BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anemia

Anemia adalah keadaan berkurangnya jumlah eritrosit atau hemoglobin (protein

pembawa O2) dari nilai normal dalam darah sehingga tidak dapat memenuhi fungsinya untuk
membawa O2 dalam jumlah yang cukup ke jaringan perifer sehingga pengiriman O2 ke
jaringan menurun.Secara fisiologi, harga normal hemoglobin bervariasi tergantung umur, jenis
kelamin, kehamilan, dan ketinggian tempat tinggal. Oleh karena itu, perlu ditentukan batasan
kadar hemoglobin pada anemia.

Anemia dapat disebabkan oleh beberapa hal, antara lain:

1) Gangguan pembentukan eritrosit

Gangguan pembentukan eritrosit terjadi apabila terdapat defisiensi substansi
tertentu seperti mineral (besi, tembaga), vitamin (B12, asam folat), asam amino,
serta gangguan pada sumsum tulang.

2) Perdarahan
 Perdarahan baik akut maupun kronis mengakibatkan penurunan total

sel darah merah dalam sirkulasi.

3) Hemolisis
 Hemolisis adalah proses penghancuran eritrosit.

Klasifikasi

Berdasarkan gambaran morfologik, anemia diklasifikasikan menjadi tiga jenis anemia:


 1) Anemia normositik normokrom.

Anemia normositik normokrom disebabkan oleh karena perdarahan akut, hemolisis,

dan penyakit-penyakit infiltratif metastatik pada sumsum tulang. Terjadi penurunan
jumlah eritrosit tidak disertai dengan perubahan konsentrasi hemoglobin (Indeks
eritrosit normal pada anak: MCV 73 – 101 fl, MCH 23 – 31 pg , MCHC 26 – 35 %),
bentuk dan ukuran eritrosit.

2) Anemia makrositik hiperkrom


Anemia dengan ukuran eritrosit yang lebih besar dari normal dan hiperkrom karena
 konsentrasi hemoglobinnya lebih dari normal. (Indeks eritrosit pada anak MCV > 73
fl, MCH = > 31 pg, MCHC = > 35 %). Ditemukan pada anemia megaloblastik
(defisiensi vitamin B12, asam folat), serta anemia makrositik non-megaloblastik

(penyakit hati, dan myelodisplasia) 


3) Anemia mikrositik hipokrom
 Anemia dengan ukuran eritrosit yang lebih kecil dari

normal dan mengandung konsentrasi hemoglobin yang kurang dari normal. (Indeks

eritrosit : MCV < 73 fl, MCH < 23 pg, MCHC 26 - 35 %).
 Penyebab anemia

mikrositik hipokrom diantaranya:

1) Berkurangnya zat besi: Anemia Defisiensi Besi. 


2) Berkurangnya sintesis globin: Thalasemia dan Hemoglobinopati. 


3) Berkurangnya sintesis heme : Anemia Sideroblastik. 


Gambar 1. Morfologi Sel Darah Merah pada Anemia 


2.2 Definisi
Anemia aplastik adalah sindrom gagal sumsum tulang yang ditandai dengan
pansitopenia perifer dan hipoplasia sumsum (lihat gambar di bawah). Meskipun anemia sering
normositik, makrositosis ringan juga dapat diamati berhubungan dengan stres erythropoiesis
dan peningkatan kadar hemoglobin janin.

2.3 Etiopatogenesis
Dasar teoritis untuk kegagalan sumsum termasuk cacat primer dalam atau kerusakan
sel induk atau lingkungan mikro sumsum. Perbedaan antara penyakit yang didapat dan yang
diturunkan mungkin menghadirkan tantangan klinis, tetapi lebih dari 80% kasus didapat.
Pengamatan klinis dan laboratorium menunjukkan bahwa anemia aplastik yang didapat adalah
penyakit autoimun. [8, 9, 10, 11]
Pada evaluasi morfologis, elemen hematopoietik di sumsum tulang kurang dari 25%,
dan mereka sebagian besar diganti dengan sel-sel lemak. Flow cytometry menunjukkan bahwa
populasi sel CD34, yang berisi sel-sel induk dan progenitor berkomitmen awal, secara
substansial berkurang. Data dari uji kultur koloni in vitro menunjukkan kehilangan fungsional
yang besar dari nenek moyang hematopoietik, sedemikian rupa sehingga mereka tidak
[9, 12]
responsif bahkan pada tingkat tinggi faktor pertumbuhan hematopoietik. Sebelumnya,
telah dihipotesiskan bahwa anemia aplastik mungkin disebabkan oleh cacat pada berbagai
tingkat, seperti cacat intrinsik sel hematopoietik; cedera eksternal pada sel hematopoietik; dan
stroma yang rusak, yang sangat penting untuk proliferasi dan fungsi sel hematopoietik yang
normal. Pada pasien dengan anemia aplastik berat, sel stroma memiliki fungsi normal,
termasuk produksi faktor pertumbuhan. Fungsi stroma yang adekuat tersirat dalam
keberhasilan transplantasi sel hematopoietik (HCT) pada anemia aplastik, karena elemen
stroma hampir seluruhnya (sering) berasal dari inang.
Imunitas diatur secara genetis (oleh gen respons imun), dan juga dipengaruhi oleh
lingkungan (misalnya, nutrisi, penuaan, paparan sebelumnya [19, 20] Meskipun antigen yang
menghasut yang melanggar toleransi imun dengan autoimunitas berikutnya tidak diketahui,
antigen leukosit manusia ( HLA) -DR2 diwakili secara berlebihan di antara pasien Eropa dan
Amerika Serikat dengan anemia aplastik, dan kehadirannya merupakan prediksi respons yang
lebih baik terhadap siklosporin. Penekanan hematopoiesis kemungkinan dimediasi oleh
populasi yang diperluas dari CD8 + HLA-DR +, limfosit T sitotoksik (CTL) yang sering
terdeteksi dalam darah dan sumsum tulang pasien dengan anemia aplastik. Sel-sel ini
menghasilkan sitokin penghambat, seperti gamma-interferon dan faktor nekrosis tumor, yang
dapat menekan pertumbuhan sel progenitor. Polimorfisme yang terkait dengan peningkatan
respons imun lebih banyak terjadi pada gen sitokin ini pada pasien dengan anemia aplastik.
Sitokin ini menekan hematopoiesis dengan mempengaruhi siklus mitosis dan pembunuhan sel
dengan menginduksi apoptosis yang diperantarai Fas. [21]
Selain itu, sitokin tersebut menginduksi nitrat oksida sintase dan produksi nitrat oksida
oleh sel-sel sumsum, yang berkontribusi terhadap sitotoksisitas yang dimediasi kekebalan dan
penghapusan sel hematopoietik. Hirano et al melaporkan bahwa sel T CD8 + sitotoksik yang
meningkat terhadap peptida turunan kinektin menekan unit pembentuk koloni (CFU) dengan
cara HLA kelas I-dibatasi, temuan yang menunjukkan kinektin mungkin menjadi autoantigen
dalam patofisiologi anemia aplastik. [21]
Ekspresi konstitutif Tbet, regulator transkripsional yang penting untuk polarisasi sel T
1 (Th1) tipe 1, terjadi pada sebagian besar pasien anemia aplastik. Perforin adalah protein
sitolitik yang diekspresikan terutama dalam limfosit sitotoksik teraktivasi dan sel pembunuh
alami. Mutasi pada gen perforin bertanggung jawab untuk beberapa kasus hemofagositosis
familial, mutasi pada SAP, sebuah gen yang mengkode protein modulator kecil yang
menghambat produksi interferon yang tidak terdefinisi, mendasari limfoproliferasi terkait-X,
penyakit fatal yang terkait dengan respons imun menyimpang terhadap virus herpes dan anemia
aplastik. Kadar protein perforin dan SAP secara nyata berkurang pada beberapa kasus anemia
aplastik yang didapat. [15] [21]
Faktor transkripsi FOXP3 dan NFAT1 memiliki peran kunci dalam pengembangan dan
fungsi sel T (regulator), dan Treg berperan dalam autoimunitas. Treg berkurang pada presentasi
di hampir semua pasien dengan anemia aplastik; Tingkat protein FOXP3 dan mRNA juga
secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan kondisi ini, sedangkan kadar protein NFAT1
[23]
menurun atau tidak ada. Variasi dalam panjang telomer telah dilaporkan pada anemia
aplastik berat, tetapi signifikansi klinisnya tidak diketahui. Namun, meskipun panjang telomer
tidak terkait dengan respons, itu terkait dengan risiko kambuh, evolusi klon, dan kelangsungan
hidup secara keseluruhan pada pasien dengan anemia aplastik yang parah. [24]

Penyebab bawaan atau bawaan

Penyebab bawaan atau bawaan dari anemia aplastik bertanggung jawab atas setidaknya
25% anak-anak dengan kondisi ini dan mungkin hingga 10% orang dewasa. Pasien mungkin
memiliki fitur dysmorphic atau stigmata fisik, tetapi kegagalan sumsum mungkin merupakan
fitur awal. Beberapa lokus telah diidentifikasi yang dikaitkan tidak hanya dengan peningkatan
kerentanan terhadap anemia aplastik tetapi juga dengan temuan fisik lainnya. [25]

2.4 Manifestasi Klinis dan Diagnosis

Anamenesis
Presentasi klinis pasien dengan anemia aplastik mencakup gejala yang berkaitan
dengan penurunan produksi sel hematopoietik sumsum tulang. Onsetnya berbahaya, dan gejala
awalnya sering terkait dengan anemia atau perdarahan, meskipun demam atau infeksi dapat
dicatat saat presentasi. Manifestasi spesifik meliputi:
• Anemia: Dapat bermanifestasi sebagai pucat, sakit kepala, jantung berdebar, dispnea,
kelelahan, atau pembengkakan kaki
• Trombositopenia: Dapat menyebabkan perdarahan mukosa dan gingiva atau ruam petekie
• Neutropenia: Dapat bermanifestasi sebagai infeksi terbuka, infeksi berulang, atau ulserasi
mulut dan faring
Sebagian besar kasus anemia aplastik adalah idiopatik, dan pencarian faktor etiologi
sering tidak produktif. Dapatkan riwayat kerja yang terperinci secara tepat, dengan penekanan
pada paparan pelarut, serta riwayat keluarga, lingkungan, dan penyakit menular. Dengan tidak
adanya fitur fenotipik yang jelas, presentasi pasien dengan sindrom gagal sumsum yang
diwariskan halus, dan riwayat keluarga menyeluruh mungkin pertama kali menyarankan
kondisi tersebut, serta berpotensi mengidentifikasi sindrom gagal sumsum yang lebih jarang
diwarisi. Berkenaan dengan faktor lingkungan, perjalanan waktu anemia aplastik dan paparan
agen yang menyimpang sangat bervariasi, dan jarang etiologi lingkungan diidentifikasi. [5]

Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik dapat menunjukkan tanda-tanda anemia (misalnya, pucat, takikardia)
dan trombositopenia (misalnya, petekia, purpura, ekimosis). Tanda-tanda infeksi yang jelas
biasanya tidak terlihat saat diagnosis. Sejumlah pasien dengan anemia aplastik datang dengan
ikterus dan bukti hepatitis klinis. Temuan adenopati atau organomegali harus menyarankan
diagnosis alternatif (misalnya, adenopati hepatosplenomegali dan supraklavikular diamati
lebih sering pada kasus leukemia dan limfoma daripada pada kasus anemia aplastik). [1, 2]
Dalam setiap kasus dugaan anemia aplastik, cari stigmata fisik dari sindrom gagal sumsum
yang diwariskan, seperti berikut ini:
 Pigmentasi kulit tidak normal
 Perawakan pendek
 Kelainan ginjal, jantung, dan gastrointestinal (GI)
 Mikrosefali
 Mikrofthalmos
 Hipogonadisme
 Anomali kerangka

Pemeriksaan Penunjang
Anemia aplastik didiagnosis dengan penelitian darah dan sumsum tulang. Kondisi ini
didefinisikan oleh penemuan sumsum tulang hipoplastik yang memiliki penggantian lemak dan
yang mungkin secara relatif meningkatkan elemen non-hematopoietik, seperti sel mast.
Pemeriksaan yang teliti diperlukan untuk mengecualikan fokus tumor metastatik pada biopsi,
karena kadang-kadang deposit tumor metastatik dapat menyebabkan pansitopenia.
Pertimbangkan dengan hati-hati displasia untuk menyingkirkan sindrom myelodysplastic
(MDS), meskipun beberapa tingkat displasia mungkin terjadi pada anemia aplastik.

Hitung Sel Darah Lengkap dan Apusan Periferal

Kurangnya trombosit, sel darah merah (RBC), granulosit, monosit, dan retikulosit
ditemukan pada pasien dengan anemia aplastik. Makrositosis ringan kadang-kadang diamati.
Tingkat sitopenia berguna dalam menilai tingkat keparahan anemia aplastik.
Apusan darah tepi mungkin bermanfaat dalam membedakan aplasia dari penyebab penyakit
infiltratif. Poikilosit Teardrop dan perubahan leukoerythroblastic menunjukkan proses
infiltratif.

Tes Darah Periferal

Tes darah tepi pada pasien dengan dugaan anemia aplastik dapat meliputi:
 Elektroforesis hemoglobin dan pengujian golongan darah
 Profil biokimia
 Serologi
 Pemrofilkan sel yang diaktifkan oleh fluoresensi (FACS)
 Pengujian aerolysin toksin aktif berlabel Fluorescent (FLAER)
 Inkubasi Diepoxybutane
 Histocompability testing
Elektroforesis hemoglobin dan pengujian golongan darah dapat menunjukkan
peningkatan kadar hemoglobin janin dan antigen sel darah merah, menunjukkan stres
erythropoiesis. Temuan-temuan ini diamati pada anemia aplastik dan keadaan gagal-sumsum
tulang lainnya dan sering proporsional dengan makrositosis. Tes Coombs positif dapat
menunjukkan anemia hemolitik autoimun.
Meskipun profil biokimia memiliki nilai terbatas dalam pemeriksaan etiologi dan
diagnosis banding anemia aplastik, analisis fungsi ginjal, serta pengukuran kadar transaminase,
bilirubin, dan laktat dehidrogenase (LDH), dapat menunjukkan penyakit ginjal atau hati yang
relevan. Hasil tes fungsi hati (LFT) dapat menunjukkan hemolisis. Tes serologis untuk hepatitis
dan entitas virus lainnya, seperti virus Epstein-Barr (EBV), cytomegalovirus (CMV), dan
human immunodeficiency virus (HIV), mungkin berguna. Evaluasi penyakit autoimun untuk
bukti penyakit kolagen-vaskular dapat dilakukan.
Anemia aplastik sering terjadi bersamaan dengan hemoglobinuria nokturnal
paroksismal (PNH). [47] Meskipun tes Ham, atau uji hemolisis sukrosa, sering dilakukan di
masa lalu untuk mendiagnosis PNH, tes Ham telah digantikan oleh profil FACS dari protein
jangkar phosphatidylinositol glycan kelas A (PIGA), seperti CD55 dan CD59. Studi ini lebih
akurat daripada tes Ham untuk mengecualikan PNH.
FLAER juga merupakan tes sitometri aliran yang sangat sensitif untuk PNH yang
menggunakan seluruh darah dan berikatan khusus dengan protein jangkar
glycophosphatidylinositol (GPI) dalam granulosit darah tepi. [48, 49] Di PNH, mutasi protein
jangkar PIGA menghasilkan kurangnya jangkar GPI. Dengan demikian, kurangnya FLAER
yang mengikat granulosit sudah cukup untuk diagnosis PNH. [48, 49] Kerugian dari tes ini
adalah dalam mengukur pengikatan dengan tidak adanya granulosit yang memadai — seperti
pada anemia aplastik berat ketika jumlah granulosit yang beredar sangat rendah.

Aspirasi dan Biopsi Sumsum Tulang

Biopsi sumsum tulang dilakukan selain aspirasi untuk menilai seluleritas secara
kualitatif dan kuantitatif. Pada anemia aplastik, spesimennya hiposeluler. Sampel aspirasi saja
dapat muncul hiposeluler karena alasan teknis (misalnya, pengenceran dengan darah perifer),
atau mereka mungkin tampak hiperseluler karena area hematopoiesis residual fokus.
Sebagai perbandingan, biopsi inti lebih baik mengungkapkan seluleritas. Spesimen
dianggap hiposeluler jika kurang dari 30% seluler pada individu yang lebih muda dari 60 tahun
atau jika kurang dari 20% seluler pada mereka yang lebih tua dari 60 tahun (lihat gambar
berikut). Beberapa diserythropoiesis dengan megaloblastosis dapat diamati pada anemia
aplastik. Kultur sumsum tulang mungkin berguna dalam mendiagnosis infeksi bakteri dan
virus. Namun, hasilnya umumnya rendah. Saat ini, studi alternatif termasuk uji reaksi rantai
polimerase (PCR), tetapi nilai teknik ini tidak jelas dalam pengaturan ini. Leukemia dan kanker
metastasis juga dapat didiagnosis dengan pemeriksaan sumsum tulang.

Staging
Penentuan anemia aplastik didasarkan pada kriteria International Anemia Study
Aplastic Study Group (IAASG):
 Anemia aplastik berat (SAA) didefinisikan sebagai seluleritas sumsum <25% (atau 25-
 50% dengan <30% sisa sel hematopoietik), ditambah setidaknya dua temuan darah tepi
berikut:
1. Neutrofil kurang dari 0,5 × 109 / L
2. Trombosit kurang dari 20 × 109 / L
3. Retikulosit kurang dari 20 × 109 / L
 Anemia aplastik yang sangat parah (VSAA) didefinisikan sebagai seluler sumsum
<25% (atau 25-50% dengan <30% sisa sel hematopoietik), ditambah setidaknya dua
dari temuan darah tepi berikut:
1. Neutrofil kurang dari 0,2 × 109 / L
2. Trombosit kurang dari 20 × 109 / L
3. Retikulosit kurang dari 20 × 109 / L

2.5 Differential Diagnosis

Sindrom Myelodysplastic
Anemia aplastik harus dibedakan dari myelodysplastic syndrome (MDS) Sumsum
tulang pada pasien dengan anemia aplastik mungkin memiliki kantong hiperplastik, yang
kadang-kadang dapat dikacaukan dengan MDS; Selain itu, hipoplasia sumsum tulang dapat
terjadi pada beberapa kasus MDS. [52] Namun, pada anemia aplastik, evaluasi CD34 selalu
menunjukkan jumlah yang rendah; lebih lanjut, sideroblas cincin, mieloblas, dan
megakaryocytes displastik tidak pernah terlihat pada anemia aplastik tetapi sering terlihat pada
MDS.
Kelainan sumsum tulang karakteristik yang sering ditemukan dalam MDS meliputi:
 Sel darah merah disipienropoietik (sel darah merah)
 Neutrofil dengan hipogranulasi, hipolobulasi, atau inti apoptosis yang mencapai tepi
sitoplasma
 Peningkatan atau penurunan seluleritas
Fitur Myelodysplastic biasanya diamati pada prekursor dan progeni hematopoietik.
Pulau sel imatur atau lokalisasi abnormal progenitor imatur (ALIP) menunjukkan MDS. Pasien
dengan MDS mungkin memiliki kelainan megakaryocytic (mikromegakaryocytes,
megakaryocytes dengan dyskaryorrhexis), lebih besar dari 5% cincin sideroblas (hanya diamati
pada noda besi), dan kelainan granulosit, sel pseudo-Pelger-Huet, hipogranulasi, kelebihan
blas. Kadang-kadang, fibrosis sumsum dapat diamati. Monosit juga hipogranular, dan
nukleusnya mungkin mengandung nukleolus.
Penataan ulang kromosom dianggap sebagai diagnostik MDS, dengan trisomi 8 dan 21
dan penghapusan 5, 7, dan 20 adalah yang paling umum. Namun, teknik kariotipe konvensional
mengungkapkan kelainan hanya pada sekitar 50% pasien dengan MDS. Selain itu, hibridisasi
fluoresensi in situ (FISH) dapat digunakan untuk memvisualisasikan kelainan kromosom
dalam sel-sel interfase. Perhatikan bahwa dalam sumsum hipoplastik, mendapatkan sampel
yang cukup untuk kariotipe seringkali sulit.

Pencitraan Resonansi Magnetik

Meskipun anemia aplastik ditandai oleh hiposelularitas sumsum tulang, sebagian kecil
pasien memiliki kantong hiperselularitas, dan biopsi sumsum tulang dapat memberikan hasil
yang menyesatkan jika sampel diambil dari salah satu daerah hiperseluler tersebut.
Keseluruhan seluler sumsum tulang dapat dinilai dengan evaluasi pemindaian magnetic
resonance imaging (MRI) dari area sumsum tulang kerangka aksial. Matcuk et al melaporkan
bahwa perhitungan seluleritas sumsum tulang berdasarkan pengukuran intensitas sinyal T1 dari
MRI menunjukkan korelasi yang signifikan secara statistik dengan penentuan seluleritas dari
biopsi sumsum tulang. Selularitas meningkat dari T11 ke S1 dan menurun dengan
bertambahnya usia pasien. [53]

2.6 Tatalaksana
2.6.1 Farmakoterapi
Tujuan farmakoterapi dalam kasus anemia aplastik adalah untuk mengurangi
morbiditas dan mencegah komplikasi. Pilihan dalam pengobatan imunosupresif termasuk
terapi kombinasi, termasuk antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, dan
methylprednisolone, dengan atau tanpa dukungan sitokin. ATG atau siklosporin saja dapat
menghasilkan respons pada anemia aplastik, tetapi kombinasi ini meningkatkan kemungkinan
respons. Namun demikian, sebuah penelitian prospektif dari India menyimpulkan bahwa untuk
pasien miskin sumber daya, monoterapi siklosporin, dalam dosis 5 mg / kg / hari, adalah pilihan
pengobatan yang relatif aman untuk anemia aplastik. [96]
Dukungan hematopoietik dengan eltrombopag, faktor stimulasi koloni granulosit (G-
CSF) dan faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag (GM-CSF) dapat dipertimbangkan
dalam infeksi refrakter, walaupun biaya dan kemanjuran terapi ini harus dipertimbangkan. [9,
58, 59, 60, 92, 93]
 Agen Imunosupresif
Kelebihan imunosupresi tambahan terhadap peningkatan risiko dan biaya harus
dipertimbangkan. Data dari studi prospektif acak menunjukkan bahwa peningkatan proporsi
pasien menanggapi penambahan CSA ke ATG tetapi ini tidak diterjemahkan menjadi
keuntungan bertahan hidup jangka panjang. [97] Artinya, kelangsungan hidup bebas kegagalan
lebih baik dengan CSA, tetapi kelangsungan hidup keseluruhan jangka panjang serupa antara
CSA dan ATG.
Untuk pasien yang tidak dapat mentolerir produk berbasis kuda, penggunaan produk
ATG berbasis kelinci yang tersedia secara komersial (Thymoglobulin) dapat dipertimbangkan.
Produk ini saat ini disetujui di Amerika Serikat dan telah digunakan untuk pengobatan anemia
aplastik di Eropa (walaupun perhatikan jadwal dosis yang berbeda).

1. Siklosporin (Sandimune, Neoral)

Siklosporin adalah polipeptida siklik yang menekan beberapa kekebalan humoral dan,
sebagian besar, reaksi imun yang diperantarai sel (misalnya, hipersensitifitas tertunda,
penolakan allograft, ensefalomielitis alergi eksperimental, cangkok versus penyakit inang)
untuk berbagai organ.
Untuk anak-anak dan orang dewasa, berikan dosis awal pada berat badan ideal dan
kemudian sesuaikan levelnya. Pemantauan tingkat obat yang sering diperlukan. Untuk
mengkonversi ke dosis oral, gunakan faktor koreksi intravena (IV) ke oral 1: 4. Dosis dan
lamanya terapi dapat bervariasi dengan protokol yang berbeda. Ketika digunakan tanpa faktor
pertumbuhan hematopoietik pada anak-anak, ATG dan terapi imunosupresif berbasis
siklosporin telah terbukti menyebabkan respons yang sangat baik dan tingkat kelangsungan
hidup dengan insidensi evolusi klonal yang rendah.
2. Methylprednisolone (Medrol, Solu-Medrol)
Steroid memperbaiki efek tertunda reaksi anafilaktoid dan dapat membatasi anafilaksis
bifasik. Pada penyakit serum yang parah (dimediasi oleh kompleks imun), steroid parenteral
dapat mengurangi efek inflamasi. Oleh karena itu, metilprednisolon digunakan dengan
globulin antitimosit (ATG) untuk mengurangi efek samping (misalnya, reaksi alergi, penyakit
serum). Juga, agen ini memiliki efek imunosupresif tambahan. Dosis tinggi atau durasi yang
lama mungkin diperlukan jika penyakit serum terjadi dengan ATG. Dosis dan durasi dapat
bervariasi dengan protokol yang berbeda.
3. Alemtuzumab (Campath, MabCampath)
Alemtuzumab adalah antibodi monoklonal rekombinan melawan CD52 (antigen
limfosit). Agen ini mempromosikan lisis yang tergantung pada antibodi.
4. Globulin imun limfosit, kuda (Atgam)
Globulin imun limfosit menghambat respons imun yang dimediasi sel dengan
mengubah fungsi sel T atau dengan menghilangkan sel antigen-reaktif. Ada sedikit data
prospektif dan acak untuk menyarankan jadwal tunggal yang lebih baik, tetapi pengalaman
menunjukkan bahwa infus 4-5 hari dikaitkan dengan toksisitas yang lebih rendah daripada
jadwal 7 hingga 10 hari yang lebih tua.
5. Cyclophosphamide (Cytoxan)
Siklofosfamid secara kimiawi terkait dengan mustard nitrogen. Sebagai zat alkilasi,
mekanisme kerja metabolit aktif dapat melibatkan ikatan silang asam deoksiribonukleat
(DNA), yang dapat mengganggu pertumbuhan sel normal dan neoplastik. Monitor dengan
cermat; hanya digunakan atas dasar investigasi.
6. Globulin antitimosit, kelinci (Thymoglobulin)
Antitimosit globulin (ATG) dapat memodifikasi fungsi sel-T. Dosis dan lamanya terapi
bervariasi dengan protokol investigasi.

Respons pengobatan pada anemia aplastik, tidak seperti pada penyakit autoimun
lainnya, lambat. Setidaknya 4-12 minggu biasanya diperlukan untuk mengamati peningkatan
awal, dan pasien dapat terus membaik perlahan setelahnya. Sekitar 50% pasien merespons
dalam 3 bulan setelah pemberian ATG, dan sekitar 75% merespons pada 6 bulan. Sebagian
besar pasien membaik dan menjadi transfusi independen, tetapi banyak yang masih memiliki
bukti sumsum tulang hipoproliferatif.
Meskipun tingkat respons awal baik, respons tahan lama tanpa kekambuhan atau
evolusi klon diamati pada 50% pasien. [89] Untuk mengurangi risiko kambuh, lanjutkan
siklosporin selama minimal 12 bulan setelah mencapai respons hematologis maksimal, dengan
tapering yang sangat lambat setelahnya. [5] Kira-kira sepertiga pasien mengalami
kekambuhan, sebagian besar mengalami kekambuhan pada saat taper siklosporin. Sekitar
sepertiga dari responden tergantung siklosporin. Dari pasien tanpa respons atau yang kambuh,
40-50% menanggapi terapi imunosupresif tahap kedua.
Dalam kasus yang jarang terjadi, pemulihan hematologi penuh diamati, tetapi sebagian
besar pasien membaik menjadi pemulihan hematologi fungsional yang menyingkirkan
dukungan transfusi lebih lanjut. Lebih jauh, risiko beberapa bentuk penyakit klonal selain
paroksismal nocturnal hemoglobinuria (PNH) adalah 15-30% dan mungkin disebabkan oleh
ketidakmampuan terapi ini untuk memperbaiki fungsi sumsum tulang sepenuhnya, diagnosis
yang terlewatkan dari sindrom myelodysplastic (MDS), atau fakta bahwa sel-sel induk di
bawah tekanan proliferatif mungkin lebih rentan daripada sel-sel lain untuk mengalami mutasi.

Faktor Pertumbuhan Hematopoietik

Eltrombopag telah memperoleh persetujuan FDA untuk anemia aplastik parah dan
dapat dipertimbangkan pada pasien yang gagal dengan terapi imunosupresif. Beberapa studi
pendahuluan telah menunjukkan bahwa penambahan sitokin (misalnya, faktor perangsang
koloni granulosit [G-CSF], faktor perangsang koloni granulosit-makrofag [GM-CSF]) dapat
mempercepat pemulihan neutrofil dan bahwa agen ini dapat meningkatkan tingkat respons dan
bertahan hidup, meskipun penggunaan jangka panjang dapat meningkatkan risiko evolusi klon.
1. Eltrombopag (Promacta)
Eltrombopag adalah agonis reseptor trombopoietin (TPO) yang berinteraksi dengan
domain transmembran reseptor TPO manusia dari reseptor TPO manusia. Ini memulai kaskade
pensinyalan yang menginduksi proliferasi dan diferensiasi megakaryocytes dari sel-sel
progenitor sumsum tulang. Hal ini diindikasikan untuk anemia aplastik berat pada pasien yang
gagal merespon secara memadai setidaknya 1 terapi imunosupresif sebelumnya.
Pada pasien dengan anemia aplastik yang refrakter terhadap terapi imunosupresif (IST),
pengobatan dengan eltrombopag (Promacta) dapat dipertimbangkan. Eltrombopag, agonis
reseptor trombopoietin, disetujui pada Agustus 2014 untuk anemia aplastik berat pada pasien
yang gagal merespons secara memadai terhadap setidaknya satu rejimen IST sebelumnya.
Persetujuan didukung oleh studi fase II di mana 41% pasien mengalami respons hematologis
dalam setidaknya satu garis keturunan (yaitu, trombosit, sel darah merah, neutrofil) setelah 12
minggu pengobatan dengan eltrombopag. [92, 93]
2. Sargramostim (Leukine)
Sargramostim GM-CSF manusia rekombinan, dapat merangsang produksi neutrofil dan
mengaktifkan granulosit dan makrofag dewasa. Dosis dan frekuensi pemberian bervariasi
dengan protokol investigasi.
3. Filgrastim (Neupogen)
Filgrastim adalah G-CSF yang mengaktifkan dan merangsang produksi, pematangan,
migrasi, dan sitotoksisitas neutrofil.

Agen Antineoplastik, Antimetabolite (purin)

Antimetabolit adalah agen antineoplastik yang menghambat pertumbuhan dan
proliferasi sel.
 1. Fludarabine (Fludara)
Fludarabine mengandung fludarabine fosfat, analog nukleotida berfluorinasi dari agen
antivirus vidarabine, 9-bD-arabinofuranosyladenine (ara-A) yang memasuki sel dan
difosforilasi untuk membentuk metabolit aktif 2-fluoro-ara-adenosin trifosfat, yang
menghambat asam deoksiribonukleat Sintesis (DNA). Secara khusus, agen ini menghambat
DNA polimerase, DNA primase, DNA ligase, dan ribonucleotide reductase, serta fungsi asam
ribonukleat (RNA), pemrosesan RNA, dan terjemahan mRNA. Fludarabine juga mengaktifkan
apoptosis.

Chelator
Agen chelating menghilangkan kelebihan zat besi dari transfusi.
1. Deferoxamine (Desferal)
Deferoxamine mengkelat besi dengan membentuk kompleks stabil yang mencegah besi
masuk ke dalam reaksi kimia lebih lanjut; itu juga chelates zat besi mudah dari ferritin dan
hemosiderin tetapi tidak mudah dari transferrin. Desferoxamine tidak bergabung dengan zat
besi dari sitokrom dan hemoglobin. Kelat itu mudah larut dan diekskresikan secara ginjal.
2. Deferasirox (Exjade)
Deferasirox chelates zat besi trivalen. Agen ini digunakan untuk mengobati kelebihan zat
besi kronis karena transfusi darah. Pantau fungsi ginjal dan hati pasien.

Pengobatan Infeksi
Infeksi merupakan penyebab utama kematian pada pasien dengan anemia aplastik. [55,
56] Faktor risiko termasuk neutropenia yang berkepanjangan dan kateter yang digunakan untuk
terapi spesifik. Infeksi jamur, terutama yang disebabkan oleh spesies Aspergillus,
menimbulkan risiko besar. Pasien harus menjaga kebersihan untuk mengurangi risiko infeksi.
Komite Inggris untuk Standar dalam Hematologi merekomendasikan agen antibiotik dan
antijamur profilaksis untuk pasien yang jumlah neutrofilnya di bawah 0,2 × 109 / L. [5] Terapi
antibiotik empiris harus berbasis luas, dengan cakupan gram-negatif dan stafilokokus
berdasarkan kepekaan mikroba lokal. Terutama mempertimbangkan untuk memasukkan
cakupan antipseudomonas pada awal pengobatan untuk pasien dengan neutropenia demam;
juga mempertimbangkan pengenalan awal agen antijamur untuk individu dengan demam
persisten.
Namun, strategi penggunaan antibiotik empiris juga telah menghasilkan pengembangan
organisme resisten dan dengan demikian tidak disukai oleh beberapa dokter. [57] Dukungan
sitokin dengan faktor stimulasi koloni granulosit (G-CSF) dan faktor stimulasi koloni
granulosit-makrofag (GM-CSF) dapat dipertimbangkan dalam infeksi refraktori, walaupun
terapi ini harus dipertimbangkan terhadap biaya dan kemanjurannya. [9, 58, 59, 60] Hentikan
dukungan sitokin setelah 1 minggu jika jumlah neutrofil tidak naik. [5]

2.6.2 Transfusi darah

Pasien dengan anemia aplastik memerlukan dukungan transfusi sampai diagnosis
ditegakkan dan terapi spesifik dapat dilakukan. Komite Inggris untuk Standar dalam
Hematologi merekomendasikan transfusi profilaksis pada pasien yang jumlah trombositnya
turun di bawah 10 × 109 / L (atau <20 × 109 / L pada pasien demam). [5] Namun, penting
bahwa transfusi dipandu oleh status klinis pasien dan bukan oleh angka saja. Menghindari
transfusi dari anggota keluarga adalah penting karena kemungkinan sensitisasi terhadap
antigen jaringan non-HLA (human leukocyte antigen) dari donor potensial.
Untuk pasien di mana transplantasi sel hematopoietik (HCT) dapat dicoba, transfusi
harus digunakan secara bijaksana karena subyek yang ditransfusikan minimal telah mencapai
hasil terapi yang superior. Jika menggunakan dukungan bank darah, usahakan untuk
meminimalkan risiko infeksi cytomegalovirus (CMV). Produk darah harus, jika mungkin,
mengalami reduksi leukosit untuk mencegah alloimunisasi dan penularan CMV dan harus
diiradiasi untuk mencegah transplantasi terkait transplantasi versus penyakit inang (GVHD)
pada kandidat HCT.
Komite Inggris untuk Standar dalam Hematologi juga merekomendasikan produk darah
iradiasi untuk semua pasien yang menerima terapi antithymocyte globulin (ATG). Pada pasien
dengan sepsis neutropenia yang mengancam jiwa, komite menyarankan pertimbangan transfusi
granulosit iradiasi. [5] Pengembangan rencana transfusi dengan berkonsultasi dengan dokter
yang berpengalaman dalam pengelolaan anemia aplastik sangat penting.

2.6.3 Transplantasi Sel Hematopoietik

HCT menggunakan donor saudara yang cocok dengan HLA. Human leukocyte antigen
(HLA) -matched sibling-donor HCT adalah pengobatan pilihan untuk pasien muda dengan
anemia aplastik parah atau sangat parah (SAA atau VSAA, masing-masing), yang secara umum
diterima untuk pasien yang lebih muda dari 50 tahun. Orang yang menjalani prosedur ini tidak
memerlukan rejimen pengkondisian berbasis iradiasi. [5]
Sebuah penelitian terhadap 692 pasien Jerman dengan SAA yang menerima
transplantasi dari saudara yang cocok dengan HLA, mencatat bahwa cangkok sumsum tulang
lebih disukai daripada cangkok sel progenitor darah perifer (PBPC) pada pasien yang lebih
muda dari 20 tahun. [61] Sebuah studi multinasional dari pasien dengan SAA yang menerima
HCT dari donor saudara yang cocok dengan HLA menyimpulkan bahwa meskipun sumsum
tulang harus menjadi sumber graft yang lebih disukai untuk pasien ini, PBPC mungkin
merupakan alternatif yang dapat diterima di negara-negara dengan sumber daya terbatas di
mana pasien hadir kemudian dalam perjalanan penyakit mereka dan risiko kegagalan cangkok
dan komplikasi infeksi tinggi. [62]
Meskipun bukti menunjukkan bahwa sel punca dari sumsum tulang memberikan hasil
yang lebih baik dibandingkan dengan PBPC, pertimbangan tambahan adalah perspektif donor,
yang harus diberitahu tentang perbedaan antara metode panen. Pemanenan sumsum tulang
biasanya dilakukan dengan donor di bawah anestesi umum, sedangkan dengan panen PBPC
donor bangun dan terhubung melalui kateter intravena bore besar ke mesin apheresis, yang
memisahkan sel-sel induk (untuk deskripsi dari dua metode, lihat Bone Prosedur Donor
Sumsum).
Seiring dengan risiko yang terkait dengan anestesi, donor sumsum tulang biasanya
mengalami nyeri sedang selama beberapa hari setelah prosedur. Para donor PBPC biasanya
mengalami nyeri tulang, yang mungkin parah, dari stimulasi sumsum tulang yang diinduksi
filgrastim yang digunakan untuk memobilisasi sel-sel induk sebelum prosedur. Salah satu
masalah utama HCT pada anemia aplastik adalah tingginya tingkat penolakan (10%; kisaran,
5-50%). Ini berkorelasi positif dengan jumlah transfusi yang diterima pasien dan lamanya
penyakitnya, sebelum transplantasi.
Sebelumnya, dosis sel induk yang lebih tinggi, serta penambahan total iradiasi tubuh
untuk pengkondisian siklofosfamid, dicoba. Meskipun dikaitkan dengan penurunan insiden
penolakan graft, manfaatnya dinegasikan oleh tingginya kematian terkait transplantasi (TRM)
karena peningkatan penyakit graft versus host (GVHD).

2.7 Prognosis
Hasil dari pasien dengan anemia aplastik telah meningkat secara substansial karena
peningkatan perawatan suportif. Riwayat alami anemia aplastik menunjukkan bahwa sejumlah
kecil pasien dapat pulih secara spontan dengan perawatan suportif [33]; namun, terapi
observasional dan / atau perawatan suportif saja jarang diindikasikan.
Perkiraan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun untuk pasien tipikal yang menerima
imunosupresi adalah 68%, dibandingkan dengan 73% untuk transplantasi sel hematopoietik
(HCT). [34] Namun, ada peningkatan hasil yang signifikan untuk HCT dari waktu ke waktu,
untuk saudara kandung yang cocok dan donor alternatif, dan dengan usia yang lebih muda.
[34] Dalam kasus imunosupresi, kambuh dan penyakit klon yang terlambat merupakan risiko.
Dalam analisis institusi tunggal dari 183 pasien yang menerima perawatan
imunosupresif untuk anemia aplastik berat, panjang telomer leukosit darah perifer tidak terkait
dengan respons pengobatan. [24] Namun, dalam analisis multivariat, panjang telomer dikaitkan
dengan risiko kambuh, evolusi klon, dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. [24] Studi
tambahan diperlukan untuk memvalidasi temuan ini dan untuk menentukan bagaimana
informasi ini dapat dimasukkan ke dalam algoritma pengobatan.

Mortalitas / morbiditas
Penyebab utama morbiditas dan mortalitas dari anemia aplastik termasuk infeksi dan
perdarahan. Pasien yang menjalani HCT memiliki masalah tambahan terkait toksisitas akut dan
kronis dari rejimen pengkondisian dan penyakit graft versus host (GVHD), serta potensi
kegagalan cangkok. [20, 35, 36, 37, 38, 39] Pada sekitar 25-30% pasien dengan anemia
aplastik, kondisi ini tidak menanggapi penekanan kekebalan. Dalam kasus dengan respons
pengobatan, kekambuhan dan penyakit klon yang onset lambat, seperti hemoglobinuria
nokturnal paroksismal (PNH), sindrom mielodisplastik (MDS), dan leukemia, adalah risiko —
terlepas dari respons pengobatan atau tingkat respons. [16, 40, 41, 42, 43]