekrosis aseptik kaput femoris dan kaput humeri Kulit

Nyeri perut, hepatomegali, demam

Hemolisis kronis, krisis infark

Nyeri, perubahan penglihatan, buta

Mikroinfark

Nyeri, mobilitas berkurang, nyeri dan bengkak pada lengan dan kaki

Infark, infeksi, infark intramedular dengan atau tanpa periostitis

Ulkus tungkai Nyeri, ulkus terbuka dan kronis mengering

Infark, gangguan sirkulasi pada kapiler, venula yang disebabkan oleh pembentukan sabit intravascular

2. Kelainan Laboratorium4 Pada anemia sel sabit dapat dijumpai: a. Anemia sedang dengan Hb 6-9 g/dl. b. Pada apusan darah tepi ditemukan sel sabit, sel target dan tanda atrofi lien, yaitu Howell-Jolly body. c. Tes sickling: darah dibuat mengalami deoksigenasi dengan penambahan dithionate dan Na2HPO4. d. Tanda hemolisis seperti bilirubin indirek meningkat dan retikulositosis. e. Pada elektroforesis Hb, dijumpai HbS 25-40%, HbA kosong dan HbF 5-15%.

Penatalaksanaan Saat ini belum diketahui ada pengobatan yang dapat mengembalikan bentuk sabit menjadi normal. Oleh karena itu, pengobatan terutama ditujukan pada pencegahan dan penunjang. Karena infeksi tampaknya mencetuskan krisis sel sabit, pengobatan ditekankan pada pencegahan, deteksi dini, dan pengobatan segera infeksi.2 1. Edukasi Bagi Orang Tua Dengan mengidentifikasi bayi penyakit sel sabit melalui screening neonatal akan memungkinkan untuk mendidik orang tua dan pengasuh mengenai kondisi pasien sebelum timbul gejala. Edukasi yang harus diberikan meliputi dasar genetik dan patofisiologi dari kelainan tersebut, penting untuk menjadwal secara teratur kunjungan, pemberian profilaksis penisillin, imunisasi rutin, imunisasi khusus termasuk vaksin pneumococcal. Penting juga dijelaskan mengenai tanda-tanda sekustrasi splenic akut, krisis aplastik, acute chest syndrome, stroke dan komplikasi lain.6 2. Perawatan Kesehatan Pasien dengan penyakit sel sabit harus mendapatkan semua imunisasi rutin termasuk vaksin 23-valent polisakarida pneumococcal harus diberikan pada usia 2 tahun dan diulang pada usia 5 tahun untuk menunrukan secara bermakna insiden sepsis pneumococcal. Program ini merekomendasikan pemberian vaksin pneumococcal polisakarida pada anaknya yanng lebih besar dan dewasa dan imunisasi dengan vaksin meningococcal. Vaksin influenza sebaiknya diberikan setiap tahun. Semua bayi dengan talasemia-SS atau sickle bo (FS pada screening neonatal) sebaiknya diberikan profilaksis penicillin 2 x 125 mg sehari mulai usia 2-3 bulan. Pada usia 3 tahun dosis ditingkatkan menjadi 2 x 250 mg. Dan harus dilanjutkan sampai minimal 5 tahun. Beberapa senter merekomendasikan profilaksis penicillin untuk bayi dan anak dengan Hb SC dan sickle b+ talassemia.6 3. Penyakit Akut Penyakit akut yang awalnya ditandai dengan keluhan dan gejala yang biasa saja kadangkadang dengan cepat dapat menjadi suatu keadaan yang membahayakan jiwa pasien. keluhan dan gejala meliputi demam, batuk, nyerin abdomen, pucat dan lemah yang mana serinngkali membutuhkan evaluasi dan penanganan yang segera meliputi kultur darah,

antibiotika parenteral untuk demam, transfusi sel darah merah untuk anemia akut, analgetik yang sesuai dengan nyeri berat.6 4. Konseling Genetik Tes untuk carrier meliputi pemeriksaan darah lengkap dan pemeriksaan Hb seperti penghitungan Hb F dan HbA2 jika nilai MCV pada perbatasan atau menurun orang tua harus mendapatkan konseling setelah hasil tes diperoleh, yang mana harus meliputi pengetahuan dari patofisiologi penyakit tersebut, infomasi resiko rekuren dan diagnosa prenatal.6 5. Dukungan Psikososial Perawatan medis komprehensif meliputi penilaian resiko sosial yang periodik dan penyediaan pelayanan yang diperlukan untuk mengoptimalisasi adaptasi pasien dan keluarganya terhadap kondisi kronis tersebut. Kepada pasien harus diberikan informasi tentang penyakitnya sesuai dengan usianya.6

Penutup Perjalanan penyakit anemia sel sabit sangat bervariasi. Keran meningkatnya perawatan penunjang, semakin banyak pasien yang dapat bertahan hingga usia dewasa dan memilki anak. Dalam hal ini, yang sangat penting adalah terapi profilaksis dengan penisilin untuk mencegah infeksi pneumokokus. Sekitar 50% pasien dapat bertahan melebihi usia 50 tahun. Sebaliknya, sifat sel sabit, biasanya terus asimtomatik, kecuali apabila pasien mengalami hipoksia berat.1 Seringnya timbul krisis memengaruhi keseluruhan kualitas hidup pasien dan keluarganya. Pasien-pasien sering mengalami kecacatan karena nyeri kronis berulang dan kejadian-kejadian penyumbatan pembuluh darah. Pada populasi ini terdapat tingginya insiden ketergantungan obat, serta terdapat juga insiden yang tinggi atas sulitnya mengikuti sekolah atau melakukan pekerjaan. Pendidikan dan bimbingan yang terus-menerus, termasuk bimbingan genetik, penting untuk pencegahan dan pengobatan penyakit sel sabit.2

Daftar Pustaka

1. Vinay Kumar, Ramzi S. Contra, Stanley L. Robbins. Buku Ajar Patologi Robbins Volume 2 Edisi 7. Jakarta: EGC; 2007. 2. Sylvia A. Price. Patofisiologi-Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Volume 1 Edisi 6. Jakarta: EGC; 2005. 3. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Hematologi. Jakarta: EGC; 2005. 4. Bakta IM. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC; 2006. 5. Atmakusuma D, et al. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009. 6. Ikatan Dokter Anak Indonesia. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan Penerbit IDAI; 2010.