Ensefalopati Terkait Sepsis: Hambatan Sawar Darah

Otak dan Rheostat Sphingolipid

Stephen J. Kuperber dan Raj Wadgaonkar

Sepsis bukan hanya penyebab kematian yang signifikan di seluruh dunia namun
memiliki efek yang sangat menghancurkan pada sistem saraf pusat orang yang
selamat. Oleh karena itu penting untuk memahami struktur molekul, fisiologi, dan
kejadian yang terlibat dalam patogenesis ensefalopati terkait sepsis, sehingga
kemajuan terapeutik potensial dapat dicapai. Penentu utama perkembangan jenis
ensefalopati ini adalah modifikasi morfologi dan fungsional blood–brain barrier
(BBB/sawar darah otak), yang fungsinya untuk melindungi SSP dari patogen dan
ancaman toksik. Mediator utama sekuel patologis sepsis di otak termasuk sitokin,
termasuk TNF-α, dan sphingolipids, yang merupakan komponen aktif biologis
dari membran seluler yang memiliki fungsi beragam. Muncul data menunjukkan
peran penting untuk sphingolipids di endothelium vaskular pulmonal. Hal ini
menimbulkan pertanyaan apakah stabilitas endotel pada sistem organ lain seperti
SSP juga dapat dimediasi oleh sphingolipids dan reseptornya. Dalam tinjauan ini,
kami akan memodelkan struktur dan kerentanan BBB dan menghipotesis
mekanisme untuk stabilisasi dan perbaikan terapeutik setelah terjadi konfrontasi
dengan peradangan yang diinduksi sepsis.
Kata kunci: ensefalopati terkait sepsis, lipopolisakarida, sphingosine, penghalang
darah-otak, mediator inflamasi

PENDAHULUAN DAN TINJAUAN

Sepsis adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Pada
tahun 2016, pedoman konsensus mengasah definisi sepsis untuk merujuk pada
"disfungsi organ tubuh yang mengancam jiwa yang disebabkan oleh respons host
yang tidak teratur terhadap infeksi" (1). Jika upaya untuk menekan peradangan
dan mengembalikan perfusi tidak berhasil, syok septik akibat disfungsi organ
dapat terjadi. Peradangan yang terjadi melewati blood–brain barrier(BBB)
menyebabkan perubahan kesadaran dan pengurangan neurokognisi yang
signifikan. Keterlibatan SSP menyebabkan disfungsi otak yang diinduksi sepsis,
yang dimanifestasikan secara klinis oleh rangkaian gangguan neuropsikiatris yang
dimulai pada keadaan kebingungan akut dan pada akhirnya koma (2,3). Dengan
pengecualian etiologi yang diinduksi obat dan etiologi metabolik lainnya, sindrom
ini disebut “sepsis-associated encephalopathy (SAE/ensefalopati terkait sepsis)”
dan merupakan bentuk ensefalopati yang paling umum terjadi pada pengaturan
perawatan kritis (4-7). Meskipun ensefalopati terkait sepsis memiliki beberapa
gejala tumpang tindih dengan delirium, termasuk onsetnya yang cepat dan
kerusakan yang ditandai pada kognisi– delirium dapat dianggap sebagai
subkelompok, yang melibatkan perubahan hiperaktif dan hipoaktif dalam
kesiagaan dan kesadaran (8). Dalam literatur, SAE dipahami secara luas sebagai
adanya disfungsi serebral difus akibat adanya sepsis namun dengan tidak adanya
infeksi SSP dan bentuk ensefalopati lainnya (9, 10). Hal ini biasanya
dimanifestasikan oleh gangguan siklus tidur-bangun, gangguan kesadaran,
disfungsi kognitif ringan, delirium terbuka, dan koma (4).
Dampak SAE terhadap kesehatan masyarakat sangat penting. SAE
bertanggung jawab atas morbiditas jangka pendek, peningkatan masa perawatan
di rumah sakit, gangguan fisik dan kognitif jangka panjang, dan menimbulkan
beban ekonomi yang besar pada sistem layanan kesehatan (11, 12). Mortalitas
pada SAE sebagai manifestasi beberapa disfungsi organ diperkirakan mencapai
70% (9). Kekhawatiran psikologisnya terhadap keluarga dan perawat tidak dapat
dihitung.
Pada pasien yang sakit kritis, SAE sering digabungkan secara iatrogenik
dengan penggunaan sedatif-hipnotis dan blokade neuromuskular. Tes diagnostik di
samping tempat tidur seperti electroencephalography (EEG) dan somatosensory-
evoked potentialbiasanya digunakan untuk membantu diagnosis (5, 13, 14),
sementara penilaian seperti Glasgow Coma Scale(7), CAM-ICU, dan Richmond
Agitation dan Sedation Scale, hemat biaya dan bermanfaat untuk mengukur
perubahan klinis dinamis (13). MRI otak dapat menunjukkan lesi white matter
pada centrum semiovale, multiple ischemic strokes, dan penurunan volume otak
(9). Sementara MRI mungkin negatif pada SAE yang dikonfirmasi, kelainan EEG
mungkin ada bahkan sebelum timbulnya gejala pada 50% kasus. Untuk
pemeriksaan EEG, "slowing" pada kisaran theta pada EEG berkorelasi dengan
SAE pada tahap ringan, di mana kasus parah terwujud dengan gelombang delta,
gelombang triphasic, dan burst suppression(9, 15).

STATUS PATOLOGI

Patogenesis ensefalopati pada sepsis sangat kompleks dan tidak sepenuhnya

dipahami. Disfungsi mikrosirkulasi, kekurangan perfusi, dan nekrosis organ
perifer menghasilkan keadaan inflamasi sistemik yang melibatkan leukosit -
terutama aktivasi mikroglial, eksositosis lisosom, pelepasan sitokin, dan generasi
radikal bebas (2, 5, 16). Kerusakan oksidatif yang dimediasi nitrat oksida
(NO)pada hippocampus dan korteks serebral ditunjukkan pada model sepsis
hewani, sedangkan mediator antioksidan dan neuroprotektif seperti heat shock
proteindan superoksida dismutase berkurang (2, 10). Neurotransmisi dijaraskan
melalui aferen vagal dari perifer ke nukleus traktus solitarius di batang otak dalam
refleks inflamasi yang dimediasi secara neurologis (4). Karena sel glial dan
neuron SSP mengandalkan metabolisme asam amino, glukosa, dan oksigen untuk
produksi ATP dan transmisi neurotransmiter, kondisi katabolik sepsis
menghancurkan kemampuan bioenergi sel-sel ini (17). Pemahaman kami tentang
patogenesis SAE bersifat multifaktorial, yang melibatkan efek sitokin, disfungsi
mitokondria, perubahan neurotransmiter, dan hipoksia yang menyebabkan
kerusakan oksidatif, iskemia, dan kematian sel (17). Observasi temuan patologis
meliputi mikroabses serebral diseminata (18), "leukoencefalopati nekrosis
multifokal" (19, 20), dan kepadatan fungsional pembuluh darah serebral
berkurang (21).

STRUKTUR DAN FUNGSI BBB

Melindungi otak adalah fungsi fisiologis BBB dalam menghubungkan sirkulasi

dan sistem kekebalan tubuh (22). Pemisahan SSP dan medula spinalis dari organ
perifer ini pertama kali diamati dengan injeksi pewarna "vital" oleh Ehrlich pada
tahun 1885 dan pertama kali diberi label "blood–brain barrier/sawar darah otak"
(BBB) oleh Lewandowsky pada tahun 1900. Dalam bidang studi in vitro oleh
Reese dan Karnovsky, horseradish peroxidaseberedar melalui pembuluh darah
tepi tetapi tidak melewati sel endotel serebral ke SSP (23-29). Konstituen utama
BBB adalah sel endotel mikrovaskular otak (BMVEC), yang terletak strategis di
aposisi dekat perivaskular pericytes, astrocyte foot process, dan macroglia (25, 28,
30-32). Difusi dibuat mudah dimungkinkan dengan jarak pendek hanya 8-20 μm
dari neuron SSP (33). BMVEC terkait dengan pericytes dan astrosit oleh membran
basal umum yang terdiri dari protein matriks ekstraselular: kolagen, elastin,
fibronektin, laminin, dan proteoglikan (28, 34). Kanalikuli dan fenestre jarang di
antara sel-sel– membatasi pergerakan cairan dan selanjutnya mencegah kebocoran
kapiler (28). Adhesi fokus, yang terdiri dari protein transmembran dari golongan
selektin, integrin, dan imunoglobulin menambatkan BMVEC ke membran dasar
(25). Dari jumlah tersebut, integrin berpartisipasi dalam angiogenesis dan
mempertahankan integritas vaskular (25, 35), sedangkan kompleks adhesi focal
menyalurkan kekuatan mekanis dari sitoskeleton ke struktur adhesive dan
kontraktil sekitarnya (25, 36). Dukungan struktural diberikan oleh molekul adhesi
seluler (CAM), yang diekspresikan pada permukaan apikal membran dasar, dan
tight junctions, yang mengikat sel endotel yang berdekatan, membatasi difusi, dan
permeabilitas paraselular (25, 28, 33). Konstituen primer adalah protein
transmembran seperti molekul adhesi junctional, claudine, dan protein sitoplasma
adaptor zonula occludens-1-3 yang terhubung ke sitoskeleton aktin dan berfungsi
sebagai perancah serta memerantarai interaksi sel-sel (25, 33, 35 , 37, 38).
Ketahanan listrik tinggi dari 1.500-2.000 Ω / cm2 dari tight junctionsmencegah
pergerakanmolekul intraselular dan transelular (39, 40). Astrosit tetangga dan
mikroglia memodifikasi terkumpulnya tight junctions lewat pelepasan sitokin.
Selain itu, astrosit memberikan pengaruh lokal pada pengembangan BBB dengan
pensinyalan wnt /B-yang dimediasi catenin (32, 41). Pericytes atau sel otot polos
vaskular mengelilingi endotelium kapiler BBB dan memiliki fungsi struktural,
sintetis, dan regulasi (25, 42). Sel-sel ini mensintesis protein membran dasar,
terutama proteoglikan dan protein laminal. Secara spasial, mencakup hampir
sepertiga luas permukaannya (25, 43) dan memberikan integritas struktural pada
BBB (25, 44). Peptidase ekstraselular dan protein nukleosidase lyse dan ATP,
sedangkan oksidase monoamina dan sitokrom p450 bekerja secara intraseluler
untuk menonaktifkan senyawa neurotoksik (33, 45). Bersama dalam lingkungan
matriks ekstraselular, sel-sel tetangga dan elemen struktur ini berfungsi secara
terkoordinasi sebagai bagian dari unit neurovaskular (32).

TRANSPORT MELALUI BARRIER

Kemampuan BBB untuk mempertahankan homeostasis di SSP ditentukan oleh

kemampuannya untuk mengatur sarana, tingkat, dan regulasi pengangkutan ion,
molekul kecil, sel imun, sitokin, kemokin, dan senyawa eksogen (32). Di bawah
kondisi fisiologis, nutrisi dan molekul esensial difasilitasi masuk ke SSP,
sedangkan limbah, toksin, zat aktif secara neurologis, dan patogen dikeluarkan
dari proses masuknya ke SSP (33). Ion, air, dan molekul kecil dilalui difusi
paraselular, sedangkan senyawa hidrofilik yang lebih besar seperti asam amino
dan glukosa memerlukan sistem transportasi khusus untuk migrasi transelular (25,
26, 30, 33, 37). Seperti dikonsepkan dalam tinjauan baru-baru ini oleh Banks,
BBB memiliki empat fungsi penting dan independen yang berkaitan dengan
respons terhadap rangsangan inflamasi dan infeksius. Hambatan strukturalnya
berdampingan dengan fungsi responder, transporter, dan sekretor– bersama-sama
berkontribusi pada kontrol pengangkutan molekuler homeostatik (28). "Adsorptif"
dan "endositosis yang dimediasi reseptor" adalah cara utama pengangkutan
protein secara aktif melintasi sel barrier dan vesikula yang digunakan. Protein
transpor tertentu ada pada membran plasma, seperti transporter GLUT-1, dan
ATP-bindingcassette (ABC). p-GP (46) adalah transporter ABC yang berfungsi
sebagai pompa efflux yang terlibat dalam delivery obat, detoksifikasi, dan terlibat
dalam mekanisme resistensi obat (25, 37, 47). Juga pada membran sel endotel,
bercak kolesterol dan glycosphingolipids yang dikenal sebagai lipid
raftsdiproduksi dari protein pengikat kolesterol intraseluler. Proses ini dimulai
dengan pembentukan invaginasi 60-80 nm yang disebut caveolae yang kemudian
membentuk "clathrin-coated pits (kanal berlapis clathrin)." Di BBB, caveolae
berpartisipasi dalam translokasi reseptor, perjalanan vesikular, dan transduksi
sinyal seluler sepertiaktivasi IL-1β-dependent NF-kB (25, 26, 48-52).

MEKANISME MOLEKULER: PENYELESAIAN, SIKLUS, DAN

MEKANISME GANGGUAN BBB

Aktivasi sistem komplemen sangat penting dalam pertahanan sistem kekebalan

tubuh bawaan terhadap infeksi dan telah ditunjukkan dengan jelas dalam
perkembangan peradangan dan disfungsi neuron yang mendahului SAE (53-56).
Setelah kaskade komplemen diaktifkan oleh endotoksin, C5a bekerja pada
endotelium serebri, mikroglia, dan neuron parenkim otak. Dalam studi pemodelan
iskemia-reperfusi jejas, C3a dan C5a berfungsi sebagai kemoatraktan leukosit
(57). Sel endotel dan mikroglia kemudian menjadi aktif, mensekresikan TNF-α
dan IL-B (57, 58), yang pada akhirnya mengarah pada produksi ROS, edema otak,
dan cedera neuron SSP yang parah (Gambar 1).
 GAMBAR 1.| Mekanisme yang diusulkan untuk
disfungsi neurokognitif di SSP pada sepsis. Di sisi
SSP BBB, TNF-α mengontrol beberapa jalur untuk
jejas neuron, menginduksi apoptosis lewat NO, jalur
caspase, dan mengarah ke edema serebral.

Selama keadaan inflamasi neuron seperti trauma, iskemia, dan sepsis,

sitokin memainkan peran kunci dalam patogenesis jejas. Semmler dkk.
menunjukkan bahwa kemokin MCP-1, dan sitokin IL-1-β, TGF-β, dan TNF-α
semuanya telah terregulasi di seluruh lisat otak, bersamaan dengan inducible
nitric oxide/nitratoksida yang dapat diinduksi (iNOS) (59). Temuan ini berkaitan
dengan efek sepsis di SSP, karena iNOS memediasi jeejas oligodendrosit (60), dan
produksi oksida nitrat ditunjukkan untuk menginduksi apoptosis pada astrosit
melalui jalur yang dependen padaBAX dan p-53 (61).
Selama serangan septik, IL-1β dan TNF-α meningkat secara sistemik (62-
64). Interaksi sitokin memodifikasi stabilitas BBB melalui tight junction dan
permeabilitas endotel (48, 65). Pattern recognition receptors yang dikenal sebagai
Toll Like Receptors (TLR's) diekspresikan pada sel endotel serebral di mana sel-
sel ini berfungsi sebagai mediator esensial dalam merespon patogen dan protein
terkait, termasuk LPS (66). Pada endotelium BBB, TLR-2 diregulasi oleh TNF-α,
dan ikatan ligan pada TLR2/6 ditunjukkan untuk menengahi gangguan pada tight
junction. Perubahan yang diinduksi TNF-αpada BBB menghasilkan
depolimerisasi aktin dan pembentukan celah interselular di sitoskeleton endotel
(67). Qin dkk. (68) menunjukkan bahwa injeksi intraperitoneal LPS memulai
produksi TNF-α secara independen dari sirkulasi TNF-α, dan hal ini terjadi
bersamaan dengan aktivasi mikroglial di substantia nigra, hippocampus, dan
korteks, sementara mediator inflamasi lainnya terbukti meningkat, seperti sebagai
MCP-1, IL-1β, dan NF-kB. O'Carroll dkk. (69) dalam penelitian terbaru
mendukung temuan ini, yang menunjukkan bahwa dalam kultur sel endotel,
ekspresi TNF-α dan IL-1β meningkat dari molekul adhesi leukosit, termasuk
ICAM-1 dan V-CAM-1, kemokin MCP-1 (CCL-2) dan RANTES (CCL-5),
mengakibatkan disfungsi BBB dan penurunan tahanan elektrik transendothelial.
TNF-α juga ditemukan untuk meningkatkan permeabilitas BBB dengan aktivasi
protein kinase-6, menghasilkan interaksi sel-sel yang melibatkan internalisasi VE-
cadherin (70).
Pada BBB, TNF-α berperan langsung pada kapiler endotel dan juga dapat
menyebar ke parenkim otak di daerah otak dimana tidak ada penghalang, seperti
organ circumventricular (63). Reseptor TNF 1, juga disebut p55, melimpah di otak
dan dinyatakan secara konstitutif dalam astrosit (53, 63, 71). Pada keadaan
inflamasi, termasuk sepsis, TNF-α berikatan ke TNF-R1 (49). Interaksi ini
difasilitasi oleh domain kematian reseptor terkait reseptor TNF sitosolik yang
merekrut TNF receptor-associated factor 2. TNR-receptor associated factor
2(TRAF-2) adalah protein adaptor reseptor TNF yang memediasi sinyal anti-
apoptosis. Xia et al. (72) menunjukkan bahwa transduksi sinyal yang
menyebabkan anti-apoptosis dimediasi oleh sphingolipids, yang melibatkan
interaksi fisik antara TNF-α, TNF-R, dan TRAF-2 (Gambar 2). Secara simultan,
transport TNF melintasi membran sel endotel dapat difasilitasi oleh invaginasi
pada membran yang disebut caveolae yang mengalami endositosis pada BBB (48,
49, 73). Sinyal intrasitoplasmik dimediasi melalui RhoA dan RAC, dan akhirnya
transkripsi difasilitasi oleh NF-kB yang menghasilkan protein anti-apoptosis dan
pro-apoptosis. Apoptosis terjadi melalui pengaktifan jalur reseptor kematian yang
dimediasi caspase (53, 74, 75), di mana mikroglia yang diaktifkan adalah peserta
aktif (76). Interaksi antara LPS, TNF-α, TNF-R, dan konsekuensinya untuk SAE
dijelaskan dalam model murine SAE oleh Alexander et al. (53). Para penulis
menemukan bahwa dibandingkan dengan populasiknockout ganda TNF R1 dalam
kondisi yang sama, LPS menghasilkan peningkatan aktivasi astrosit TNFR-1
dependen dan edema otak yang dimediasi oleh kanal AQP(53, 61).

GAMBAR 2. | Ringkasan efek beragam LPS baik saat berinteraksi dengan BBB dan di
dalam SSP: Mekanisme yang diusulkan yang mewakili efek lipopolisakarida dan TNF-
α-pada sawar darah-otak (BBB) dan sekuele patofisiologis yang menyebabkan disfungsi
neurokognitif. (A) LPS mengikat ligannya, Toll-Like Receptors(TLR-4) pada
permukaan endoluminal sel endotel mikrovaskular otak. TNF-α- secara bersamaan
mengikat reseptor TNF-α. (B) Akibatnya, integritas BBB hilang, dan toksin molekular
yang biasanya terhalang untuk masuk sekarang dapat bermigrasi ke interstitium SSP,
termasuk TNF-α. TNF-α berinteraksi dengan sel glial yang menyebabkan jejas neuronal,
apoptosis, kehilangan oligodendrosit, dan astrogliosis reaktif. Jejas neuron dan apoptosis
di hippocampus adalah mekanisme putatif untuk delirium dan defisit neurokognitif yang
 berlarut-larut. (C) Pada permukaan basolateral sel endotel BBB, TRAF-2, TNF-α, dan
Sphk-1 membentuk kompleks yang mengkatalisis pembentukan sphingosine-1-
phosphate (S-1-P) dalam sitosol. S-1-P keluar dari fungsi sel leat parakrin dan bekerja
pada reseptor S-1-P pada permukaan luminal endotelium. Perubahan konformasional
terjadi pada domain transmembran reseptor S-1-P, yang akhirnya mengaktifkan GTPase
RhoA dan RAC. Hal ini berakibat pada pengaturan ulang aktin dan myosin dan
pembentukan kembali integritas BBB. (D) S-1-P juga menggunakan aktivitas parakrin
pada neuron SSP yang menyebabkan kelangsungan hidup sel dan pencegahan apoptosis.

PERJANJIAN PENTING HIPPOKAMPUS PADA KORELASI PATOLOGI

SAEAND DENGAN PENYAKIT ALZHEIMER (AD)

Hippocampus telah terbukti menjadi lokasi utama keterlibatan mediator inflamasi

dan fungsi sinaptik yang berubah dan memainkan peran kunci dalam patogenesis
SAE (Gambar 3). Masuknya LPS sangat terkait dengan terganggunya memori
(77-79) dan pembelajaran (80). Lynch dkk. (81) menunjukkan bahwa LPS secara
langsung menghambat potensiasi jangka panjang pada gyrus dentate
hippocampus, dan Imamura et al. (82) menunjukkan hubungan paralel dengan IL-
1B. Neurotransmolin kolinergik terlibat langsung dalam kognisi, dan
penghambatannya terbukti terkait dengan memburuknya delirium (83).
Selanjutnya, gangguan BBB dikaitkan dengan lesi hippocampus yang terkait
dengan gangguan kognitif (84, 85). Menggunakan neuron piramida CA1
hippocampal dari otak yang terpapar LPS selama 7 hari, Hellstrom et al. (86)
menyelidiki mekanisme disfungsi sinapsis pada model neurotoksisitas LPS dan
menemukan bahwa populasi yang terpapar memiliki resistensi membran lebih
rendah, ambang potensial aksi yang lebih tinggi, dan frekuensi pelepasan aksi
yang lebih lambat.
 GAMBAR 3. | Pembicaraan silang antara sinyal reseptor LPS dan
TNF: Sawar darah-otak (BBB) memainkan peran integral dalam
mekanisme cedera neurokognitif pada ensefalopatiterkait sepsis.
Lipopolisakarida menurunkan integritas fungsional lengkung via
structural dalam tight junction dan modifikasi pada
transendothelial transport. Sphingosine-1-phosphate (S-1-P) atau
analog diusulkan untuk memperkuat integritas BBB, berpotensi
menipiskan sekuele neurokognitif dari ensefalopati terkaitsepsis.

POTENSIAL UNTUK SPHINGOLIPID SEBAGAI TARGET TERAPI

UNTUK SAE

Bagaimana kita bisa beralih dari pemahaman mekanistik ini terhadap terapi
untuk SAE? Pilar pengelolaan sepsis meliputi pemberian cairan dan antibiotik,
dan pemberian awal dapat mencegah kerusakan organ akhir. Penelitian terbaru
telah mengeksplorasi intervensi non-farmakologis seperti IVIG, magnesium,
steroid, vitamin dosis tinggi (87), dan antibodi monoklonal (2). Sebagai contoh,
setelah pemberian IVIG, tikus yang telah mengalami ligasi sekal dan perforasi
mengalami penurunan mortalitas dan menurunkan permeabilitas BBB dengan
perbandingan kontrol (88). Begitu sepsis berkembang, manifestasi neuropsikiatri
SAE tetap sulit diobati dan umumnya terbatas pada perawatan suportif untuk
manifestasi delirium (2). Kemajuan dalam pemahaman kita tentang sinyal
sphingolipid di otak (89) telah menyediakan jalan baru untuk pengembangan
target obat terapeutik pada SAE. Sphingolipid adalah keluarga lipid aktif secara
biologis yang ditemukan di membran sel di banyak sistem organ.
Sphingolipidsangat penting dalam memediasi permeabilitas vaskular, pensinyalan
seluler, kelangsungan hidup, dan apoptosis (90-93). Salah satu sphingolipid
tersebut, sphingosine-1-phosphate (S-1-P) telah ditemukan memainkan peran
integral dalam angiogenesis dan stabilitas membran, perjalanan sel darah, serta
proliferasi sel, diferensiasi, kelangsungan hidup, dan onkogenesis (94-99). Pada
"rheostat sphingolipid", sphingosine diproduksi saat sphingomyelinase
mengkatalisis produksi ceramide dari sphingomyelin, setelah itu diaktivasi oleh
ceramidase (90, 96). Sphingosine difosforilasi untuk membentuk S-1-P oleh
sphingosine kinase-1 (SphK), lipid kinase sitratik 42 kDa dengan konsentrasi
tinggi di otak, jantung, paru-paru, dan limpa (90, 96). Pada interfase endothelial,
S-1-P dilepaskan oleh platelet teraktivasi (98) dan merupakan ligan untuk reseptor
G-protein-coupled yang dikodekan oleh keluarga gen diferensiasi endotel (100),
yang sekarang disebut (S-1-P) 1-5. S-1-P juga bertindak sebagai pembawa pesan
kedua, berpartisipasi dalam transduksi sinyal (101), seperti pada oligodendrosit, di
mana S-1-P adalah ligan reseptor S1P5. Efek downstream meliputi regulasi
kalsium, proliferasi sel, migrasi, perakitan junctional, dan pencegahan apoptosis
(98, 100, 102, 103).
Sphingosine-1-fosfat memiliki peran mekanistik dan terapeutik pada
disfungsi endotel sepsis dan aktif pada astrosit, neuron, dan glia selama keadaan
inflamasi (104), serta endotelium BBB. Garcia dkk. menemukan bahwa
permeabilitas endotel vaskular menurun akibat efek S-1-P (100). Ketika terikat
pada reseptornya dan digabungkan ke Gi / α, S-1-P meningkatkan transduksi
sinyal dengan kinase p38 MAP kinase dan ERK1 \ 2. Pada endothelium paru
murine, hal ini menghasilkan peningkatan integritas barrier melalui kumpulan
adherens junction dan penyusunan ulang filamen aktin korteks sitoskeletal dan
diwujudkan dengan peningkatan resistensi transendothelial (98, 100, 102, 105).
Peng et al. (97) menyelidiki efek S-1-P pada endotelium dalam model sepsis
murine. Mereka mengenalkan LPS secara intraperitoneal, setelah itu pewarnaan
dan ekstravasasi albumin dan penanda lain dari migrasi sel transendothelial yang
diukur di paru-paru murine. Telah diamati bahwa kebocoran vaskular dan
diapedesis sel inflamasi dilemahkan secara signifikan baik oleh S-1-P dan analog
FTY-720 (97). Pekerjaan ini mendukung kesimpulan sebelumnya (98, 100, 106),
yang menunjukkan bahwa sphingosine 1 fosfat secara aktif mempromosikan
stabilitas membran endotel. Hal ini menunjukkan bahwa S 1 P dihasilkan melalui
fosforilasi dengan sphingosine kinase dalam platelet yang teraktivasi, dan sekali
dilepaskan, berperan sebagai ligan pada reseptor sphingosin. Selanjutnya, GTPase
Rho dan Rac diaktifkan bersamaan dengan protein kinase C, yang menghasilkan
peningkatan kalsium intraseluler dan transkripsi aktin sehingga menghasilkan
modifikasi sitoskeletal - langkah penting mengingat aktin merupakan mediator
penting stabilitas BBB (100, 107, 108) . Baik S-1-P dan analognya, FTY-720
memiliki aktivitas rekonstitusi pada kapiler endotel pada kondisi peradangan yang
diinduksi oleh LPS (Gambar 2). Integritas endothelial diperkuat dengan
pembentukan cincin aktin dan modifikasi protein pengikat aktin. Laboratorium
kami (109, 110) menunjukkan bahwa penghambatan sphingomyelin synthase
(SMS) - dan karena itu sinyal sphingomyelin, padalipid rafts di endothelium paru,
menghasilkan integritas endotel barrierselama terserang inflamasi LPS. Setelah
diobati dengan penghambat SMS D609, kami mengamati penataan ulang
cytoskeletal yang dibuktikan dengan peningkatan aktin perifer, dan interaksi aktin
dan miosin untuk membentuk cincin aktin kortikal.

Sphingolipid di SSP

Apa yang telah kita pelajari tentang modifikasi sepsis yang diinduksi oleh
endotelium di paru-paru mungkin dapat diterapkan pada sistem organ lain.
Sphingolipids berperan aktif dalam sistem saraf pusat di BBB dan tingkat sel dan
dapat dikaitkan dengan keadaan patologis. Misalnya, dalam kondisi percobaan,
Cannon dkk. (47) menunjukkan bahwa analog sphingosin FTY-720
mempengaruhi serapan obat yang dimediasi oleh p-glikoprotein di BBB melalui
satu jalur tunggal yang melibatkan pensinyalan TNF / TNF-R dan sphingosine.
Dalam model penyakit Parkinson, Martinez et al. (111) menunjukkan bahwa di
substantia nigra, neuron dopaminergik rentan terhadap sitotoksisitas yang
dimediasi caspase, dan jalur ini juga bergantung pada TNF dan ceramide. Studi
mereka juga menunjukkan redaman efek sitotoksik dengan menghambat
sphingomyelinase. Selain itu, Psyzko dkk. menunjukkan bahwa respon stres
oksidatif pada sel dopaminergik dalam model PD diperbaiki oleh S-1-P, SphK-1,
dan FTY-720p (112). Sinyal sphingolipid dalam peradangan yang diinduksi sepsis
di SSP diselidiki oleh Grin'kina et al. (91) menggunakan tikus knockout SphK.
Setelah injeksi LPS intracerebral pada populasi SphK -/-, perubahan patologis
yang signifikan dicatat dibandingkan dengan populasi tipe liar, termasuk
peningkatan ukuran ventrikel, dua kali lipat derajat leukoaraiosis, dan peningkatan
faksi yang jarang pada substansia alba, yang mengindikasikan hilangnya
substansia alba(113). Disfungsi sel residen SSP signifikan pada kelompok SphK
-/- yang tercermin dari mikrogliosis reaktif, ekspresi berlebihan GFAP
(menunjukkan aktivasi astrosit), dan hilangnya oligodendrosit (91).
FTY-720, juga dikenal sebagai Fingolimod, saat ini disetujui dalam
pengelolaan multiple sclerosis, yang telah terbukti dengan baik sebagai
imunomodulator yang menghambat migrasi sel-T di jaringan limfoid (104, 114).
FTY-720juga memiliki potensi signifikan untuk memanfaatkan rheostat
sphingolipid, dengan tujuan untuk merawat kondisi SSP lainnya - termasuk SAE.
Secara khusus, sebagai analog sphingosine, Fingolimod, bekerja pada reseptor S-
1-P untuk memodifikasi endotelium dengan mengurangi permeabilitasnya (115).
Brinkmann dkk. (116) menunjukkan bahwa S-1-P mencegah permeabilitas
vaskular yang dimediasi VEGF. FTY-720 juga merupakan antagonis pada reseptor
S-1-P1 pada sel-sel non-limfoid di beberapa sistem organ dan juga telah
ditunjukkan untuk melintasi BBB (104, 117). Selanjutnya memperkuat
kegunaannya di SAE adalah kenyataan bahwa reseptor S-1-P hampir ada di mana-
mana di SSP, di mana sel-sel ini ada pada oligodendrosit, astrosit, dan neuron,
berfungsi sebagai mediator utama fungsi dan perbaikan saraf normal (104, 118,
119). Sebagai contoh, tindakan S-1-P terhadap oligodendrosit menyebabkan
remielinisasi (118, 120), dan FTY-720 dan metabolitnya FTY-720-P ditunjukkan
untuk mencegah kematian setelah terjadinya sitotoksik pada korteks neuron(121).
Selanjutnya, Kanno dkk. menunjukkan bahwa sinyal S-1-P / Sph-K di
hippocampus dikaitkan dengan peningkatan kekuatan sinaptik dan peningkatan
hasil dalam memori dan tugas belajar (122).
Sejalan dengan SAE, AD dimanifestasikan oleh disfungsi kognitif berat, di
mana neuroinflamasi, disregulasi lipid, dan pembentukan plak adalah mekanisme
pengembangan dan perkembangan penyakit yang dijelaskan dengan baik (123).
Tingkat seramide meningkat secara signifikan pada otak Alzheimer (123, 124),
yang mengganggu glikolisis, meningkatkan stres oksidatif, dan pada akhirnya
menyebabkan produksi peptida A-beta (125), yang menyiratkan peran penting
spermisida dalam patogenesis. Karena disfungsi kognitif yang parah dan rheostat
sphingolipid adalah fitur bersama SAE dan AD, sangat berguna untuk melihat
keberhasilan Preslin FTY-720 pada model AD sebagai titik peluncuran potensial
untuk penemuan terapeutik untuk SAE, terutama karena hippocampus sebagai
lokasi utama patologi untuk kedua penyakit tersebut. Selain itu, fakta bahwa
disfungsi BBB terkait dengan penurunan kognitif (84) dan ensefalopati
terkaitseptik (126) menjadikannya target ideal untuk FTY-720. Untuk satu, ada
penurunan relatif pada konten S-1-P di otak yang terkena AD (127), yang
menyiratkan bahwa agonis S-1-P mungkin bermanfaat dalam pengobatan.
Berdasarkan konsep bahwa kadar ceramide berbanding terbalik dengan
sphingosine pada AD (128) ditambah sifat neuroprotektif FTY-720, Asle-Rousta
et al. (123) menyelidiki keefektifan senyawa ini pada model AD hewan pengerat.
Para penulis menemukan bahwa administrasi kronis FTY-720 secara signifikan
membatalkan hilangnya neuronal yang diinduksi A-beta42 di wilayah CA1 pada
hipokampus dalam kelompok studi dengan perbandingan dengan kontrol. Aytan
dkk. (129) menunjukkan pada tikus transgenik bahwa pemberian Fingolimod
menurunkan kepadatan plak amiloid beta, aktivasi mikroglien yang dilemahkan,
dan secara signifikan mengurangi astrositosis di hippocampus. Selanjutnya,
Kolahdooz dkk. (127) berusaha untuk mengevaluasi kemampuan dua agonis S-1-P
yang berbeda, FTY-720 dan SEW7821 pada gangguan neuroinflamasi dan
gangguan memori yang dipicu oleh LPS. Para penulis menemukan bahwa FTY-
720 tetapi bukan administrasi SEW secara signifikan menurunkan defisit memori
yang diinduksi LPS, dan kedua agen mengembalikan perubahan yang disebabkan
LPS pada metabolisme enzim sphingomyelin seperti SphK-1.
Singkatnya, korelasi patobiologis yang umum antara SAE dan AD
bersamaan dengan keberhasilan FTY-720 dan analognya memperkuat peran yang
menjanjikan untuk S-1-P dalam pengembangan terapeutik, sementara studi lebih
lanjut di bidang ini jelas diperlukan.

KESIMPULAN

Sepsis terkait ensefalopati tetap merupakan masalah klinis yang penuh teka-teki
meskipun memiliki pemahaman mendalam mengenai mekanisme molekuler
perkembangannya. Korelasi signifikan dapat dilakukan antara SAE dan AD yang
berfokus pada hippocampus, sehingga memberikan kerangka mekanistik yang
dengannya kami dapat mendekati disfungsi kognitif pada sepsis. Dengan
memanfaatkan pengetahuan kami tentang rheostat sphingolipid, FTY-720, atau
senyawa spingolipid analog dapat menahan kunci untuk menstabilkan endotelium
SSP dan mencegah jejas neuroinflamasi. Jika kita berhasil, kita dapat mencegah
sekuele SAE tragis jangka panjang yang sering terjadi termasuk kecacatan
kognitif, ketergantungan fungsional, dan institusionalisasi kronis. Kesehatan dan
kualitas hidup populasi kita yang semakin tua dipertaruhkan.