Toxic Responses of the Nervous System

Pendahuluan
Sistem Saraf
Neurotoksikan dan racun telah dipelajari secara ekstensif karena efek toksiknya pada
manusia dan kegunaannya dalam studi sistem saraf (NS). Banyak wawasan tentang organisasi
dan fungsi NS didasarkan pada pengamatan yang diperoleh dari tindakan neurotoksikan.
Pengikatan senyawa eksogen ke membran telah menjadi dasar untuk definisi reseptor spesifik
di dalam otak; pemahaman tentang peran jenis sel yang berbeda dalam fungsi NS berasal dari
selektivitas toksikan tertentu dalam melukai jenis sel tertentu sementara menyelamatkan yang
lain, dan perbedaan penting dalam persyaratan metabolisme dasar dari subpopulasi neuron
yang berbeda telah disimpulkan dari efek racun. Diperkirakan jutaan orang di seluruh dunia
terpapar neurotoksikan yang diketahui setiap tahun,Masalah potensial yang lebih besar
berasal dari informasi yang tidak lengkap tentang banyak senyawa yang mungkin memiliki
efek neurotoksik. Tidak diketahui sejauh mana kecacatan neurologis mungkin terkait dengan
eksposur kronis tingkat rendah, kami juga tidak memahami dampak keseluruhan dari
kontaminan lingkungan pada fungsi otak.

Untuk mempelajari konsekuensi neurotoksikologis dari paparan bahan kimia,

seseorang harus memahami struktur, fungsi, dan perkembangan NS. Ciri-ciri ini bisa sangat
kompleks, dengan perbedaan anatomi, fisiologi, dan jenis sel yang spesifik untuk lokasi dan
fungsi. Beberapa aspek umum memodulasi respons NS terhadap bahan kimia, termasuk

(1) status istimewa dari NS dengan pemeliharaan penghalang biokimia antara otak dan darah,

(2) pentingnya kebutuhan energi otak yang tinggi,

(3) perluasan spasial NS selama proses seluler yang panjang dan persyaratan sel dengan
geometri yang kompleks,

(4) pemeliharaan lingkungan yang kaya lipid,

(5) transmisi informasi melintasi ruang ekstraseluler di sinaps,

(6) jarak di mana impuls listrik harus ditransmisikan, dikoordinasikan, dan diintegrasikan,
dan
(7) perkembangan dan pola regeneratif NS. Masing-masing fitur NS ini membawa serta
persyaratan metabolik / fisiologis khusus dan kerentanan unik terhadap senyawa toksik.

Sawar darah otak

NS dilindungi dari efek merugikan dari banyak toksikan potensial dengan penghalang
anatomis. Pada tahun 1885, Ehrlich memperhatikan bahwa pewarna tidak menyebar ke otak
dan sumsum tulang belakang, sedangkan jaringan lain menjadi ternoda. Sebaliknya, saat
disuntikkan ke otak, zat pewarna tidak muncul di pinggiran. Pengamatan ini menunjukkan
adanya antarmuka antara darah dan otak, atau "sawar darah-otak". Sebagian besar otak,
sumsum tulang belakang, retina, dan NS perifer (PNS) mempertahankan penghalang ini
dengan darah, dengan selektivitas yang mirip dengan antarmuka antara sel dan ruang
ekstraseluler. Dasar utama dari sawar darah-otak adalah pemikiranmenjadi sel endotel yang
terspesialisasi dalam mikrovaskulatur otak, dibantu, setidaknya sebagian, oleh interaksi
dengan glia (Kniesel dan Wolburg, 2000). Selain antarmuka ini dengan darah, otak, sumsum
tulang belakang, dan saraf perifer juga sepenuhnya ditutupi dengan lapisan sel khusus yang
terus menerus yang membatasi masuknya molekul dari jaringan yang berdekatan. Di otak dan
sumsum tulang belakang, ini adalah permukaan meningeal; pada saraf tepi, setiap fasikula
saraf dikelilingi oleh sel-sel perineurial.

Di antara sifat unik sel endotel di NS adalah adanya persimpangan yang rapat antar
sel (Kniesel dan Wolburg, 2000; Rubin dan Staddon, 1999). Jadi, molekul harus melewati
membran sel endotel, bukan di antara mereka, seperti yang mereka lakukan di jaringan lain.
Penghalang darah-otak juga mengandung transporter, seperti protein yang resisten terhadap
banyak obat, yang mengangkut beberapa xenobiotik yang telah menyebar melalui sel endotel
kembali ke dalam darah. Jika tidak secara aktif diangkut ke otak, penetrasi racun sebagian
besar terkait dengan kelarutan lemak mereka dan kemampuannya untuk melewati membran
plasma sel yang membentuk penghalang (Pardridge, 1999; Stewart, 2000). Namun, ada
pengecualian penting untuk aturan umum ini. Di NS dewasa, ganglia tulang belakang dan
otonom serta sejumlah kecil situs lain di dalam otak, yang disebut organ sirkumventrikular,
tidak mengandung sambungan ketat endotel khusus dan tidak dilindungi oleh penghalang
jaringan darah. Sebaliknya, penghalang yang agak kurang ketat disediakan oleh beberapa
lapisan proses kaki astrositik yang tumpang tindih. Memang, susunan anatomis seluler inilah
yang memungkinkan komponen pengatur endokrin dari organ sirkumventrikuler merasakan
perubahan dalam kadar hormon darah dan meresponsnya dengan tepat. Terputusnya
penghalang ini memungkinkan masuknya beberapa bahan kimia, misalnya, obat antikanker
doxorubicin, ke dalam ganglia sensorik. Ini adalah dasar untuk neurotoksisitas selektif
senyawa ini ke neuron ganglionik (Spencer, 2000). Sawar darah-otak tidak berkembang
sempurna saat lahir dan bahkan lebih sedikit lagi pada bayi prematur. Hal ini menyebabkan
bayi prematur mengalami cedera otak oleh toksikan, seperti bilirubin tak terkonjugasi atau
heksaklorofen, yang kemudian dikeluarkan dari NS (Lucey et al., 1964; Mullick, 1973).

Persyaratan Energi

Neuron dan miosit jantung berbagi sifat konduksi impuls listrik, dan ketergantungan
kritisnya pada respirasi aerobik disebabkan oleh permintaan metabolik yang tinggi terkait
dengan pemeliharaan dan pemulihan berulang gradien ion. Sel saraf juga bersifat postmitotik,
membuat homeostasis energi penting untuk fungsi normal NS. Depolarisasi dan repolarisasi
membran terjadi dengan frekuensi sedemikian rupa sehingga sel-sel ini harus mampu
menghasilkan fosfat berenergi tinggi dalam jumlah besar bahkan dalam keadaan istirahat.
Bahwa kebutuhan energi otak terkait dengan depolarisasi membran didukung oleh fakta
bahwa hiperaktif, seperti pada fokus epilepsi, meningkatkan kebutuhan energi sebanyak lima
kali lipat (Plum dan Posner, 1985).

Ketergantungan pada sumber energi yang berkelanjutan, dengan tidak adanya

cadangan energi, menempatkan neuron dalam posisi rentan. Untuk memenuhi kebutuhan
energi tinggi ini, otak menggunakan glikolisis aerobik dan, oleh karena itu, sangat sensitif
bahkan terhadap gangguan singkat dalam suplai oksigen atau glukosa. Paparan toksikan yang
menghambat respirasi aerobik (mis., Sianida) atau kondisi yang menghasilkan hipoksia (mis.,
Karbon monoksida, atau CO, keracunan) menyebabkan tanda awal disfungsi miokardium dan
neuron. Kerusakan NS dalam kondisi ini merupakan kombinasi dari efek toksik langsung
pada neuron dan kerusakan sekunder akibat hipoksia sistemik atau iskemia. Misalnya,
keracunan CO akut merusak struktur di sistem saraf pusat (SSP) yang paling rentan terhadap
hipoksia: sangat sensitif bahkan terhadap gangguan singkat dalam suplai oksigen atau
glukosa. Paparan toksikan yang menghambat respirasi aerobik (mis., Sianida) atau kondisi
yang menghasilkan hipoksia (mis., Karbon monoksida, atau CO, keracunan) menyebabkan
tanda awal disfungsi miokardium dan neuron. Kerusakan NS dalam kondisi ini merupakan
kombinasi dari efek toksik langsung pada neuron dan kerusakan sekunder akibat hipoksia
sistemik atau iskemia. Misalnya, keracunan CO akut merusak struktur di sistem saraf pusat
(SSP) yang paling rentan terhadap hipoksia: sangat sensitif bahkan terhadap gangguan
singkat dalam suplai oksigen atau glukosa. Paparan toksikan yang menghambat respirasi
aerobik (mis., Sianida) atau kondisi yang menghasilkan hipoksia (mis., Karbon monoksida,
atau CO, keracunan) mengarah ke tanda awal disfungsi miokardium dan neuron. Kerusakan
NS dalam kondisi ini merupakan kombinasi dari efek toksik langsung pada neuron dan
kerusakan sekunder akibat hipoksia sistemik atau iskemia. Misalnya, keracunan CO akut
merusak struktur di sistem saraf pusat (SSP) yang paling rentan terhadap hipoksia:
keracunan) menyebabkan tanda-tanda awal disfungsi pada miokardium dan neuron.
Kerusakan NS dalam kondisi ini merupakan kombinasi dari efek toksik langsung pada neuron
dan kerusakan sekunder akibat hipoksia sistemik atau iskemia. Misalnya, keracunan CO akut
merusak struktur di sistem saraf pusat (SSP) yang paling rentan terhadap hipoksia:
keracunan) menyebabkan tanda-tanda awal disfungsi pada miokardium dan neuron.

Kerusakan NS dalam kondisi ini merupakan kombinasi dari efek toksik langsung pada
neuron dan kerusakan sekunder akibat hipoksia sistemik atau iskemia. Misalnya, keracunan
CO akut merusak struktur di sistem saraf pusat (SSP) yang paling rentan terhadap
hipoksia:neuron di daerah tertentu dari basal ganglia dan hipokampus, lapisan tertentu dari
korteks serebral, dan sel Purkinje serebelar. Percobaan yang menggunakan beberapa spesies
hewan laboratorium yang berbeda telah menunjukkan bahwa hipotensi sistemik adalah
prediktor terbaik dari lesi ini setelah keracunan CO; bagaimanapun, keracunan CO juga dapat
menyebabkan kerusakan materi putih, dan leukoencephalopathy ini dapat disebabkan oleh
efek utama CO di SSP (Penny, 1990). Seperti CO, orang yang selamat dari keracunan sianida
dapat mengembangkan lesi di SSP yang merupakan karakteristik dari cedera hipoksia atau
iskemik sistemik, dan percobaan pada tikus dan monyet telah menghasilkan kesimpulan
bahwa hipoperfusi global, daripada histotoksisitas langsung, adalah penyebab utama SSP.
kerusakan (Auer dan Benveniste, 1997). Asam 3-Nitropropionat (3-NP), mikotoksin yang
terbentuk secara alami, adalah penghambat suksinat dehidrogenase yang tidak dapat diubah
yang mengakibatkan penipisan adenosin trifosfat (ATP) pada eksplan kortikal serebral dan
dikaitkan dengan gangguan motorik pada ternak dan manusia yang telah menelan makanan
yang terkontaminasi (Ludolph et al., 1991, 1992). Beberapa peneliti menghilangkan
komplikasi toksisitas sistemik dengan langsung menyuntikkan 3-NP ke daerah tertentu di
otak. Mereka telah mengamati degenerasi neuron yang dimediasi sebagian oleh mekanisme
eksitotoksik (Brouillet et al., 1993a). Contoh-contoh ini menunjukkan sensitivitas yang
sangat baik dari neuron terhadap penipisan energi dan juga menggarisbawahi hubungan
kompleks antara neurotoksisitas langsung dan efek toksisitas sistemik pada NS. Beberapa
peneliti menghilangkan komplikasi toksisitas sistemik dengan langsung menyuntikkan 3-NP
ke daerah tertentu di otak. Mereka telah mengamati degenerasi neuron yang dimediasi
sebagian oleh mekanisme eksitotoksik (Brouillet et al., 1993a). Contoh-contoh ini
menunjukkan sensitivitas yang sangat baik dari neuron terhadap penipisan energi dan juga
menggarisbawahi hubungan kompleks antara neurotoksisitas langsung dan efek toksisitas
sistemik pada NS. Beberapa peneliti menghilangkan komplikasi toksisitas sistemik dengan
langsung menyuntikkan 3-NP ke daerah tertentu di otak.

Mereka telah mengamati degenerasi neuron yang dimediasi sebagian oleh mekanisme
eksitotoksik (Brouillet et al., 1993a). Contoh-contoh ini menunjukkan sensitivitas yang
sangat baik dari neuron terhadap penipisan energi dan juga menggarisbawahi hubungan
kompleks antara neurotoksisitas langsung dan efek toksisitas sistemik pada NS.

Transportasi Aksonal

Di NS, impuls dilakukan dalam jarak yang sangat jauh dengan kecepatan cepat, dan
memberikan informasi tentang lingkungan kepada organisme secara terkoordinasi yang
memungkinkan respons terorganisir dilakukan di lokasi tertentu. Namun, organisasi yang
rumit dari jaringan yang sedemikian kompleks menempatkan permintaan yang tak tertandingi
pada sel NS. Sel tunggal, bukannya bulat dan berdiameter beberapa mikrometer, lebih
panjang dan dapat memanjang lebih dari satu meter. Anatomi jaringan seluler yang
sedemikian kompleks menciptakan ciri-ciri metabolisme dan geometri seluler yang khas NS.
Dua tuntutan langsung yang ditempatkan pada neuron adalah pemeliharaan volume sel yang
lebih besar dan pengangkutan bahan intraseluler dalam jarak yang jauh. Panjang neuron bisa
melebihi 200.000 kali dimensi kebanyakan sel lain. Misalnya, badan sel neuron motorik
bawah terletak di sumsum tulang belakang dan akson meluas ke tempat persarafan otot di
lokasi yang jauh. Meskipun diameter akson lebih kecil, panjang akson diterjemahkan menjadi
volume aksonal yang ratusan kali lebih besar dari volume tubuh sel itu sendiri (Schwartz,
1991).

Mesin seluler yang menyediakan sintesis protein untuk mempertahankan volume ini
mudah terlihat di neuron besar melalui mikroskop cahaya, sebagai substansi Nissl, yang
dibentuk oleh gugus kompleks ribosom untuk sintesis protein (Parent, 1996). Faktanya,
neuron adalah satu-satunya tipe sel dengan zat Nissl, yang mencerminkan permintaan yang
tidak biasa untuk sintesis protein. Mikrotubulus aksonal sangat penting untuk pengangkutan
bahan ke dan dari sinaps,dkk ., 1977). Selain beban sintesis protein yang meningkat, neuron
bergantung pada kemampuan untuk mendistribusikan bahan melalui jarak yang dicakup oleh
prosesnya. Sintesis protein terjadi di dalam tubuh sel, dan produknya kemudian diangkut ke
tempat yang sesuai melalui proses transpor aksonal. Perakitan sitoskeleton pada jarak yang
sangat jauh dari lokasi sintesisnya dalam badan sel merupakan tantangan yang berat (Nixon,
1998). Melalui studi tentang pergerakan amino berlabel radiolprekursor asam, beberapa
komponen utama transpor aksonal diketahui (Grafstein, 1995).

Gambar 16-1. Transportasi aksonal. Transpor aksonal cepat digambarkan sebagai vesikula
bola yang bergerak di sepanjang mikrotubulus dengan motor yang terkait dengan
mikrotubulus. Komponen lambat A (SCa) mewakili pergerakan sitoskeleton, terdiri dari
neurofi laments dan mikrotubulus. Komponen lambat b (SCb) bergerak lebih cepat daripada
SCa dan termasuk protein terlarut, yang tampaknya bergerak di antara sitoskeleton yang
bergerak lebih lambat.

Sitoskeleton terdiri dari elemen struktural, termasuk mikrotubulus yang dibentuk oleh
asosiasi subunit tubulin dan keluhan neurofi yang dibentuk oleh asosiasi tiga subunit protein
neurofilamen. Pertukaran dinamis subunit dari struktur filamen sekarang telah diamati
dengan mikroskop resolusi tinggi dari sel hidup, menunjukkan bahwa subunit pertukaran
struktur filamen stasioner yang bergerak cepat setelah dipisahkan (Wang et al., 2000).
Keluhan neurofi dan mikrotubulus bergerak dengan kecepatan kira-kira 1 mm / hari dan
membentuk sebagian besar komponen lambat a (SCa), yang merupakan komponen transpor
aksonal yang bergerak paling lambat (Hoffman dan Lasek, 1975). Struktur subunit
tampaknya bermigrasi dan berkumpul kembali dalam proses yang bergantung pada
nukleosida trifosfat, kinase, dan fosfatase (Koehnle dan Brown, 1999; Nixon, 1998).
Bergerak dengan kecepatan yang sedikit lebih cepat dari 2 sampai 4 mm / hari dalam arah
anterograde adalah komponen lambat b (SCb) (Grafstein, 1995). Termasuk dalam SCb adalah
beberapa protein struktural, seperti komponen mikrofi laments (aktin) dan beberapa protein
terkait mikrofi lament (protein M2 dan fodrin), serta clathrin dan banyak protein terlarut.

Transpor protein secara terus-menerus dari badan sel melalui berbagai komponen
transpor aksonal adalah mekanisme yang melaluinya neuron menyediakan akson distal
dengan komplemen protein fungsional dan strukturalnya. Beberapa vesikel juga bergerak ke
arah retrograde dan memberikan tubuh sel informasi mengenai status akson distal. Bukti dari
pertukaran material dan informasi yang begitu dinamis bermuladari tidak hanya deteksi
biokimiawi dari komponen transpor aksonal ini tetapi juga dari pengamatan efek penghentian
pertukaran ini dengan memutuskan akson dari badan selnya. Hasil transeksi akson adalah
akson distal ditakdirkan untuk merosot, suatu proses yang dikenal sebagai degenerasi
aksonal, yang unik untuk NS. Badan sel neuron merespons transeksi akson juga dan
mengalami proses kromatolisis. Khususnya, cacat pada komponen jalur transportasi
retrograde telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif yang menunjukkan bahwa
gangguan kompleks motorik dynein-dynactin yang mendorong transportasi retrograde
menyebabkan hilangnya neuron motorik dan denervasi otot dalam model tikus transgenik
(LaMonte et al., 2002) .

Degenerasi Aksonal

Konsep degenerasi aksonal saat ini awalnya berasal dari transeksi saraf yang
dilaporkan oleh Augustus Waller lebih dari seratus tahun yang lalu. Dengan demikian, urutan
kejadian yang terjadi di tunggul distal akson setelah transeksi disebut degenerasi Wallerian.
Karena degenerasi aksonal yang terkait dengan bahan kimia dan beberapa keadaan penyakit
diperkirakan terjadi melalui urutan kejadian yang serupa, sering disebut sebagai degenerasi
aksonal seperti Wallerian. Setelah aksotomi, terjadi degenerasi tunggul saraf distal, diikuti
oleh pembentukan lingkungan mikro yang mendukung regenerasi dan melibatkan akson
distal, sel glial yang menyelubungi dan sawar saraf darah. Awalnya ada periode di mana
tunggul distal bertahan dan mempertahankan sifat struktural, transportasi, dan konduksi yang
relatif normal. Durasi kelangsungan hidup sebanding dengan panjang tunggul aksonal
(Chaudry dan Cornblath, 1992), dan hubungan ini tampaknya dipertahankan di seluruh
spesies. Degenerasi Wallerian lama dianggap sebagai proses pasif yang berlangsung tak
terelakkan setelah memisahkan akson dari dukungan trofik yang disediakan oleh badan sel.
Pemikiran ini diubah dengan penemuan tikus WldS, di mana laju degenerasi aksonal yang
dipicu oleh berbagai penghinaan terhambat sekitar 10 kali lipat (Beirowski et al., 2005). Kita
sekarang tahu dari beberapa bukti bahwa degenerasi Wallerian adalah proses aktif yang
dimediasi oleh akson itu sendiri, dan mungkin memperlambat atau bahkan menghentikan
perkembangannya. Selain itu, meskipun degenerasi aksonal dapat dimulai dengan berbagai
cara, termasuk fisik, genetik, atau toksik,

Hubungan dinamis antara badan sel saraf dan aksonnya penting dalam memahami
respons patologis dasar terhadap beberapa cedera aksonal dan saraf yang disebabkan oleh
neurotoksikan (Gbr. 16-2). Ketika tubuh sel saraf terluka parah, ia merosot, dalam proses
yang disebut neuronopati. Ini ditandai dengan hilangnya badan sel dan semua prosesnya,
tanpa potensi regenerasi. Namun, ketika cedera berada di tingkat akson, akson dapat merosot
sementara badan sel saraf terus bertahan, suatu kondisi yang dikenal sebagai aksonopati.
Dalam pengaturan ini, ada potensi regenerasi dan pemulihan dari cedera toksik saat tunggul
aksonal bertunas dan beregenerasi. Mengakhiri masa hidup adalah proteolisis aktif yang
mencerna aksolema dan aksoplasma, hanya menyisakan selubung mielin.mengelilingi akson
degenerasi yang bengkak. Pencernaan akson tampaknya merupakan peristiwa all-or-none
yang dilakukan melalui protease endogen (Schlafer dan Zimmerman, 1984) yang diaktifkan
melalui peningkatan kadar Ca 2+ bebas intraseluler (George et al., 1995).

Gambar 16-2. Pola cedera neurotoksik. (SEBUAH) Neuron normal yang menunjukkan (1)
badan sel dan dendrit, (2) sel mielinisasi, mengelilingi (3) akson, dan (4) sinaps. (B) Sebuah
neuronopati akibat kematian seluruh neuron. Astrosit sering berkembang biak sebagai
respons terhadap hilangnya saraf, menyebabkan hilangnya saraf dan gliosis. (C) Aksonopati
terjadi ketika akson adalah tempat utama cedera, akson berdegenerasi, dan neuron yang
bertahan hanya menunjukkan kromatolisis dengan marginasi substansi Nissl dan nukleusnya
ke pinggiran sel. (D) Mielinopati akibat gangguan mielin atau cedera selektif pada sel
mielinisasi. Untuk mencegah cross-talk antara akson yang berdekatan, sel mielinisasi
membelah dan menutupi akson yang gundul dengan cepat; Namun, proses remyelination jauh
kurang efektif di SSP dibandingkan di SST. (EBeberapa bentuk toksisitas disebabkan oleh
gangguan proses transmisi saraf, baik melalui pemblokiran eksitasi atau oleh rangsangan
yang berlebihan, daripada kematian sel yang sebenarnya.

Meskipun ditetapkan bahwa degenerasi bagian paling terminal dari akson terjadi
pertama kali, apakah degenerasi sisa tunggul terjadi dari proksimal ke distal, distal ke
proksimal, atau secara bersamaan sepanjang keseluruhannya tetap menjadi bahan perdebatan.
Fase proteolisis aktif terjadi begitu cepat pada mamalia sehingga sulit untuk menentukan
distribusi spasial. Dalam PNS, sel Schwann merespon hilangnya akson dengan menurunkan
sintesis lipid mielin, menurunkan gen yang mengkode protein mielin, dan mendediferensiasi
menjadi fenotipe sel Schwann mitosis premielinasi (Stoll dan Muller, 1999). Sel Schwann
yang berkembang biak sejajar di sepanjang lamina basal asli, yang menciptakan struktur
tubular yang disebut sebagai pita Bungner. Selain memberikan panduan fisik untuk
regenerasi akson, tabung ini memberikan dukungan trofik dari faktor pertumbuhan saraf,
faktor pertumbuhan saraf yang diturunkan dari otak, faktor pertumbuhan mirip insulin, dan
reseptor terkait yang diproduksi oleh sel Schwann terkait. Makrofag yang menetap yang
tersebar di sepanjang endotelium di dalam endoneurium dan sel Schwann yang denervasi
membantu membersihkan puing-puing mielin, tetapi perekrutan makrofag hematogen
menyebabkan pembuangan sebagian besar mielin.

Makrofag infiltrasi mengekspresikan reseptor komplemen 3, dan adanya komplemen

3 pada tetapi perekrutan makrofag hematogen menyebabkan pengangkatan sebagian besar
mielin. Makrofag infiltrasi mengekspresikan reseptor komplemen 3, dan adanya komplemen
3 pada tetapi perekrutan makrofag hematogen menyebabkan pengangkatan sebagian besar
mielin. Makrofag infiltrasi mengekspresikan reseptor komplemen 3, dan adanya komplemen
3 padapermukaan selubung mielin yang merosot memfasilitasi opsonisasi. Peran penting lain
dari makrofag yang bersirkulasi yang direkrut adalah sekresi interleukin-1, yang bertanggung
jawab untuk merangsang produksi faktor pertumbuhan saraf oleh sel Schwann. Berbeda
dengan proteolisis akson, pemrosesan produk pemecahan mielin berlanjut dalam
perkembangan proksimal-ke-distal yang mapan. Investigasi telah menunjukkan bahwa
degenerasi tunggul aksonal distal setelah transeksi adalah proses aktif dan tersinkronisasi
yang dapat ditunda secara eksperimental melalui penurunan suhu, mencegah masuknya Ca 2+
ekstraseluler, atau menghambat proteolisis oleh calpain II (George et al., 1995) .

Peristiwa yang menyertai dalam sel glial dan makrofag mengarahkan dan
memfasilitasi pertumbuhan neurit yang berasal dari akson proksimal yang masih hidup yang
juga mengalami perubahan ekspresi protein yang menyerupai keadaan yang kurang
terdiferensiasi. Fasilitasi regenerasi di PNS oleh sel Schwann membedakannya dari SSP, di
mana oligodendrosit mengeluarkan faktor penghambat yang menghambat perkembangan
neurit. Pada akhirnya, meskipun di PNS, jika kontak aksonal tidak dipulihkan, jumlah sel
Schwann akan berkurang, pita Bungner akan menghilang, dan peningkatan produksi kolagen
fibroblast akan membuat regenerasi semakin tidak mungkin. Dengan demikian, perbedaan
kritis ada dalam signifikansi degenerasi aksonal di SSP dibandingkan dengan di SST: akson
perifer dapat beregenerasi, sedangkan akson pusat tidak bisa. Di PNS, sel glia dan makrofag
menciptakan lingkungan yang mendukung regenerasi aksonal, dan sel Schwann yang
ditransplantasikan ke SSP mempertahankan kemampuan ini. Di SSP, pelepasan faktor
penghambat dari myelin yang rusak dan jaringan parut astrosit sebenarnya mengganggu
regenerasi (Qiu et al., 2000).

Menariknya, ketika gangguan glial ini dihilangkan melalui transplantasi neuron SSP
ke PNS, neuron tersebut mampu memperluas neurit. Namun, tampaknya ada lebih dari
sekadar gangguan glial yang menyebabkan kurangnya regenerasi SSP. Pengamatan bahwa
neuron embrionik dapat mengatasi gangguan glial ketika ditempatkan pada SN dewasa
konsisten dengan perkembangan kepekaan intrinsik terhadap faktor penghambat selama
pematangan. Karena itu, ketidakmampuan SSP untuk beregenerasi tampaknya disebabkan
oleh faktor glial lingkungan yang tidak menguntungkan dan sifat neuron yang matang.
Relevansi klinis dari perbedaan antara SSP dan SST adalah bahwa pemulihan parsial atau,
dalam kasus ringan, pemulihan total dapat terjadi setelah degenerasi aksonal pada SSP,
sedangkan kejadian yang sama tidak dapat diubah pada SSP.

Pembentukan dan Pemeliharaan Myelin

Mielin dibentuk di SSP oleh oligodendrosit dan di PNS oleh sel Schwann. Kedua
jenis sel ini membentuk lapisan konsentris dari mielin yang kaya lipid dengan proses
pembungkus progresif sitoplasma di sekitar akson dalam loop yang berurutan (Gbr. 16-3).
Akhirnya, sel-sel ini mengeluarkan sitoplasma dari permukaan bagian dalam membran
mereka untuk membentuk garis padat utama mielin (Quarles et al., 1997; Monuki dan Lemke,
1995; Parent, 1996). Dalam proses yang sama, ruang ekstraseluler berkurang pada permukaan
ekstraseluler dari lapisan ganda, dan selaput lipid menumpuk bersama, hanya dipisahkan oleh
garis intraperiod berprotein yang ada di antara lapisan-lapisan yang berurutan. Pembentukan
dan pemeliharaan mielin membutuhkan protein metabolik dan struktural yang unik untuk NS.
Protein dasar mielin, protein integral dari mielin SSP, terkait erat dengan ruang intraseluler
(di garis padat utama mielin) (Quarles et al., 1997; Monuki dan Lemke, 1995), dan protein
analog, protein P1, terletak di PNS. Pada permukaan ekstraseluler dari lapisan ganda lipid
adalah protein SSP, protein proteolipid, pada garis intraperiod mielin. Mutasi protein ini pada
beberapa spesies, termasuk manusia, atau ekspresi berlebih dari gen tipe liar pada tikus
transgenik, mengakibatkan gangguan di mana mielin SSP tidak terbentuk secara normal
(Pham-Dinh et al., 1991; Readhead et al. , 1994) di garis intraperiod mielin. Mutasi protein
ini pada beberapa spesies, termasuk manusia, atau ekspresi berlebih dari gen tipe liar pada
tikus transgenik, mengakibatkan gangguan di mana mielin SSP tidak terbentuk secara normal
(Pham-Dinh et al., 1991; Readhead et al. , 1994) di garis intraperiod mielin. Mutasi protein
ini pada beberapa spesies, termasuk manusia, atau ekspresi berlebih dari gen tipe liar pada
tikus transgenik, mengakibatkan gangguan di mana mielin SSP tidak terbentuk secara normal
(Pham-Dinh et al., 1991; Readhead et al. , 1994)
Gambar 16-3. Proses mielinisasi. Mielinisasi dimulai ketika sel mielinisasi mengelilingi
akson, baik sel Schwann di sistem saraf tepi atau oligodendrosit di SSP. Penutup akson yang
sederhana tetap ada dalam akson tak bermielin. Pembentukan mielin terjadi dengan
pembungkus progresif beberapa lapisan sel mielinisasi di sekitar akson, dengan ekstrusi
sitoplasma dan ruang ekstraseluler untuk mendekatkan lapisan ganda lipid. Ruang intraseluler
dikompresi untuk membentuk garis padat utama mielin, dan ruang ekstraseluler dikompresi
untuk membentuk garis intraperiod.

Ada berbagai kelainan keturunan di mana mielin terbentuk dengan buruk sejak awal
atau dipertahankan setelah pembentukannya. Selain mutasi protein proteolipid, terdapat
berbagai kelainan bawaan dari protein mielin dan katabolisme lipid mielinspesifik. Cacat
genetik ini telah memberikan beberapa wawasan tentang proses khusus yang diperlukan
untuk mempertahankan lingkungan mielin yang kaya lipid. Sekarang diketahui bahwa
pemeliharaan mielin bergantung pada sejumlah protein yang terkait dengan membran dan
pada metabolisme lipid spesifik yang ada di lapisan ganda mielin. Beberapa senyawa beracun
mengganggu proses kompleks pemeliharaan mielin dan mengakibatkan "mielinopati" toksik
(Gbr. 16-2). Secara umum, hilangnya mielin dengan pelestarian akson disebut sebagai
demielinasi.

Transmisi saraf

Komunikasi antar sel dicapai di NS melalui sinaps. Neurotransmitter yang dilepaskan

dari satu akson ke akson lainnya bertindak sebagai pembawa pesan pertama. Pengikatan
pemancar ke reseptor postsynaptic diikuti dengan modulasi saluran ion atau aktivasi sistem
pengirim pesan kedua, yang menyebabkan perubahan pada sel yang merespons. Dalam kasus
transmisi neuromuskuler, asetilkolin melintasi celah sinaptik untuk mengikat reseptor
kolinergik miosit dan menyebabkan kontraksi otot. Disfungsi neurotransmisi yang diinduksi
secara kimia dapat terjadi tanpa adanya perubahan struktur seluler; sebaliknya,
neurotoksisitas mengekspresikan dirinya dalam bentuk perubahan konduksi dan propagasi
impuls saraf dan perubahan fungsi seperti perilaku, kinerja, dan pengkondisian.

Bahan kimia yang bekerja pada neurotransmisi dapat mengganggu transmisi impuls,
memblokir atau meningkatkan komunikasi transsynaptic, memblokir pengambilan ulang
neurotransmitter atau prekursor, atau mengganggu sistem second-messenger. Kesamaan
strukturaldari banyak senyawa dengan tindakan serupa telah mengarah pada pengenalan
kategori obat dan racun tertentu. Misalnya, beberapa obat meniru proses neurotransmisi dari
NS simpatis dan disebut senyawa simpatomimetik. Karena target obat ini berada di seluruh
tubuh, responsnya tidak terlokalisasi; Namun, tanggapannya distereotipkan bahwa setiap
anggota kelas cenderung memiliki efek biologis yang serupa. Kadang-kadang, transmisi saraf
yang diubah bermanfaat bagi individu, misalnya, dengan menstabilkan ketidakseimbangan
akibat penyakit, dan aspek respons biologis inilah yang dipelajari di bidang
neurofarmakologi. Namun, paparan yang berlebihan atau tidak tepat terhadap senyawa yang
mengubah transmisi saraf dapat menyebabkan respons yang dianggap sebagai neurotoksik.
Indeks terapeutik adalah ukuran batas antara efek yang diinginkan (terapeutik) dan toksik dari
suatu bahan kimia. Dalam hal toksisitas, banyak efek samping obat neurologis dapat
dipandang sebagai interaksi jangka pendek yang dapat pulih seiring waktu atau yang dapat
diatasi dengan penggunaan antagonis yang sesuai. Namun, beberapa toksisitas yang terkait
dengan paparan jangka panjang mungkin tidak dapat diubah. Misalnya, fenotiazin, yang telah
digunakan untuk mengobati skizofrenia kronis dalam jangka waktu yang lama, dapat
menyebabkan kondisi tardive dyskinesia, di mana pasien menjadi cacat permanen dari
seringai wajah yang menonjol (DeVeaugh-Geiss, 1982). Stimulasi sistem neurotransmitter
yang berlebihan mungkin juga memiliki konsekuensi jangka panjang; misalnya, sistem
rangsang (misalnya,

Pengembangan Sistem Saraf

NS mulai berkembang selama masa kehamilan (bulan pertama pada manusia, Hari ke
7 pada tikus, Hari 9,5 pada tikus) dan berlanjut hingga remaja (Bayerdkk ., 1993; Rice dan
Barone, 2000). Proliferasi, migrasi, diferensiasi, sinaptogenesis, apoptosis, dan mielinisasi
adalah proses dasar yang mendasari perkembangan NS, dan ini terjadi dalam urutan
koreografi yang ketat yang bergantung pada wilayah, jenis sel, dan sinyal neurotrofik.
Prekursor neuronal dan glial bereplikasi di zona diskrit di dekat permukaan bagian dalam
tabung saraf. Proliferasi dan migrasi sel-sel ini terjadi dalam gelombang yang spesifik untuk
daerah otak, tetapi secara umum, otak berkembang dalam arah ekor ke rostral (dengan
perkembangan serebelar menjadi pengecualian yang penting).

Selama diferensiasi (ekspresi fenotipe) dan sinaptogenesis (pembentukan koneksi

sinaptik fungsional), sirkuit NS dibuat. Bahan kimia seperti faktor pertumbuhan saraf,
molekul perekat, dan neurotransmiter berfungsi sebagai sinyal morfogenik; Sinyal
perkembangan neurotransmitter terpisah dari fungsi transmisi sinaptiknya (Lauder, 1993). Sel
yang dipilih juga dikeluarkan selama ontogeni melalui apoptosis (kematian sel terprogram),
yang menghasilkan jenis sel yang sesuai di daerah yang benar. Sel pendukung glial
berkembang terakhir, dan mielinisasi berlarut-larut. Periode perkembangbiakan sel glial yang
cepat dikenal sebagai percepatan pertumbuhan otak, selama waktu itu sangat rentan terhadap
penghinaan (Dobbing dan Sands, 1979; Dobbing dan Smart, 1974). Meskipun urutan
neurogenesis dilestarikan di seluruh spesies, laju pematangan dan waktu kejadian spesifik
relatif terhadap kelahiran bervariasi; Namun, pertimbangan data ini berdampak pada
ekstrapolasi konsekuensi perkembangan dari hewan laboratorium ke manusia (Bayerdkk .,
1993; Clancydkk ., 2007; Dobbing dan Sands, 1973). NS yang belum matang sangat rentan
terhadap bahan kimia tertentu (Bondy dan Campbell, 2005; Rodier, 1995), dan ada beberapa
faktor yang membuat NS yang berkembang menjadi rentan secara unik. Sensitivitas sel
berbeda dengan tahap perkembangan, yang mengarah ke jendela kerentanan kritis
(Adamsdkk ., 2000; Bayerdkk ., 1993; Selevandkk ., 2000).

Bahan kimia yang mengubah waktu dan pembentukan koneksi saraf dapat
mengakibatkan malformasi permanen, konsekuensinya mungkin sangat berbeda dengan efek
bahan kimia pada NS dewasa (Barone et al., 2000). Lebih jauh lagi, sementara sinaptogenesis
dapat berlanjut sepanjang hidup, proliferasi tidak bisa; oleh karena itu, SSP unik karena sel
saraf yang rusak tidak segera diganti. Akhirnya, ada perbedaan fisiologis dan kinetik dalam
organisme yang sedang berkembang yang mungkin sangat mempengaruhi kepekaannya,
termasuk lambatnya pembentukan sawar darah-otak dan kurangnya enzim metabolik kunci
untuk melindungi otak dan menghilangkan racun (Bearer, 1995; Makri et. al., 2004).
Meskipun NS yang berkembang seringkali lebih sensitif terhadap penghinaan (tergantung
pada tahap perkembangannya), tingkat proliferasi dan regenerasi yang tinggi di NS yang
sedang berkembang juga dapat menyebabkan pemulihan atau plastisitas yang lebih besar
(kemampuan dari satu bagian NS untuk berfungsi sebagai area cedera), yang dapat
mengurangi beberapa cedera (Goldberger dan Murray, 1985) . Contohnya adalah pemulihan
yang lebih cepat dari penghambatan asetilkolinesterase yang diinduksi pestisida organofosfor
(OP) yang diamati pada tikus laboratorium yang lebih muda, yang mungkin disebabkan oleh
pembentukan enzim esterase yang cepat dan penggantian bentuk terfosforilasi (Moser dan
Padilla, 1998) .

Beberapa perubahan perkembangan mungkin tampak sementara karena plastisitas

dan kompensasi ini, tetapi perubahan yang mendasari perkembangan NS dapat menjadi nyata
dengan penuaan atau beberapa bentuk tantangan (misalnya, Barone et al., 1995, 2000; Bondy
dan Campbell, 2005; Rice, 1996). Dalam mengevaluasi perkembangan neurotoksisitas,
paparan atau pengobatan bahan kimia dapat terjadi selama jendela kerentanan kritis, atau
mungkin mencakup seluruh proses perkembangan (yaitu, selama kehamilan, menyusui, dan
remaja). Secara umum, eksposur yang merugikan di awal kehamilan mempengaruhi
perkembangan daerah otak utama sedangkan eksposur kemudian mengubah fitur biokimia,
morfologi, atau fungsional dari sistem saraf. Titik akhir fungsional, neurokimia, morfometri,
atau neuroanatomis sering digunakan untuk menilai dampak eksposur perkembangan;
berbagai ukuran seringkali diperlukan untuk menilai beragam hasil potensial. Ontogeni
perilaku tertentu, refleks, dan fungsi motorik telah ditetapkan untuk tikus laboratorium dan
tikus, dan dibandingkan dengan pola perkembangan manusia (misalnya, Altman dan
Sudarshan, 1975; Fox, 1965; Wood et al. , 2003). Penanda protein sinaptik, pengujian enzim
sinaptik, atau tantangan dengan bahan kimia spesifik farmakologis hanyalah beberapa metode
untuk menguji fungsi sinaptik. Meskipun neuropatologi jujur tidak umum dengan
neurotoksikan perkembangan, pengukuran lebar lapisan di zona sinaptik dapat mencerminkan
malformasi fisik.

Faktor Lingkungan yang Relevan dengan Penyakit Neurodegeneratif

Individu yang terpapar insufisiensi 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP)

untuk mengakibatkan parkinsonisme langsung telah mengembangkan tanda-tanda awal
penyakit beberapa tahun kemudian (Calne et al., 1985). Pengamatan ini menyajikan
kemungkinan bahwa permulaan masalah neurotoksik dapat mengikuti paparan toksik selama
bertahun-tahun (Landigan et al., 2005). Tampaknya tidak mungkin bahwa cedera subletal dini
pada neuron dopaminergik (DAergik) kemudian menjadi mematikan. Sebaliknya, eksposur
yang lebih kecil ke MPTP dapat menyebabkan penurunan populasi neuron DAergic dalam
substansia nigra (SN). Kehilangan seperti itu kemungkinan besar tidak akan terjadi karena
gejala penyakit Parkinson (PD) tidak berkembang sampai kira-kira 80% sampai 90% dari
neuron SN hilang. Orang-orang ini dengan jumlah neuron yang berkurang mungkin lebih
rentan terhadap hilangnya neuron DAergik lebih lanjut.

Gambaran neurologis dari PD berkembang pada usia yang lebih awal dibandingkan
pada individu yang tidak terpapar, karena hilangnya neuron katekolaminergik lebih lanjut
terjadi selama proses penuaan. Hubungan antara keracunan MPTP dan parkinsonisme telah
menstimulasi penyelidikan tentang peran paparan lingkungan dan pekerjaan dalam
patogenesis PD. Meskipun beberapa keluarga dengan onset awal PD menunjukkan pewarisan
dominan autosomal, dengan identifikasi gen kandidat (Polymerpoulos et al., 1997; Agundez
et al., 1995; Kurth dan Kurth, 1993), studi kembar menunjukkan bahwa paparan lingkungan
memainkan lebih banyak peran signifikan dari genetika pada sebagian besar pasien PD,
terutama mereka dengan penyakit onset lambat (Tanner et al., 1999; Kuopio et al., 1999).
Studi epidemiologi mengimplikasikan paparan herbisida, pestisida, dan logam sebagai faktor
risiko untuk PD (Gorell et al., 1998, 1999; Liou et al., 1997). Beberapa studi menunjukkan
bahwa dithiocarbamates juga memainkan peran penting (Miller, 1982; Ferraz et al., 1988;
Bachurin et al., 1996). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa merokok mungkin memiliki
efek perlindungan terhadap penyakit Alzheimer dan PD, tetapi penjelasan alternatif telah
ditawarkan (Riggs, 1992).

Epidemi demensia terkait dialisis dengan beberapa kemiripan patologis dengan

penyakit Alzheimer tampaknya terkait dengan aluminium dalam dialisat, dan
pengangkatannya telah mencegah terjadinya demensia dialisis lebih lanjut. Namun, tidak ada
bukti substansial hingga saat ini bahwa aluminium dengan cara apa pun terkait dengan
penyakit Alzheimer sporadis pada populasi umum (Letzel et al., 2000). Bidang yang
berkembang dari asam amino eksitotoksik mewujudkan banyak atribut yang sama yang
menjadi ciri seluruh disiplin ilmu neurotoksikologi. Neurotoksikologi umumnya dipandang
sebagai studi tentang senyawa yang merusak NS, dan efek glutamat dan kainate dapat dilihat
sebagai contoh jenis toksisitas yang merusak ini.

Paparan asam amino eksitotoksik ini menyebabkan cedera saraf dan jika dalam
derajat yang cukup dapat membunuh neuron. Banyak dari senyawa neurotoksik ini telah
menjadi alat bagi ahli saraf yang ingin mengeksplorasi anatomi dan fungsi NS. Kainate,
melalui tindakan selektifnya pada badan sel saraf, telah memberikan pemahaman yang lebih
besar tentang fungsi sel dalam wilayah tertentu di otak, sementara teknik lesi sebelumnya
hanya membahas fungsi regional. Akhirnya, pertanyaan seputar keracunan asam domoat dan
kompleks neurodegeneratif Guamanian berfungsi untuk mengingatkan siswa tentang
neurotoksikologi bahwa penyebab dari banyak penyakit neurologis masih belum diketahui.
Kekosongan dalam pemahaman dan bukti epidemiologi bahwa beberapa penyakit
neurodegeneratif mungkin memiliki kontributor lingkungan memberikan keinginan yang
tinggi untuk lebih menghargai efek elemen lingkungan kita pada NS. Juga perlu diakui bahwa
bahan kimia lingkungan dapat menyebabkan perubahan ekspresi gen yang diwariskan tanpa
adanya perubahan dalam urutan genom. Studi tentang epigenetik telah menetapkan dua
kategori mekanisme yang mempengaruhi ekspresi gen. Ini disebut sebagai metilasi DNA dan
modifikasi histone posttranslational. posisi cincin sitosin dalam konteks dinukleotida CpG
untuk membentuk 5-methylcytosine (5-MeC) (Arita dan Costa, 2009).

Dalam kebanyakan kasus, metilasi daerah promotor menghasilkan represi transkripsi

dari gen tersebut. Dalam histon, informasi epigenetik disimpan oleh modifikasi pasca-
translasi pada residu asam amino yang terkonservasi dengan baik dari ekor terminal-N dan C-
nya. Modifikasi histone posttranslational dicirikan oleh asetilasi lisin, metilasi arginin dan
lisin, fosforilasi serin, ubiquitylation lisin, dan lain-lain.

Asetilasi lisin histon biasanya menghasilkan aktivasi transkripsi. Karena sekarang

sudah mapan bahwa epigenetik dapat mengontrol dan memodifikasi gangguan neurologis,
fokus baru-baru ini diarahkan pada peran bahan kimia lingkungan dalam mengatur perubahan
yang dapat diwariskan dalam ekspresi gen dan etiologi penyakit neurodegeneratif, tidak
adanya perubahan dalam urutan genom. Perubahan epigenetik telah tersirat dalam gangguan
perkembangan saraf dan neurodegeneratif (Portela dan Esteller, 2010). Misalnya,
hipermetilasi promotor FMR1 telah dijelaskan pada pasien sindrom Fragile X, sedangkan
promotor mengalami hipometilasi dengan ekspresi berlebih dari tumor necrosis factor alpha
(TNF alfa ) telah dilaporkan pada SN pasien PD. Akhirnya, perlu untuk mengenali bahwa
microRNAs (miRNAs) memberikan kontrol pengaturan atas ekspresi gen (Krichevsky et al.,
2006). miRNA adalah transkrip nonkode dari 18-25 nukleotida (nt) yang digabungkan ke
dalam kompleks peredam yang diinduksi RNA (RISC), kompleks protein-RNA yang
memediasi pembelahan mRNA target atau mengatur terjemahannya. mRNA dapat
mengontrol waktu perkembangan, proliferasi sel, kematian sel, dan pola NS, sehingga
menyediakan jaringan regulasi yang luas dengan kompleksitas yang sebanding dengan faktor
transkripsi. Lebih dari 250 miRNA telah diidentifikasi, tetapi target dan fungsi mRNA
mereka belum sepenuhnya dihargai. Studi yang muncul juga menunjukkan bahwa miRNA
dapat ditargetkan oleh neurotoksikan, sehingga berpotensi mempengaruhi spektrum fungsi
yang luas, yang meliputi diferensiasi dan migrasi sel, neurogenesis, serta fungsi sinaptik,
untuk beberapa nama.

MANIFESTASI FUNGSIONAL DARI NEUROTOXICITY

Meskipun pengetahuan tentang mekanisme biokimia atau molekuler lengkap racun

adalah tujuan akhir neurotoksikologi, pemahaman penuh tentang toksisitas juga
membutuhkan pengetahuan tentang hasil fungsional dari perubahan tersebut. Menjadi
keluaran akhir atau manifestasi dari NS, fungsinya meliputi kemampuan motorik, sensorik,
otonom, dan kognitif. Kekuatan penilaian fungsional telah dimanfaatkan oleh banyak peneliti
dan badan pengatur, dan sekarang secara rutin digunakan dalam penilaian efek neurologis
bahan kimia. Tilson (1993) telah mengusulkan dua tingkatan yang berbeda dari pengujian
fungsional neurotoksikan: tingkat pertama di mana baterai observasi atau tes aktivitas motor
dapat digunakan untuk mengidentifikasi keberadaan zat neurotoksik, dan tingkat kedua yang
melibatkan tes yang lebih halus untuk memungkinkan karakterisasi efek yang lebih baik.

Penilaian fungsi secara keseluruhan dapat dijelaskan menggunakan serangkaian, atau

baterai, tes. Tes ini biasanya mengevaluasi berbagai fungsi neurologis, dan kadang-kadang
digunakan untuk menyaring potensi neurotoksisitas dalam pengujian farmakologi regulasi
dan keamanan (Tilson dan Moser, 1992; Moser, 2000).

Metode perilaku khusus termasuk baterai observasi fungsional (FOB), layar Irwin, tes
aktivitas motorik, dan pengamatan klinis yang diperluas. Tes ini memiliki keunggulan
dibandingkan tindakan biokimia dan patologis karena memungkinkan evaluasi hewan tunggal
selama studi longitudinal untuk menentukan onset, progresi, durasi, dan reversibilitas cedera
neurotoksik. Perbandingan protokol yang ditentukan dari FOB dengan jumlah senyawa yang
terbatas (Moser et al., 1997a, b) menunjukkan bahwa metode ini dapat mengidentifikasi
senyawa neurotoksik dengan andal. Beberapa tes fungsional lebih spesifik daripada observasi
dan aktivitas motorik, dan dapat digunakan untuk mengkarakterisasi efek neurotoksik secara
lebih lengkap. Banyak dari fungsi ini memiliki korelasi klinis atau perilaku pada manusia,
sehingga meningkatkan ekstrapolasi hasil. Tes elektrofisiologi memberikan informasi
spesifik sensorik pada kecepatan dan integritas konduksi saraf, dan telah digunakan untuk
melengkapi evaluasi perilaku (Dyer, 1985; Mattsson et al., 1989). Pengukuran fungsi
sensorik menggunakan jalur saraf spesifik yang mengatur refleks yang bergantung pada
rangsangan. Sebagai contoh,

Efek pengobatan dapat menunjukkan perubahan sensorik, motorik, atau otot dengan
sedikit atau tanpa keterlibatan sentral. Fungsi otonom meliputi evaluasi status kardiovaskular
dan keseimbangan kolinergik / adrenergik. Kekurangan dalam fungsi kognitif, terutama
dalam konteks toksisitas perkembangan, merupakan titik akhir dari perhatian dan retorika
publik yang besar. Ahli toksikologi perilaku telah memasukkan metodologi dari farmakologi
perilaku dan psikologi untuk mengembangkan serangkaian tes pembelajaran dan memori
untuk hewan laboratorium. Prosedur ini mencakup navigasi spasial labirin, asosiasi dengan
kejutan, respons terkondisi, dan respons operator yang dimotivasi oleh nafsu makan. Dalam
kebanyakan kasus, defisiensi dalam fungsi kognitif manusia juga dapat dideteksi pada hewan
laboratorium, meskipun domain kognitif yang terpengaruh dapat bervariasi. Misalnya, pada
manusia, paparan timbal pada anak usia dini diketahui menurunkan IQ dan mengubah kontrol
perilaku. Studi pada tikus telah melaporkan defisit dalam pembelajaran spasial, perhatian
berkelanjutan, tingkat aktivitas, dan perilaku lainnya (misalnya, Moreira et al., 2001; Morgan
et al., 2001; Nihei et al., 2000). Penilaian terperinci seperti ini memberikan wawasan
berharga tentang kerusakan yang disebabkan oleh neurotoksikan. Akhirnya, neurotoksikan
yang diidentifikasi dengan metode perilaku dievaluasi pada tingkat seluler dan molekuler
untuk memberikan pemahaman tentang peristiwa di NS yang menyebabkan disfungsi
neurologis. Penilaian terperinci seperti ini memberikan wawasan berharga tentang kerusakan
yang disebabkan oleh neurotoksikan. Akhirnya, neurotoksikan yang diidentifikasi dengan
metode perilaku dievaluasi pada tingkat seluler dan molekuler untuk memberikan
pemahaman tentang peristiwa di NS yang menyebabkan disfungsi neurologis. Penilaian
terperinci seperti ini memberikan wawasan berharga tentang kerusakan yang disebabkan oleh
neurotoksikan. Akhirnya, neurotoksikan yang diidentifikasi dengan metode perilaku
dievaluasi pada tingkat seluler dan molekuler untuk memberikan pemahaman tentang
peristiwa di NS yang menyebabkan disfungsi neurologis.

MEKANISME NEUROTOXICITY

Untuk memahami mekanisme kerja senyawa neurotoksik individu telah dimulai

dengan identifikasi target seluler. Di NS, ini paling sering menjadi salah satu dari empat
target: neuron, akson, sel mielinisasi, atau sistem neurotransmitter. Akibatnya, senyawa
neurotoksik dapat diidentifikasi yang menyebabkan neuronopati, aksonopati, mielinopati,
atau toksisitas terkait neurotransmitter (Gbr. 16-2). Ini adalah sistem klasifikasi yang
digunakan di sini untuk mengatur diskusi senyawa neurotoksik dan mekanisme kerjanya.
Neuronopati

Toksik tertentu spesifik untuk neuron, atau kadang-kadang sekelompok neuron

tertentu, yang mengakibatkan cedera atau, bila keracunan cukup parah, kematiannya.
Hilangnya neuron tidak dapat diubah dan termasuk degenerasi semua ekstensi sitoplasma,
dendrit dan akson, dan mielin yang menyelubungi akson (Gbr. 16-2). Meskipun neuron mirip
dengan jenis sel lain dalam banyak hal, beberapa fitur neuron unik, menempatkannya pada
risiko aksi toksikan seluler. Beberapa fitur unik dari neuron termasuk tingkat metabolisme
yang tinggi, proses seluler yang panjang yang didukung oleh tubuh sel, dan membran eksitasi
yang dengan cepat mengalami depolarisasi dan repolarisasi. Karena banyak senyawa
neurotoksik bekerja di lokasi tubuh sel, ketika hilangnya akson dan mielin secara masif
ditemukan di PNS atau SSP, pertanyaan pertama adalah apakah badan sel saraf itu sendiri
telah dihancurkan. Meskipun sejumlah besar senyawa diketahui menghasilkan neuronopati
toksik (Tabel 16-1), semua toksikan ini memiliki ciri-ciri tertentu. Setiap kondisi racun
adalah hasil dari racun seluler yang memiliki kecenderungan untuk neuron, kemungkinan
besar karena salah satu kerentanan khusus neuron. Cedera awal pada neuron diikuti oleh
apoptosis atau nekrosis, yang menyebabkan hilangnya neuron secara permanen. Bahan kimia
ini cenderung berdifusi dalam aksinya, meskipun mereka mungkin menunjukkan beberapa
selektivitas dalam derajat cedera subpopulasi saraf yang berbeda atau kadang selektivitas
yang sangat bagus untuk subpopulasi semacam itu. Ekspresi kejadian seluler ini seringkali
berupa ensefalopati difus, dengan disfungsi global; namun,
Doksorubisin

Doxorubicin (Adriamycin), antibiotik antrasiklin yang mengandung kuinon, adalah salah satu
antimitotik paling efektif dalam kemoterapi kanker. Sayangnya, aplikasi klinis doksorubisin
sangat dibatasi oleh kardiotoksisitas akut dan kronisnya. Selain toksisitas jantung yang
membatasi jumlah doxorubicin yang dapat diberikan kepada pasien kanker, doxorubicin juga
melukai neuron di SST, khususnya di ganglia akar dorsal dan ganglia otonom (Spencer,
2000). Kerentanan selektif sel ganglion perifer ini sangat dramatis pada hewan percobaan.
Sifat antineoplastik Doxorubicin berasal dari kemampuannya untuk berinterkalasi ke dalam
alur DNA, mengganggu transkripsi. Mekanisme aksi doksorubisin penting lainnya termasuk
interaksinya dengan topoisomerase II, yang membentuk kompleks DNA-cleavable (Chuang
dan Chuang, 1979; Cheng et al., 1992) dan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) dengan
reduksi elektron enzimatik dari doxorubicin dengan berbagai oksidase, reduktase, dan
dehidrogenase (Gutierrez, 2000; Kappus, 1987). Neurotoksisitas doxorubicin sangat terbatas
dalam jangkauannya, terlepas dari kenyataan bahwa semua neuron bergantung pada
kemampuan untuk mentranskripsikan DNA. Kerentanan khusus neuron sensorik dan otonom
tampaknya mencerminkan kurangnya perlindungan neuron ini oleh sawar darah-jaringan di
dalam ganglia. Jika sawar darah-otak dibuka sementara dengan penggunaan manitol,
toksisitas doksorubisin diekspresikan dengan cara yang jauh lebih menyebar, dengan cedera
neuron di korteks dan inti subkortikal otak (Spencer, 2000). Cheng et al., 1992) dan generasi
spesies oksigen reaktif (ROS) dengan reduksi elektron enzimatik doxorubicin oleh berbagai
oksidase, reduktase, dan dehidrogenase (Gutierrez, 2000; Kappus, 1987). Neurotoksisitas
doxorubicin sangat terbatas dalam jangkauannya, terlepas dari kenyataan bahwa semua
neuron bergantung pada kemampuan untuk mentranskripsikan DNA. Kerentanan khusus
neuron sensorik dan otonom tampaknya mencerminkan kurangnya perlindungan neuron ini
oleh sawar darah-jaringan di dalam ganglia. Jika sawar darah-otak dibuka sementara dengan
penggunaan manitol, toksisitas doksorubisin diekspresikan dengan cara yang jauh lebih
menyebar, dengan cedera neuron di korteks dan inti subkortikal otak (Spencer, 2000). Cheng
et al., 1992) dan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) dengan reduksi elektron enzimatik
doxorubicin oleh berbagai oksidase, reduktase, dan dehidrogenase (Gutierrez, 2000; Kappus,
1987). Neurotoksisitas doxorubicin sangat terbatas dalam jangkauannya, terlepas dari
kenyataan bahwa semua neuron bergantung pada kemampuan untuk mentranskripsikan DNA.

Kerentanan khusus neuron sensorik dan otonom tampaknya mencerminkan kurangnya

perlindungan neuron ini oleh sawar darah-jaringan di dalam ganglia. Jika sawar darah-otak
dibuka sementara dengan penggunaan manitol, toksisitas doksorubisin diekspresikan dengan
cara yang jauh lebih menyebar, dengan cedera neuron di korteks dan inti subkortikal otak
(Spencer, 2000). 1992) dan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) dengan reduksi elektron
enzimatik doxorubicin dengan berbagai oksidase, reduktase, dan dehidrogenase (Gutierrez,
2000; Kappus, 1987). Neurotoksisitas doxorubicin sangat terbatas dalam jangkauannya,
terlepas dari kenyataan bahwa semua neuron bergantung pada kemampuan untuk
mentranskripsikan DNA. Kerentanan khusus neuron sensorik dan otonom tampaknya
mencerminkan kurangnya perlindungan neuron ini oleh sawar darah-jaringan di dalam
ganglia. Jika sawar darah-otak dibuka sementara dengan penggunaan manitol, toksisitas
doksorubisin diekspresikan dengan cara yang jauh lebih menyebar, dengan cedera neuron di
korteks dan inti subkortikal otak (Spencer, 2000). 1992) dan generasi spesies oksigen reaktif
(ROS) dengan reduksi elektron enzimatik doxorubicin dengan berbagai oksidase, reduktase,
dan dehidrogenase (Gutierrez, 2000; Kappus, 1987). Neurotoksisitas doxorubicin sangat
terbatas dalam jangkauannya, terlepas dari kenyataan bahwa semua neuron bergantung pada
kemampuan untuk mentranskripsikan DNA.

Kerentanan khusus neuron sensorik dan otonom tampaknya mencerminkan kurangnya

perlindungan neuron ini oleh sawar darah-jaringan di dalam ganglia. Jika sawar darah-otak
dibuka sementara dengan penggunaan manitol, toksisitas doksorubisin diekspresikan dengan
cara yang jauh lebih menyebar, dengan cedera neuron di korteks dan inti subkortikal otak
(Spencer, 2000). Neurotoksisitas doxorubicin sangat terbatas dalam jangkauannya, terlepas
dari kenyataan bahwa semua neuron bergantung pada kemampuan untuk mentranskripsikan
DNA. Kerentanan khusus neuron sensorik dan otonom tampaknya mencerminkan kurangnya
perlindungan neuron ini oleh sawar darah-jaringan di dalam ganglia. Jika sawar darah-otak
dibuka sementara dengan penggunaan manitol, toksisitas doksorubisin diekspresikan dengan
cara yang jauh lebih menyebar, dengan cedera neuron di korteks dan inti subkortikal otak
(Spencer, 2000). Neurotoksisitas doxorubicin sangat terbatas dalam jangkauannya, terlepas
dari kenyataan bahwa semua neuron bergantung pada kemampuan untuk mentranskripsikan
DNA. Kerentanan khusus neuron sensorik dan otonom tampaknya mencerminkan kurangnya
perlindungan neuron ini oleh sawar darah-jaringan di dalam ganglia. Jika sawar darah-otak
dibuka sementara dengan penggunaan manitol, toksisitas doksorubisin diekspresikan dengan
cara yang jauh lebih menyebar, dengan cedera neuron di korteks dan inti subkortikal otak
(Spencer, 2000).
Metil Mercury

Toksisitas neuronal dari senyawa organomercurial, seperti methyl mercury (MeHg),

secara tragis terungkap dalam sejumlah besar kasus keracunan di Jepang dan Irak. Penduduk
Teluk Minamata di Jepang, yang makanannya sebagian besar terdiri dari ikan dari teluk,
terpapar MeHg dalam jumlah besar ketika limbah industri yang mengandung merkuri
dialihkan ke teluk (Kurland et al., 1960; Takeuchi et al. ., 1962). MeHg melukai lebih banyak
orang di Irak, dengan lebih dari 400 kematian dan 6000 orang dirawat di rumah sakit. Dalam
epidemi ini, juga di beberapa wabah yang lebih kecil, efeknya terjadi setelah konsumsi biji-
bijian yang telah ditaburi MeHg sebagai pestisida murah (Bakir et al., 1973). Biasanya,
paparan lingkungan terhadap merkuri terjadi melalui rantai makanan karena akumulasi MeHg
dalam ikan. Statistik terbaru di Amerika Serikat menunjukkan bahwa 46 negara bagian
memiliki peringatan konsumsi ikan yang mencakup 40% sungai, danau, dan sungai di negara
tersebut. Selain itu, merkuri merupakan polutan yang umum di lokasi limbah berbahaya di
negara (USEPA, 2001).

Diperkirakan bahwa tiga sampai empat juta anak hidup dalam jarak satu mil dari
setidaknya satu dari 1300+ lokasi limbah berbahaya aktif di AS (USEPA, 2001). Gambaran
klinis keracunan MeHg bervariasi dengan tingkat keparahan paparan dan usia individu saat
terpapar. Pada orang dewasa, lokasi cedera yang paling dramatis adalah neuron korteks visual
dan neuron sel granular internal kecil dari korteks serebelar, yang degenerasinya masif
menyebabkan kebutaan dan ataksia yang ditandai. Pada anak-anak, terjadi gangguan
perkembangan, retardasi, dan defisit kognitif. Perbedaan terkait usia seperti itu juga terlihat
pada mamalia lain, meskipun area spesifik yang rusak mungkin berbeda. Telah dikemukakan
bahwa perbedaan ini disebabkan oleh sawar darah-otak yang belum matang yang
menyebabkan distribusi merkuri yang lebih umum di otak yang sedang berkembang. Studi
terbaru pada tikus menunjukkan bahwa neuron yang paling sensitif terhadap efek toksik
MeHg adalah neuron yang berada di ganglia akar dorsal, mungkin sekali lagi mencerminkan
kerentanan neuron yang tidak dilindungi oleh penghalang jaringan darah (Schionning et al.,
1998).

Mekanisme toksisitas MeHg telah menjadi subjek penyelidikan yang intensif. Namun,
masih belum diketahui apakah toksikan utama adalah MeHg atau ion merkuri yang
dibebaskan. Meskipun Hg2 + diketahui berikatan kuat dengan gugus sulfhidril, tidak jelas
bahwa MeHg menyebabkan kematian sel melalui pengikatan sulfhidril. Berbagai
penyimpangan dalam fungsi seluler telah dicatat, termasuk gangguan glikolisis, biosintesis
asam nukleat, respirasi aerobik, sintesis protein (Cheung dan Verity, 1985), dan pelepasan
neurotransmitter (Atchison dan Hare, 1994). Selain itu, ada bukti untuk peningkatan cedera
oksidatif (LeBel et al., 1992; Shanker et al., 2002) dan homeostasis kalsium yang berubah
(Marty dan Atchison, 1997). Paparan MeHg menyebabkan cedera saraf yang meluas dan
kemudian menjadi ensefalopati difus. Namun, ada selektivitas relatif toksikan untuk beberapa
kelompok neuron di atas yang lain. Distribusi cedera saraf tampaknya tidak terkait dengan
distribusi jaringan baik MeHg atau merkuri ionik, tetapi lebih kepada kerentanan khusus
neuron ini. Kerentanan daerah otak yang berbeda atau jenis sel terhadap MeHg (Clarkson,
1997) mungkin juga tergantung pada faktor-faktor seperti konsentrasi glutathione tereduksi
intraseluler (GSH) dan kemampuan untuk meningkatkan aliran glikolitik dalam menghadapi
kerusakan mitokondria. Pengamatan ini konsisten dengan pengamatan morfologis di mana
astrosit yang mengakumulasi MeHg tampak normal, sedangkan neuron yang ditemukan di
dekatnya dan tidak memiliki MeHg mengalami kematian sel (Garman et al., 1975).
Tampaknya toksisitas MeHg dimediasi oleh berbagai reaksi dan tidak ada target kritis tunggal
yang akan diidentifikasi. Saat peristiwa beracun ini terjadi, neuron yang terluka akhirnya
mati.

Trimethyltin

Organotin digunakan secara industri sebagai plasticizer, agen antijamur, atau

pestisida. Intoksikasi dengan trimethyltin telah dikaitkan dengan sindrom limbik-serebelar
yang berpotensi tidak dapat diubah pada manusia dan perubahan perilaku serupa pada
primata (Besser et al., 1987; Reuhl et al., 1985). Trimethyltin mendapatkan akses ke NS di
mana, dengan mekanisme yang tidak ditentukan, menyebabkan cedera saraf difus.
Trimethyltin memicu apoptosis selektif di subregional spesifik dari SSP mamalia dan subset
spesifik dari sel sistem kekebalan (Balaban et al., 1988; Patanow et al., 1997). Hipokampus
sangat rentan terhadap proses ini. Setelah keracunan akut, sel-sel fasia dentata merosot;
dengan keracunan kronis, sel-sel korpus ammonis hilang. Sel ganglion dan sel rambut koklea
sama sensitifnya (Liu dan Fechter, 1996). Beberapa hipotesis diajukan untuk mekanisme
neurotoksisitas trimetiltin, termasuk kekurangan energi dan kerusakan eksitotoksik. Bukti
sampai saat ini menunjukkan bahwa organotin, seperti trimetiltin, berinteraksi dengan daerah
CXC stannic, dan pengobatan trimetiltin secara signifikan mengubah ekspresinya (Toggas et
al., 1993). Stannic terletak pada kromosom manusia 16p13, dan memiliki hubungan sinenik
dengan homolog kromosom murine (Dejneka et al., 1998). dan perlakuan trimetiltin secara
signifikan mengubah ekspresinya (Toggas et al., 1993). Stannic terletak pada kromosom
manusia 16p13, dan memiliki hubungan sinenik dengan homolog kromosom murine
(Dejneka et al., 1998). dan perlakuan trimetiltin secara signifikan mengubah ekspresinya
(Toggas et al., 1993). Stannic terletak pada kromosom manusia 16p13, dan memiliki
hubungan sinenik dengan homolog kromosom murine (Dejneka et al., 1998).

Aksonopati

Gangguan neurotoksik yang disebut aksonopati adalah gangguan di mana situs

toksisitas utamanya adalah akson itu sendiri. Akson merosot, dan bersamanya mielin
mengelilingi akson itu; namun, badan sel neuron tetap utuh (Gbr. 16-2). John Cavanagh
menciptakan istilah neuropati sekarat sebagai sinonim untuk aksonopati (Cavanagh, 1964).
Konsep "sekarat kembali" mendalilkan bahwa fokus toksisitas adalah tubuh sel saraf itu
sendiri dan bahwa akson distal merosot secara progresif dari sinaps, kembali ke badan sel
dengan meningkatnya cedera. Sekarang tampak bahwa, dalam aksonopati yang paling banyak
dipelajari, terjadi sekuens patogenetik yang berbeda; hasil racun dalam "transeksi kimiawi"
dari akson di beberapa titik sepanjang panjangnya, dan akson distal ke transeksi, secara
biologis terpisah dari badan selnya, merosot dengan cara Wallerian. Karena akson yang lebih
panjang memiliki lebih banyak target untuk kerusakan beracun daripada akson yang lebih
pendek, orang akan memprediksi bahwa akson yang lebih panjang akan lebih terpengaruh
pada aksonopati toksik.

Memang demikian halnya. Keterlibatan akson panjang SSP, seperti akson sensorik
ascending di kolom posterior atau akson motorik turun, bersama dengan akson sensorik dan
motorik panjang dari SSP, mendorong Spencer dan Schaumburg (1976) untuk menyarankan
bahwa aksonopati toksik di mana Akson distal paling rentan disebut aksonopati distal perifer
sentral, yang, meskipun rumit, secara akurat menggambarkan urutan patologis. Aksonopati
dapat dianggap sebagai hasil dari transeksi kimiawi akson. Jumlah racun aksonal besar dan
jumlahnya terus meningkat (Tabel 16-2); namun, mereka dapat dipandang sebagai sebuah
kelompok, yang semuanya mengakibatkan hilangnya akson distal secara patologis dengan
kelangsungan hidup tubuh sel. Karena aksonopati secara patologis menyerupai transeksi fisik
akson yang sebenarnya, transpor akson tampaknya menjadi target yang mungkin di banyak
aksonopati toksik. Lebih lanjut, ketika akson-akson ini berdegenerasi, hasilnya paling sering
adalah kondisi klinis dari neuropati perifer, di mana sensasi dan kekuatan motorik pertama
kali terganggu di bagian paling distal dari proses aksonal, kaki dan tangan. Dengan
berlalunya waktu dan cedera yang terus menerus, defisit berkembang hingga melibatkan area
tubuh yang lebih proksimal dan akson panjang dari sumsum tulang belakang.

Potensi regenerasi sangat besar ketika gangguan terbatas pada saraf perifer dan
mungkin hampir lengkap pada aksonopati di mana kejadian awal dapat ditentukan dan
dihilangkan. Karena aksonopati secara patologis menyerupai transeksi fisik akson yang
sebenarnya, transpor akson tampaknya menjadi target yang mungkin di banyak aksonopati
toksik. Lebih lanjut, ketika akson-akson ini berdegenerasi, hasilnya paling sering adalah
kondisi klinis dari neuropati perifer, di mana sensasi dan kekuatan motorik pertama kali
terganggu di bagian paling distal dari proses aksonal, kaki dan tangan. Dengan berlalunya
waktu dan cedera yang terus menerus, defisit berkembang hingga melibatkan area tubuh yang
lebih proksimal dan akson panjang dari sumsum tulang belakang. Potensi regenerasi sangat
besar ketika gangguan terbatas pada saraf perifer dan mungkin hampir lengkap pada
aksonopati di mana kejadian awal dapat ditentukan dan dihilangkan. Karena aksonopati
secara patologis menyerupai transeksi fisik akson yang sebenarnya, transpor akson
tampaknya menjadi target yang mungkin di banyak aksonopati toksik. Lebih lanjut, ketika
akson-akson ini berdegenerasi, hasilnya paling sering adalah kondisi klinis dari neuropati
perifer, di mana sensasi dan kekuatan motorik pertama kali terganggu di bagian paling distal
dari proses aksonal, kaki dan tangan.

Dengan berlalunya waktu dan cedera yang terus menerus, defisit berkembang hingga
melibatkan area tubuh yang lebih proksimal dan akson panjang dari sumsum tulang belakang.
Potensi regenerasi sangat besar ketika gangguan terbatas pada saraf perifer dan mungkin
hampir lengkap pada aksonopati di mana kejadian awal dapat ditentukan dan dihilangkan.
transpor aksonal tampaknya menjadi target yang mungkin di banyak aksonopati toksik. Lebih
lanjut, ketika akson-akson ini berdegenerasi, hasilnya paling sering adalah kondisi klinis dari
neuropati perifer, di mana sensasi dan kekuatan motorik pertama kali terganggu di bagian
paling distal dari proses aksonal, kaki dan tangan. Dengan berlalunya waktu dan cedera yang
terus menerus, defisit berkembang hingga melibatkan area tubuh yang lebih proksimal dan
akson panjang dari sumsum tulang belakang. Potensi regenerasi sangat besar ketika gangguan
terbatas pada saraf perifer dan mungkin hampir lengkap pada aksonopati di mana kejadian
awal dapat ditentukan dan dihilangkan. transpor aksonal tampaknya menjadi target yang
mungkin di banyak aksonopati toksik. Lebih lanjut, ketika akson-akson ini berdegenerasi,
hasilnya paling sering adalah kondisi klinis dari neuropati perifer, di mana sensasi dan
kekuatan motorik pertama kali terganggu di bagian paling distal dari proses aksonal, kaki dan
tangan.

Dengan berlalunya waktu dan cedera yang terus menerus, defisit berkembang hingga
melibatkan area tubuh yang lebih proksimal dan akson panjang dari sumsum tulang belakang.
Potensi regenerasi sangat besar ketika gangguan terbatas pada saraf perifer dan mungkin
hampir lengkap pada aksonopati di mana kejadian awal dapat ditentukan dan dihilangkan. di
mana sensasi dan kekuatan motorik pertama kali terganggu di bagian paling distal dari proses
aksonal, kaki dan tangan. Dengan berlalunya waktu dan cedera yang terus menerus, defisit
berkembang hingga melibatkan area tubuh yang lebih proksimal dan akson panjang dari
sumsum tulang belakang. Potensi regenerasi sangat besar ketika gangguan terbatas pada saraf
perifer dan mungkin hampir lengkap pada aksonopati di mana kejadian awal dapat ditentukan
dan dihilangkan. di mana sensasi dan kekuatan motorik pertama kali terganggu di bagian
paling distal dari proses aksonal, kaki dan tangan. Dengan berlalunya waktu dan cedera yang
terus menerus, defisit berkembang hingga melibatkan area tubuh yang lebih proksimal dan
akson panjang dari sumsum tulang belakang. Potensi regenerasi sangat besar ketika gangguan
terbatas pada saraf perifer dan mungkin hampir lengkap pada aksonopati di mana kejadian
awal dapat ditentukan dan dihilangkan.

Gamma-Diketones

Pertama kali dicatat pada akhir 1960-an bahwa manusia dengan eksposur tinggi
kronis terhadap n -heksana, alkana sederhana, dalam lingkungan kerja mengembangkan
aksonopati distal sensorimotor progresif (Yamamura, 1969). Terhirup secara sengaja bahan
yang mengandung n -heksana juga sering terjadi, dan menghasilkan efek neurotoksik yang
sama. Aksonopati identik juga dihasilkan oleh metil n-butil keton (2-heksanon), yang
mengarah pada penemuan mekanisme di mana kedua senyawa ini dimetabolisme secara
serupa. Rantai karbon mengalami -1 oksidasi, menghasilkan 2,5-heksanedion, gama diketon.
Metabolit ini pada akhirnya merupakan spesies beracun yang dihasilkan dari n -heksana dan
2-heksanon. Gama Diketones atau prekursor lainnya juga menghasilkan aksonopati yang
sama, sedangkan alfa atau betta diketones tidak beracun bagi NS (Krasavage et al., 1980).
Diketones, termasuk 2,5-hexanedione, bereaksi dengan gugus amino pada semua protein,
membentuk adduct pirol. Ini merupakan langkah penting dalam perkembangan aksonopati,
sebagaimana dibuktikan dengan ketidakmampuan 3,3-dimetil-2,5-heksanedion, suatu gama
diketon yang tidak dapat membentuk adduct pirol, menyebabkan neurotoksisitas (Sayre et al.,
1986 ).

Setelah terbentuk, pyrroles ini teroksidasi dan terjadi ikatan silang antara subunit
neurofi lament. Ketidakmampuan 3-asetil-2,5-heksanedion untuk ikatan silang mencegah
toksisitas, menunjukkan bahwa oksidasi pirol dan ikatan silang merupakan langkah penting
dalam pengembangan aksonopati (St. Clair et al., 1988). Keluhan neurofi terakumulasi di
akson distal, biasanya tepat di proksimal simpul Ranvier, dan membentuk pembengkakan
aksonal masif yang menyebabkan retraksi mielin dari nodus (Graham et al., 1982). Selain
bengkak, atrofi aksonal juga merupakan ciri patologis neurotoksisitas diketon. Atrofi aksonal
ini sebelumnya dianggap terjadi akibat pembengkakan; Namun, penelitian yang lebih baru
menunjukkan bahwa itu mungkin fitur patofisiologis yang lebih relevan. Dalam satu
penelitian, tikus yang diberi dosis lebih rendah (100-250 mg / kg / hari) mengalami
pembengkakan aksonal dan atrofi, dan tikus yang diberi dosis lebih tinggi (400 mg / kg / hari)
gagal untuk secara konsisten mengembangkan pembengkakan, sementara atrofi dan
perubahan perilaku hampir universal. Data ini menunjukkan bahwa atrofi aksonal adalah
perubahan patologis yang menyebabkan disfungsi saraf dan perubahan perilaku (Lehning et
al., 2000). Mekanisme yang bertanggung jawab atas atrofi aksonal masih belum diketahui;
adalah kontributor yang mungkin untuk gambaran neuropatologi secara keseluruhan
(LoPachin et al., 2005). Analog dimetil dari HD, 3,4-dimetil-2, 5-hexanedione (DMHD),
menghasilkan neuropati serupa. Namun, karena gugus metil, DMHD membentuk aduk siklik
jauh lebih cepat daripada HD, membentuk adisi pirol yang mengoksidasi dan menyebabkan
ikatan silang lebih cepat daripada HD. Laju yang lebih cepat dari pembentukan hasil aduk di
DMHD menghasilkan pembengkakan aksonal proksimal mirip dengan yang terlihat dengan
iminodipropionitrile (IDPN) (Anthony dkk ., 1983).
Karbon Disulfide

Eksposur yang paling signifikan pada manusia terhadap CS2 terjadi di industri karet vulcan
dan industri rayon viskosa. Psikosis manik diamati di tempat sebelumnya dan berkorelasi
dengan tingkat keterpaparan yang sangat tinggi (Seppaleinen dan Haltia, 1980). Dalam
beberapa dekade terakhir, minat pada efek kesehatan manusia telah difokuskan pada NS dan
sistem kardiovaskular, di mana cedera telah didokumentasikan pada pekerja yang terpapar
pada tingkat yang jauh lebih tinggi daripada yang diizinkan saat ini. Yang jelas adalah
kapasitas CS 2 untuk menyebabkan aksonopati distal yang secara patologis identik dengan
yang disebabkan oleh n -heksana. Ada bukti yang berkembang bahwa ikatan silang kovalen
neurofi laments juga mendasari neuropati CS 2 melalui serangkaian reaksi yang paralel
dengan urutan kejadian pada neuropati n-heksana. Meskipun n -heksana membutuhkan
metabolisme hingga 2, 5-hexanedione, CS2 sendiri merupakan toksikan tertinggi, bereaksi
dengan gugus protein amino untuk membentuk aduk dithiocarbamate (Lam dan DiStefano,
1986). Aduk ditiokarbamat dari gugus lisil amino mengalami dekomposisi menjadi adisi
isotiosianat, elektrofil yang kemudian bereaksi dengan nukleofil protein untuk menghasilkan
ikatan silang kovalen (Gbr. 16-4). Reaksi aduk isotiosianat dengan sisteinil sulfhidril
membentuk ikatan silang N, S -dialkyldithiocarbamate ester reversibel, sedangkan reaksi
dengan protein fungsi amino membentuk ikatan silang tiourea secara ireversibel. elektrofil
yang kemudian bereaksi dengan nukleofil protein untuk menghasilkan ikatan silang kovalen
(Gbr. 16-4). Reaksi aduk isotiosianat dengan sisteinil sulfhidril membentuk ikatan silang N, S
-dialkyldithiocarbamate ester reversibel, sedangkan reaksi dengan protein fungsi amino
membentuk ikatan silang tiourea secara ireversibel. elektrofil yang kemudian bereaksi dengan
nukleofil protein untuk menghasilkan ikatan silang kovalen (Gbr. 16-4). Reaksi aduk
isotiosianat dengan sisteinil sulfhidril membentuk ikatan silang N, S -dialkyldithiocarbamate
ester reversibel, sedangkan reaksi dengan protein fungsi amino membentuk ikatan silang
tiourea secara ireversibel.

Seiring waktu, ikatan silang tiourea mendominasi dan kemungkinan besar paling signifikan
secara biologis (Amarnath et al., 1991; Valentine et al., 1992, 1995; Graham et al., 1995).
Seperti halnya dengan neuropati heksana, telah dipostulasikan bahwa stabilitas dan jarak
transpor yang jauh dari ratapan neurofilamenentukan bahwa protein ini merupakan target
yang relevan secara toksikologis pada keracunan CS2 kronis. Meskipun demikian, protein di
seluruh organisme juga diturunkan dan dihubungkan silang. Cross-linking telah diidentifikasi
pada protein terkait eritrosit termasuk spektrin dan globin serta dalam subunit neurotoksik
target neurotoksik diduga (Valentine et al., 1993, 1997). Analisis ikatan silang dalam protein
eritrosit telah memverifikasi bahwa ikatan silang terjadi melalui jembatan tiourea yang
terakumulasi dengan paparan berkelanjutan (Erve et al., 1998a, b). Cross-linking neurofi
lament melibatkan ketiga subunit dan juga menunjukkan respon-dosis kumulatif dan
hubungan temporal yang konsisten dengan peristiwa yang berkontribusi dalam
perkembangan pembengkakan neurofi aksonal. Korelasi ikatan silang protein dalam protein
eritrosit dan protein aksonal bersama-sama dengan kemampuan untuk mendeteksi modifikasi
kovalen pada protein perifer pada tingkat subneurotoksik dan pada titik waktu preneurotoksik
menunjukkan bahwa modifikasi pada protein perifer dapat digunakan sebagai penanda efek
untuk CS 2 paparan.

Biomarker ini, bersama dengan perubahan morfologi, telah digunakan untuk menetapkan
CS2 sebagai spesies neurotoksik utama dalam neuropati perifer yang dihasilkan oleh
pemberian oral N, N -diethyldithiocarbamate (Johnson et al., 1998). Efek klinis pajanan CS 2
dalam keadaan kronis sangat mirip dengan pajanan heksana, dengan perkembangan gejala
sensorik dan motorik yang terjadi pada awalnya dalam distribusi kaus kaki dan sarung
tangan. Selain aksonopati kronis ini, CS 2 juga dapat menyebabkan penyimpangan mood dan
tanda-tanda penyakit ensefalopati difus. Beberapa di antaranya bersifat sementara pada
awalnya dan kemudian menjadi lebih tahan lama, ciri yang umum pada insufisiensi vaskular
di NS. Fakta ini, dikombinasikan dengan pengetahuan bahwa CS 2, dapat mempercepat
proses aterosklerosis,

β, β_-Iminodipropionitrile
IDPN adalah sintetis, nitril bifungsional yang menyebabkan "sindrom waltzing" pada tikus
dan mamalia lain, meskipun paparan pada manusia tidak pernah didokumentasikan. Ciri-ciri
dari "sindrom waltzing" ini termasuk kegembiraan, berputar-putar, kepala berkedut, dan
kewaspadaan berlebihan, dan diamati setelah injeksi intraperitoneal besar tunggal ke tikus
(1,5-2,0 g / kg) (Chou dan Hartmann, 1964). Meski penyebab perilaku ini belum
adaditentukan secara meyakinkan, telah disarankan bahwa degenerasi sel rambut sensorik
vestibular bertanggung jawab (Llorens et al., 1993). Perubahan patologis juga mengikuti
administrasi IDPN, terutama pada akson kaliber besar, target utama neurotoksisitas.
Akumulasi keluhan neurofi pada akson proksimal terjadi, menyebabkan pembengkakan tanpa
degenerasi pada kebanyakan hewan (Gold, 2000). Burung puyuh yang kekurangan keluhan
neurofi menunjukkan tidak ada pembengkakan saat diberikan IDPN, menunjukkan bahwa
toksisitas disebabkan oleh efek selektif pada keluhan neurofisi (Mitsuishi et al., 1993).
Pembengkakan neurofi lamen ini mirip dengan yang diamati pada toksisitas karbon disulfi de
atau _-diketones. Paparan berulang ke IDPN menyebabkan demielinasi dan pembentukan
umbi bawang merah, dan akhirnya dapat menghasilkan atrofi aksonal distal karena penurunan
transportasi neurofi lament anterograde ke akson distal (Clark et al., 1980). Gangguan
transpor aksonal ini disebabkan oleh terganggunya hubungan antara mikrotubulus dan
keluhan neurofobia oleh IDPN, menyebabkan akumulasi neurofilamen (Griffi n et al., 1983).
Ini menyebabkan gangguan lengkap pada sitoskeleton akson. Meskipun tidak jelas,
mekanisme yang bertanggung jawab atas gangguan ini dihipotesiskan sebagai hasil dari
perubahan langsung protein neurofilament oleh IDPN, kemungkinan dengan mengubah sifat
kimianya dan menyebabkan agregasi (Anderson et al., 1991). Gangguan transpor aksonal ini
disebabkan oleh terganggunya hubungan antara mikrotubulus dan keluhan neurofobia oleh
IDPN, menyebabkan akumulasi neurofilamen (Griffi n et al., 1983). Ini menyebabkan
gangguan lengkap pada sitoskeleton akson. Meskipun tidak jelas, mekanisme yang
bertanggung jawab atas gangguan ini dihipotesiskan sebagai hasil dari perubahan langsung
protein neurofilament oleh IDPN, kemungkinan dengan mengubah sifat kimianya dan
menyebabkan agregasi (Anderson et al., 1991). Gangguan transpor aksonal ini disebabkan
oleh terganggunya hubungan antara mikrotubulus dan keluhan neurofobia oleh IDPN,
menyebabkan akumulasi neurofilamen (Griffi n et al., 1983). Ini menyebabkan gangguan
lengkap pada sitoskeleton akson. Meskipun tidak jelas, mekanisme yang bertanggung jawab
atas gangguan ini dihipotesiskan sebagai hasil dari perubahan langsung protein neurofilament
oleh IDPN, kemungkinan dengan mengubah sifat kimianya dan menyebabkan agregasi
(Anderson et al., 1991).
Gambar 16-4. Mekanisme molekuler protein cross-linking di neurofi lamentous
neuropathies. Keduanya 2,5-hexanedione, dihasilkan dari hexane viaω -1 fungsi oksidasi dari
fungsi oksidase campuran (MFO), dan CS2 mampu mengikat silang protein. Pembentukan
pirol dari 2,5-heksanedion diikuti oleh oksidasi dan reaksi dengan nukleofil protein yang
berdekatan. Pembentukan ditiokarbamat dari CS2 diikuti oleh pembentukan isothiocyanate
yang terikat protein dan reaksi selanjutnya dengan nukleofil protein yang berdekatan.

Akrilamida Akrilamida adalah monomer vinil buatan manusia yang digunakan secara luas
dalam pemurnian air, pembuatan kertas, pertambangan, dan kedap air. Ini juga digunakan
secara luas di laboratorium biokimia, dan hadir dalam banyak makanan yang disiapkan pada
suhu tinggi. Meskipun bisa berbahaya jika tidak ditangani dengan hati-hati, sebagian besar
kejadian beracun pada manusia telah diamati sebagai neuropati perifer pada pekerja pabrik
yang terpapar dosis tinggi (Garland dan Peterson, 1967; Kesson).dkk ., 1977; Collinsdkk .,
1989; Myers dan Macun, 1991). Studi awal neuropati akrilamida mengungkapkan aksonopati
distal yang ditandai dengan pembengkakan aksonal multipel (Spencer dan Schaumburg,
1976). Meskipun satu dosis besar cukup untuk menghasilkan toksisitas, prosesnya tampak
sama dalam beberapa dosis yang lebih kecil, menunjukkan bahwa neurotoksisitas akrilamida
bukan karena akumulasi toksikan di otak (Crofton et al., 1996).
Dosis berulang menghasilkan aksonopati yang lebih proksimal, dalam proses "sekarat
kembali". Perubahan pertama terlihat pada sel darah Pacinian, diikuti oleh spindel otot dan
terminal saraf. Perubahan ini disebabkan oleh akumulasi keluhan neurofi pada terminal saraf.
Pembengkakan paranodal berkembang, menyebabkan pencabutan mielin (Schaumburg et al.,
1974; Spencer dan Schaumburg, 1974). Penurunan jumlah vesikel sinaptik dan mitokondria
di terminal saraf juga merupakan karakteristik, mungkin karena penghambatan transportasi
aksonal retrograde dan anterograde (DeGrandchamp et al., 1990; Padilla et al., 1993; Harris
et al., 1994) . Juga telah diamati bahwa degenerasi terminal saraf terjadi sebelum
perkembangan aksonopati, menunjukkan bahwa degenerasi ini adalah lesi primer (LoPachin
et al., 2002). Banyak studi awal yang menyelidiki neurotoksisitas akrilamida mencatat
degenerasi terminal saraf, tetapi selama tiga dekade aksonopati distal diyakini sebagai lesi
yang bertanggung jawab atas tanda dan gejala neurologis (misalnya, ataksia dan mati rasa
pada ekstremitas). Namun, dalam penelitian yang lebih baru, gejala neurologis dan
degenerasi terminal saraf serupa diamati pada hewan dosis tinggi jangka pendek dan jangka
panjang pada tikus PNS, sedangkan degenerasi aksonal hanya terjadi pada penelitian dosis
rendah setelah neurologis. perubahan (LoPachin et al., 2002).

Senyawa Organofosfor

Senyawa OP digunakan tidak hanya sebagai insektisida dan bahan perang kimia, tetapi juga
sebagai perantara kimia, penghambat api, aditif bahan bakar, cairan hidrolik, pelumas, obat-
obatan, dan pemlastis. Insektisida OP dan agen saraf dirancang untuk menghambat AChE,
sehingga menyebabkan akumulasi asetilkolin dalam sinapsis kolinergik yang mengakibatkan
toksisitas kolinergik dan kematian (Richardson, 2010; Thompson dan Richardson, 2004).
Namun, selain insektisida, agen saraf, dan beberapa obat-obatan, senyawa OP yang
diproduksi untuk aplikasi lain seringkali memiliki sedikit atau tidak ada aktivitas anti-AChE
(Richardson, 2005). Beberapa senyawa OP, seperti tri-o-kresil fosfat (TOCP), bersifat
neuropatik dan dapat menyebabkan aksonopati distal distal pusat sensorimotor yang parah
yang disebut neurotoksisitas tertunda yang diinduksi senyawa OP (OPIDN) tanpa
menyebabkan keracunan kolinergik. Kondisi ini juga disebut sebagai neuropati tertunda atau
polineuropati tertunda (OPIDP) (Lotti dan Moretto, 2005). Namun, neuropati biasanya
berkonotasi dengan penyakit saraf tepi, sedangkan OPIDN juga melibatkan degenerasi
saluran sumsum tulang belakang yang naik dan turun (Richardson, 2005). Epidemi OPIDN
dalam proporsi masif terjadi selama Larangan di Amerika Serikat, ketika ekstrak Jahe
Jamaika (Ginger Jake), sumber alkohol yang populer, dipalsukan dengan TOCP. Wabah lain
terjadi di Maroko di mana minyak zaitun terkontaminasi TOCP. Kasus manusia juga telah
terjadi setelah terpapar insektisida OP tertentu yang sebelumnya digunakan, seperti EPN (O
-ethyl- O -4-nitrophenyl phenylphosphonothionate) dan leptophos [O - (4-bromo-2,5-
dichlorophenyl) - O -methyl phenylphosphonothionate] (Lotti dan Moretto, 2005). Banyak
senyawa OP bersifat lipofilik dan mudah masuk ke NS. Jika senyawa induk atau metabolit
memiliki reaktivitas yang sesuai, mereka dapat memfosforilasi protein target saraf, seperti
berbagai hidrolase serin (Casida dan Quistad, 2005). Jika target utamanya adalah AChE,
toksisitas kolinergik dapat terjadi, baik karena seperti berbagai hidrolase serine (Casida dan
Quistad, 2005). Jika target utamanya adalah AChE, toksisitas kolinergik dapat terjadi, baik
karena seperti berbagai hidrolase serine (Casida dan Quistad, 2005). Jika target utamanya
adalah AChE, toksisitas kolinergik dapat terjadi, baik karenatingkat ambang batas atas
penghambatan atau penghambatan ditambah penuaan (Gbr. 16-5). Tingkat penghambatan
AChE yang substansial saja sudah cukup untuk menghasilkan toksisitas kolinergik dan
kematian. Ketika penuaan AChE yang terhambat juga terjadi (kehilangan bersih ligan dari
fosfor konjugat OP-enzim, meninggalkan bagian fosforil bermuatan negatif yang melekat
pada situs aktif), sifat kualitatif toksisitas tidak berubah. Sebaliknya, AChE yang terhambat
menjadi sulit untuk diaktifkan kembali, membuat terapi dengan oximes, seperti 2-pralidoxime
methiodide (2-PAM) tidak efektif (Gbr. 16-5) (Richardson, 2010; Thompson dan Richardson,
2004). tingkat ambang batas atas penghambatan atau penghambatan ditambah penuaan (Gbr.
16-5). Tingkat penghambatan AChE yang substansial saja sudah cukup untuk menghasilkan
toksisitas kolinergik dan kematian
Gambar 16-5. AChE dan toksisitas kolinergik. (SEBUAH) Penghambatan oleh organofosfat
yang menua menghasilkan toksisitas kolinergik, dapat diobati dengan atropin dan 2-PAM.
Penuaan tidak mengubah jenis toksisitas, tetapi menghilangkan terapi 2-PAM. (B)
Penghambatan oleh fosfinat yang tidak dapat diobati menghasilkan toksisitas kolinergik,
dapat diobati dengan atropin dan 2-PAM. R, R : gugus alkil atau aril tersubstitusi atau
tidak tersubstitusi; X: gugus keluar primer yang dipindahkan oleh serine situs aktif AChE.

Ketika penuaan AChE yang terhambat juga terjadi (kehilangan bersih ligan dari fosfor
konjugat OP-enzim, meninggalkan bagian fosforil bermuatan negatif yang melekat pada situs
aktif), sifat kualitatif toksisitas tidak berubah. Sebaliknya, AChE yang terhambat menjadi
sulit untuk diaktifkan kembali, membuat terapi dengan oximes, seperti 2-pralidoxime
methiodide (2-PAM) tidak efektif (Gbr. 16-5) (Richardson, 2010; Thompson dan Richardson,
2004). Jika target utamanya adalah neuropati target esterase (neurotoksik esterase, NTE),
OPIDN hanya dapat terjadi jika penghambatan suprathreshold (> 70%) terjadi dan enzim
yang dihambat mengalami penuaan. Jadi, dalam kasus NTE dan OPIDN, penghambatan saja
tidak cukup untuk memicu toksisitas. Tampaknya lesi biokimia bukan sekadar blokade situs
aktif. Sebagai gantinya, aksonopati dipicu oleh modifikasi kimiawi spesifik dari protein NTE
(Gbr. 16-6). Penghambat neuropatik (penuaan) NTE termasuk senyawa dari kelas fosfat,
fosfonat, dan fosforamidat dari senyawa OP (Richardson, 1992; Kropp et al., 2004;
Wijeyesakere dan Richardson, 2010) (Gbr. 16-7). Penghambat NTE tertentu — termasuk
anggota kelas fosfinat, karbamat, dan sulfonilfl uorida — tidak menua dan tidak
menyebabkan OPIDN (Gbr. 16-7).

Namun, pengobatan awal dengan penghambat NTE nonaging mencegah OPIDN terjadi
setelah dosis tantangan dari penghambat NTE neuropatik (penuaan). Telah diusulkan bahwa
senyawa nonaging ini melindungi terhadap OPIDN dengan memblokir situs aktif NTE dan
mencegah penghambatan, dan penuaan dengan dosis berikutnya dari penghambat neuropatik
(penuaan) (Richardson, 2005) (Gbr. 16-6).

Gambar 16-6. NTE dan OPIDN. (SEBUAH) Penghambatan oleh organofosfat yang menua;
penuaan yang cepat menghasilkan konjugat fosforil bermuatan negatif yang menghasilkan
OPIDN. (B) Penghambatan oleh fosfinat nonageable tidak menghasilkan OPIDN tetapi
memberikan perlindungan terhadap penghambat NTE neuropatik (usia lanjut). R, R :
gugus alkil atau aril tersubstitusi atau tidak tersubstitusi. X: kelompok keluar primer yang
dipindahkan oleh serine situs aktif NTE.

Sebaliknya, ketika inhibitor NTE pelindung diberikan setelah paparan dosis subklinis
mendekati ambang batas dari senyawa OP neuropatik, OPIDN sepenuhnya diekspresikan
(Pope et al., 1993). Karena pengobatan awal melibatkan senyawa yang dapat menghasilkan
OPIDN dengan sendirinya dan penyakit tersebut cenderung baru muncul daripada tidak ada,
efek ini harus disebut potensiasi; Namun, beberapa penulis menyebut fenomena tersebut
sebagai promosi (Lotti, 2002). Meskipun agen yang berpotensi menghambat NTE, enzim ini
tidak dianggap sebagai target potensiasi. Tingkat penghambatan NTE yang dihasilkan oleh
potensiator tidak terkait dengan tingkat potensiasi yang diamati, dan potensiator ini
tampaknya memperburuk aksonopati dari penyebab lain juga, seperti trauma dan paparan 2,5-
heksanedion.

Degenerasi aksonal tidak dimulai segera setelah paparan akut senyawa OP neuropatik tetapi
tertunda setidaknya selama delapan hari antara paparan dosis tinggi akut dan tanda klinis
aksonopati. Beberapa regenerasi akson yang efektif terjadi di PNS, misalnya, input rangsang
ke otot rangka dari neuron motorik bawah di sumsum tulang belakang. Sebaliknya,
degenerasi aksonal bersifat progresif dan persisten di saluran panjang sumsum tulang
belakang, misalnya, jalur penghambatan dari neuron motorik atas di korteks motorik ke
neuron motorik bawah di tanduk anterior sumsum tulang belakang. Dengan demikian,
gambaran klinis OPIDN berubah dari fl accid menjadi spastic paralysis selama berbulan-
bulan sampai bertahun-tahun (Lotti dan Moretto, 2005; Richardson, 2005). Untung, studi
tentang langkah-langkah inisiasi OPIDN dan hubungan struktur-aktivitas senyawa OP
neuropatik telah menghasilkan prediksi yang sangat akurat dari potensi neuropatik bahan
kimia ini. Akibatnya, kasus OPIDN pada manusia sekarang jarang terjadi dan biasanya
timbul dari konsumsi insektisida OP dosis masif yang disengaja dalam upaya bunuh diri.
Meski demikian, fakta menunjukkan bahwa OPIDN adalah kondisi yang melemahkan dan
tidak dapat disembuhkan. Selain itu, meskipun mekanisme yang menghubungkan NTE usia
dengan aksonopati tidak diketahui, mutasi yang mempengaruhi domain katalitik NTE
menghasilkan penyakit neuron motorik (Hein et al., 2010; Rainier et al., 2011). Dengan
demikian, penelitian terus dilakukan untuk meningkatkan pemahaman mekanistik yang dapat
diterapkan untuk meningkatkan biosensor dan biomarker paparan, pengujian throughput yang
tinggi dari senyawa baru, profilaksis dan pengobatan untuk OPIDN, dan pemahaman tentang
penyakit neuron motorik (Richardson, 2005; Richardson et al., 2009; Wijeyesakere dan
Richardson, 2010). Pembahasan sebelumnya telah dibatasi pada senyawa organik fosfor
pentakovalen, yang sejauh ini merupakan senyawa OP yang paling umum dan paling baik
dipelajari. Namun, senyawa organik fosfor trivalen, seperti triphenylphosphine (TPPn) dan
triphenylphosphite (TPPi), memiliki kegunaan yang relatif luas, terutama sebagai
antioksidan, zat antara kimia, dan peningkat polimer. Baik TPPn dan TPPi menghasilkan
degenerasi aksonal di SSP dan PNS, tetapi distribusi lesi spasial-temporal berbeda dari
OPIDN klasik yang dihasilkan oleh senyawa fosfor pentakovalen organik dan mekanisme
patogeniknya tidak diketahui (Abou-Donia, 1992).

Gambar 16-7. Penghambat NTE. (SEBUAH) Neuropatik (usia lanjut). (B) Nonneuropatik
(tidak dapat digerakkan). R, R : gugus alkil atau aril tersubstitusi atau tidak
tersubstitusi; X: kelompok keluar primer yang dipindahkan oleh serine situs aktif NTE.

Pyridinethione

Senyawa ini merupakan agen pengkelat yang biasa dijumpai sebagai kompleks seng. Dua
molekul piridinetion dikomplekskan dengan seng untuk membentuk bis [1-hidroksi-2 (1H ) -
pyridine-thionato] zinc, umumnya dikenal sebagai zinc pyridinethione atau zinc pyrithione
(ZPT) (Bonddkk ., 2002; Lewisdkk ., 2005). ZPT adalah biosida yang memiliki sifat
antibakteri dan antijamur. Ini adalah bahan aktif dalam sampo dan sediaan lain untuk
pengobatan dermatitis seboroik dan ketombe. ZPT juga digunakan sebagai agen antifouling
untuk cat kapal, drywall, dan terpal, dan sebagai agen antibakteri untuk dimasukkan ke dalam
spons pembersih. Dengan demikian, tujuan penggunaan ZPT dapat menyebabkan manusia
terpapar melalui kontak kulit langsung dan potensi paparan biota melalui pencucian ke
lingkungan laut dan air tawar (Grunnet dan Dahllof, 2005; Pierard-Franchimontdkk ., 2002).
Karena senyawa tersebut secara langsung diaplikasikan ke kulit kepala manusia dalam sampo
antidandruff, temuan bahwa ZPT menghasilkan kelemahan tungkai dan neuropati perifer
pada hewan pengerat setelah pemberian oral menimbulkan kekhawatiran tentang potensi
neurotoksisitas pada manusia (Sahenk dan Mendell, 1979). Tikus, kelinci, dan marmot
semuanya mengembangkan aksonopati distal saat terpapar ZPT dalam makanan. Untungnya,
bagaimanapun, absorpsi ZPT melalui kulit minimal, dan belum ada laporan temuan
neurologis pada manusia yang disebabkan oleh paparan ZPT di tempat kerja atau konsumen
(Sahenk dan Mendell, 2000).

Meskipun ion seng tampaknya menjadi komponen penting dari tindakan terapeutik ZPT,
hanya bagian piridinetion yang diserap setelah konsumsi, dengan sebagian besar seng
dieliminasi dalam tinja. Selain itu, natrium piridinetion oral juga bersifat neurotoksik,
menunjukkan bahwa bagian piridinetion bertanggung jawab atas neurotoksisitas.
Pyridinethione chelates seng, tembaga, dan ion logam lainnya dan, setelah teroksidasi
menjadi disulfi de, dapat menyebabkan pembentukan disulfi des campuran protein-
pyridinethione. Namun, sifat mana, jika ada, yang bertanggung jawab atas mekanisme
molekuler neurotoksisitasnya masih belum diketahui (Sahenk dan Mendell, 2000). Meskipun
masalah molekuler ini masih harus diselesaikan, piridinetion tampaknya mengganggu sistem
transpor aksonal cepat. Meskipun sistem anterograde cepat tidak terlalu terpengaruh,
pyridinethione mengganggu perputaran vesikel yang diangkut dengan cepat dan
memperlambat transportasi retrograde mereka (Sahenk dan Mendell, 1980). Penyimpangan
sistem transpor aksonal cepat ini merupakan dasar fisiologis yang paling mungkin dari
akumulasi struktur tubulovesikuler di akson distal. Karena bahan-bahan ini terakumulasi di
satu daerah akson, mereka menggembung diameter aksonal, menghasilkan pembengkakan
aksonal yang diisi dengan profil membran. Seperti pada banyak aksonopati distal lainnya,
akson mengalami degenerasi di daerah yang lebih distal di luar struktur yang terakumulasi.
Tanda paling awal adalah berkurangnya kekuatan cengkeraman dan perubahan
elektrofisiologi terminal akson, dengan konduksi normal di sepanjang akson proksimal pada
tahap awal pemaparan (Ross dan Lawhorn, 1990). Penyimpangan sistem transpor aksonal
cepat ini merupakan dasar fisiologis yang paling mungkin dari akumulasi struktur
tubulovesikuler di akson distal. Karena bahan-bahan ini terakumulasi di satu daerah akson,
mereka menggembung diameter aksonal, menghasilkan pembengkakan aksonal yang diisi
dengan profil membran. Seperti pada banyak aksonopati distal lainnya, akson mengalami
degenerasi di daerah yang lebih distal di luar struktur yang terakumulasi. Tanda paling awal
adalah berkurangnya kekuatan cengkeraman dan perubahan elektrofisiologi terminal akson,
dengan konduksi normal di sepanjang akson proksimal pada tahap awal pemaparan (Ross dan
Lawhorn, 1990). Penyimpangan sistem transpor aksonal cepat ini merupakan dasar fisiologis
yang paling mungkin dari akumulasi struktur tubulovesikuler di akson distal. Karena bahan-
bahan ini terakumulasi di satu daerah akson, mereka menggembung diameter aksonal,
menghasilkan pembengkakan aksonal yang diisi dengan profil membran. Seperti pada banyak
aksonopati distal lainnya, akson mengalami degenerasi di daerah yang lebih distal di luar
struktur yang terakumulasi. Tanda paling awal adalah berkurangnya kekuatan cengkeraman
dan perubahan elektrofisiologi terminal akson, dengan konduksi normal di sepanjang akson
proksimal pada tahap awal pemaparan (Ross dan Lawhorn, 1990). mereka membengkak
diameter aksonal, menghasilkan pembengkakan aksonal yang diisi dengan profil membran.
Seperti pada banyak aksonopati distal lainnya, akson mengalami degenerasi di daerah yang
lebih distal di luar struktur yang terakumulasi. Tanda paling awal adalah berkurangnya
kekuatan cengkeraman dan perubahan elektrofisiologi terminal akson, dengan konduksi
normal di sepanjang akson proksimal pada tahap awal pemaparan (Ross dan Lawhorn, 1990).
mereka membengkak diameter aksonal, menghasilkan pembengkakan aksonal yang diisi
dengan profil membran. Seperti pada banyak aksonopati distal lainnya, akson mengalami
degenerasi di daerah yang lebih distal di luar struktur yang terakumulasi. Tanda paling awal
adalah berkurangnya kekuatan cengkeraman dan perubahan elektrofisiologi terminal akson,
dengan konduksi normal di sepanjang akson proksimal pada tahap awal pemaparan (Ross dan
Lawhorn, 1990).

Neurotoksisitas Terkait Mikrotubulus

Sejumlah alkaloid tumbuhan mengubah perakitan dan depolimerisasi mikrotubulus di akson

saraf, menyebabkan neurotoksisitas. Yang tertua di antaranya adalah kolkisin dan alkaloid
vinca, yang mengikat tubulin dan menyebabkan depolimerisasi mikrotubulus. Colchicine
adalah obat alkaloid yang digunakan dalam pengobatan asam urat, demam mediterania
familial, dan gangguan lainnya. Efek samping yang umum dari pengobatan pada pasien
dengan fungsi ginjal abnormal adalah neuropati aksonal perifer. Meskipun neuropati ini
umumnya ringan, seringkali disertai dengan miopati yang melumpuhkan yang dapat
menyebabkan ketidakmampuan untuk berjalan (Riggsdkk ., 1986). Sejumlah alkaloid vinca,
termasuk vincristine dan vinblastine, keduanya merupakan agen kemoterapi menghasilkan
aksonopati perifer yang sangat mirip dengan yang diinduksi oleh kolkisin. Vinkristin
umumnya digunakan untuk mengobati leukemia dan limfoma, dan juga memiliki potensi
lebih besar untuk menimbulkan efek toksik yang merugikan daripada vinblastin. Bahan kimia
tersebut mengikat subunit tubulin dan mencegah polimerisasi menjadi mikrotubulus (Prakash
dan Timasheff, 1992). Hampir semua bukti neuropati yang diinduksi vincristine telah diamati
pada manusia. Sebagian besar pasien yang dirawat mengembangkan neurotoksisitas sampai
batas tertentu, dimulai dengan parastesia jari-jari.
Kelemahan dan kecanggungan umum biasa terjadi, tetapi ini membaik dengan cepat dengan
pengangkatan pengobatan. Parasthesias dapat menetap, bagaimanapun, dan beberapa
kehilangan sensorik distal mungkin permanen (Schaumburg, 2000). Baru-baru ini paclitaxel
(Taxol), alkaloid tanaman lain, telah menjadi obat kemoterapi populer yang digunakan untuk
mengobati berbagai neoplasma. Namun, efek samping termasuk neuropati sensorik yang
dominan, dimulai di tangan dan kaki (Sahenkdkk ., 1994). Seperti kolkisin dan alkaloid vinca,
paclitaxel berikatan dengan tubulin; namun, alih-alih menyebabkan depolimerisasi, ia justru
mendorong pembentukan mikrotubulus. Setelah terbentuk, mikrotubulus ini tetap distabilkan
oleh paclitaxel bahkan dalam kondisi yang biasanya menyebabkan disosiasi subunit tubulin,
termasuk suhu dingin atau adanya kalsium (Schiff dan Horowitz, 1981). Ketika paclitaxel
disuntikkan langsung ke saraf skiatik tikus, mikrotubulus berkumpul di sepanjang akson,
menyebabkan demielinasi, degenerasi aksonal, dan gangguan regenerasi (Liptondkk ., 1989;
Mielkedkk ., 2006). Patologi akson yang diinduksi oleh obat ini berbeda. Meskipun kolkisin
menyebabkan atrofi akson dan penurunan jumlah mikrotubulus, paclitaxel menyebabkan
agregasi membentuk matriks yang dapat menghambat transpor aksonal cepat, yang telah
ditunjukkan dengan kolkisin dan paclitaxel. Perubahan jumlah mikrotubulus telah diamati di
beberapa laporan dan tidak ada di laporan lain (Royttadkk ., 1984; Nakata dan Yorifuji,
1999). Meskipun mekanismenya mungkin sedikit berbeda, kedua pemaparan menghasilkan
neuropati perifer yang harus diperhitungkan dalam perawatan medis.

Mielinopati

Mielin menyediakan isolasi listrik proses saraf, dan ketidakhadirannya menyebabkan

perlambatan dan / atau konduksi impuls yang menyimpang antara proses yang berdekatan,
yang disebut transmisi ephaptic. Ada racun yang menghasilkan pemisahan lamellae myelin,
disebutedema intramyelinic , dan pada hilangnya mielin selektif, disebutdemielinasi . Edema
intramilinik dapat disebabkan oleh perubahan kadar transkrip proteinmRNA dasar mielin
(Veronesidkk ., 1991) dan di awal evolusinya dapat dibalik. Namun, tahap awal dapat
berkembang menjadi demielinasi, dengan hilangnya mielin dari akson. Demielinasi juga
dapat terjadi akibat toksisitas langsung ke sel mielinisasi. Remielinasi di SSP terjadi hanya
pada batas tertentu setelah demielinasi. Namun, sel Schwann di PNS mampu melakukan
remielinasi akson setelah cedera demielinasi. Menariknya, remyelination setelah demielinasi
segmental di saraf perifer melibatkan beberapa sel Schwann dan hasilnya, oleh karena itu,
dalam panjang internodal (jarak antara node Ranvier yang berdekatan) yang jauh lebih
pendek dari biasanya dan catatan permanen dari peristiwa demielinasi. Senyawa pada Tabel
16-3 semuanya mengarah pada mielinopati. Beberapa senyawa ini telah menimbulkan
masalah pada manusia, dan banyak yang telah digunakan sebagai alat untuk mengeksplorasi
proses mielinisasi NS dan proses remielinasi setelah gangguan toksik mielin. Secara umum,
konsekuensi fungsional dari demielinasi bergantung pada sejauh mana demielinasi dan
apakah itu terlokalisasi di dalam SSP atau SST atau lebih menyebar dalam distribusinya.
Mielinopati toksik di mana gangguan mielin menyebar menghasilkan defisit neurologis
global, sedangkan mielinopati yang terbatas pada PNS menghasilkan gejala neuropati perifer.

Hexachlorophene

Hexachlorophene, atau methylene 2,2 -methylenebis (3,4,6-trichlorophenol),

mengakibatkan neurotoksisitas manusia ketika bayi baru lahir, terutama bayi prematur,
dimandikan dengan senyawa tersebut untuk menghindari infeksi kulit stafilokokus (Mullick,
1973). Setelah absorpsi senyawa hidrofobik ini oleh kulit, heksaklorofen memasuki NS dan
mengakibatkan edema intramyelinic, memisahkan garis intraperiod mielin di SSP dan SST.
Edema intramyelinic menyebabkan pembentukan vakuola, menciptakan "spongiosis" otak
(Purves et al., 1991). Studi eksperimental dengan membran eritrosit menunjukkan bahwa
heksaklorofen mengikat erat membran sel, mengakibatkan hilangnya gradien ion melintasi
membran (Flores dan Buhler, 1974). Hilangnya kemampuan untuk mengeluarkan ion dari
antara lapisan mielin menyebabkan masuknya air dan ion, yang memisahkan lapisan mielin
sebagai "edema. Efek lainnya, mungkin terkait, adalah pelepasan fosforilasi oksidatif
mitokondria oleh heksaklorofen (Cammer dan Moore, 1972) karena proses ini bergantung
pada gradien proton. Edema intramilinik reversibel pada tahap awal, tetapi dengan
peningkatan eksposur, heksaklorofen menyebabkan demielinasi segmental. Pembengkakan
otak menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial, yang bisa berakibat fatal. Dengan
paparan dosis tinggi, terlihat degenerasi aksonal, bersamaan dengan degenerasi fotoreseptor
di retina. Telah didalilkan bahwa tekanan dari edema intramyelinic yang parah juga dapat
melukai akson, menyebabkan degenerasi aksonal; Pengukuran tekanan endoneurial
mendukung gagasan ini (Myers et al., 1982). Toksisitas heksaklorofen mengekspresikan
dirinya secara fungsional dalam istilah difus yang mencerminkan proses difus cedera mielin.
Manusia yang terpajan secara akut pada heksaklorofen mungkin mengalami kelemahan,
kebingungan, dan kejang secara umum. Kemajuan dapat terjadi, termasuk koma dan
kematian.
Telurium

Meskipun paparan manusia belum dilaporkan, neurotoksisitas telurium telah dibuktikan pada
hewan. Tikus muda yang terpapar telurium dalam makanannya mengembangkan neuropati
perifer yang parah. Dalam dua hari pertama paparan makanan, sintesis lipid mielin dalam sel
Schwann menunjukkan perubahan yang mencolok (Harry et al., 1989). Ini termasuk
penurunan sintesis kolesterol dan serebrosida (lipid kaya diwakili dalam mielin), dan mRNA
protein mielin downregulated (Morell et al., 1994). Sebaliknya, sintesis fosfatidilkolin, suatu
lipid membran yang lebih banyak terdapat di mana-mana, tidak terpengaruh. Sintesis asam
lemak bebas dan ester kolesterol meningkat sampai taraf tertentu, dan terjadi peningkatan
squalene, prekursor kolesterol. Temuan biokimia ini menunjukkan berbagai kelainan lipid,
dan peningkatan squalene secara bersamaan dan penurunan kolesterol menunjukkan bahwa
telurium atau salah satu turunannya dapat mengganggu konversi normal squalene menjadi
kolesterol.

Squalene epoksidase, mikrosomal monooksigenase yang memanfaatkan NAPDH sitokrom

P450 reduktase, telah sangat terlibat sebagai target telurium, karena penghambatan oleh
telurium serta senyawa oranotellurium tertentu lainnya menunjukkan korelasi antara potensi
penghambatan enzim dan demielinasi in vivo (Goodrum , 1998). Sehubungan dengan
perubahan biokimia ini, lipid terakumulasi dalam sel Schwann dalam vakuola
intrasitoplasma; tak lama kemudian, sel Schwann ini kehilangan kemampuannya untuk
mempertahankan mielin. telah sangat terlibat sebagai target telurium, karena penghambatan
telurium serta senyawa oranotellurium tertentu lainnya menunjukkan korelasi antara potensi
penghambatan enzim dan demielinasi in vivo (Goodrum, 1998). Sehubungan dengan
perubahan biokimia ini, lipid terakumulasi dalam sel Schwann dalam vakuola
intrasitoplasma; tak lama kemudian, sel Schwann ini kehilangan kemampuannya untuk
mempertahankan mielin. telah sangat terlibat sebagai target telurium, karena penghambatan
telurium serta senyawa oranotellurium tertentu lainnya menunjukkan korelasi antara potensi
penghambatan enzim dan demielinasi in vivo (Goodrum, 1998). Sehubungan dengan
perubahan biokimia ini, lipid terakumulasi dalam sel Schwann dalam vakuola
intrasitoplasma; tak lama kemudian, sel Schwann ini kehilangan kemampuannya untuk
mempertahankan mielin.

Akson dan mielin SSP tahan terhadap efek telurium. Namun, sel Schwann individu di PNS
membongkar lapisan konsentris membran mielin mereka, menghilangkan akson utuh yang
berdekatan dari status isolasi listriknya. Tidak semua sel Schwann sama-sama dipengaruhi
oleh proses tersebut; sebaliknya, sel Schwann yang mencakup jarak terbesar tampaknya
paling terpengaruh. Sel-sel ini berhubungan dengan akson diameter terbesar, meliputi interval
mielinisasi terpanjang, dan menyediakan lapisan mielin yang paling tebal. Dengan demikian,
tampak bahwa sel yang paling rentan adalah yang memiliki volume mielin terbesar untuk
didukung (Bouldin et al., 1988). Saat proses remyelination dimulai, beberapa sel bekerja
sama untuk mereproduksi lapisan myelin yang sebelumnya dibentuk oleh satu sel Schwann.
Mungkin permintaan yang berkurang ini ditempatkan pada sel individu adalah alasan bahwa
remyelination terjadi bahkan di hadapan paparan lanjutan telurium (Bouldin et al., 1988).
Ekspresi gangguan neurologis juga pendek dalam durasi, mencerminkan peristiwa seluler dan
biokimia sementara. Hewan tersebut awalnya mengalami kelemahan parah pada tungkai
belakang tetapi kemudian pulih kekuatannya setelah dua minggu menjalani diet yang sarat
telurium.

Memimpin

Paparan timbal pada hewan menghasilkan neuropati perifer dengan demielinasi segmental
yang menonjol, suatu proses yang sangat mirip dengan toksisitas telurium (Dyck et al., 1977).
Namun, neurotoksisitas timbal jauh lebih bervariasi pada manusia daripada pada tikus, dan
terdapat juga berbagai manifestasi toksisitas timbal dalam sistem organ lain. Neurotoksisitas
timbal telah dihargai selama berabad-abad. Saat ini, orang dewasa terpapar timbal dalam
lingkungan kerja melalui proses peleburan timbal dan penyolderan dan dalam pengaturan
rumah tangga melalui pipa timbal atau melalui konsumsi "minuman keras" yang
terkontaminasi timbal. Selain itu, beberapa daerah mengandung kadar timbal lingkungan
yang lebih tinggi, yang mengakibatkan kadar darah penduduk lebih tinggi. Anak-anak,
terutama yang berusia di bawah lima tahun, memiliki kadar timbal dalam darah yang lebih
tinggi daripada orang dewasa di lingkungan yang sama, karena mulut benda dan konsumsi zat
selain makanan. Selain itu, anak-anak lebih mudah menyerap timbal, dan yang sangat muda
tidak memiliki perlindungan sawar darah-otak.

Paparan akut yang paling umum pada anak-anak, bagaimanapun, telah melalui konsumsi
serpihan cat yang mengandung pigmen timbal (Perlstein dan Attala, 1966), sebuah temuan
yang mengarah pada upaya publik untuk mencegah penggunaan cat timbal di rumah dengan
anak-anak. Pada anak-anak kecil, eksposur masif akut menyebabkan terjadinya edema
serebral yang parah, mungkin dari kerusakan sel endotel. Anak-anak tampaknya lebih rentan
terhadap ensefalopati timbal ini daripada orang dewasa (Johnston dan Goldstein, 1998);
namun, orang dewasa juga dapat mengembangkan ensefalopati akut dalam pengaturan
paparan timbal besar-besaran. Keracunan timbal kronis pada orang dewasa menyebabkan
neuropati perifer, sering disertai dengan manifestasi di luar NS, seperti gastritis, nyeri perut
kolik, anemia, dan pengendapan timbal yang menonjol di situs anatomi tertentu, menciptakan
garis timbal di gusi dan di epifisis tulang panjang pada anak-anak. Efek timbal pada saraf tepi
manusia (neuropati timbal) tidak sepenuhnya dipahami. Studi elektrofisiologi telah
menunjukkan perlambatan konduksi saraf. Meskipun pengamatan ini konsisten dengan
demielinasi segmental yang berkembang pada hewan percobaan, studi patologis pada
manusia dengan neuropati timbal biasanya telah menunjukkan aksonopati.

Dasar untuk efek pada otak (lead ensefalopati) juga tidak jelas, meskipun efek pada struktur
membran mielin dan cairan membran mielin telah ditunjukkan (Dabrowski-Bouta et al.,
1999). Etiologi yang terkait dengan patogenesis neuropati perifer, seperti neuropati sentral,
agak spekulatif. Satu hipotesis mendalilkan bahwa efek timbal pada sawar darah-saraf serupa
dengan yang ada pada sawar darah-otak, memberikan mekanisme kesatuan untuk efek timbal
pada SST dan SSP. Teori lain tentang mekanisme yang terkait dengan efek yang diinduksi
timbal pada PNS menunjukkan efek toksik pada sel Schwann, dan demielinasi saraf
berikutnya (Powell et al., 1982). Meskipun manifestasi dari paparan akut dan kronis pada
timbal telah lama diketahui, efek eksposur tingkat rendah pada bayi dan anak-anak telah
disadari. Laporan awal mencatat hubungan antara peningkatan ringan timbal darah pada
anak-anak dan kinerja sekolah; baru-baru ini, korelasi antara peningkatan kadar timbal pada
gigi desidua dan kinerja pada tes kemampuan verbal, perhatian, dan perilaku (nonadaptif)
telah dibuktikan (Needleman dan Gatsonis, 1990; Needleman, 1994).

Meskipun ada hubungan yang jelas antara tingkat prospek dan kinerja intelektual, ada
beberapa diskusi tentang apakah timbal bersifat kausal. Anak-anak dengan tingkat darah yang
lebih tinggi cenderung berbagi faktor lingkungan tertentu lainnya, seperti status sosial
ekonomi dan tingkat pendidikan orang tua. Namun, terlepas dari faktor-faktor sosial yang
kompleks ini, tampaknya paparan timbal memiliki efek buruk pada kemampuan intelektual
anak-anak (Needleman, 1994), meskipun ambang untuk efek ini belum ditentukan.

Astrosit

Alih-alih menjadi perekat pasif yang dijelaskan oleh Virchow dan ahli patologi lainnya,
astrosit sekarang diketahui melakukan dan mengatur berbagai fungsi fisiologis di SSP.
Gangguan fungsi sel-sel penting ini sering tercermin dalam fisiologi neuron abnormal,
bahkan tanpa adanya perubahan morfologi sel saraf. Memang, astrosit tampaknya menjadi
alat pertahanan utama di SSP setelah terpapar neurotoksikan, sebagai sistem penyangga
spasial untuk ion yang aktif secara osmotik dan sebagai depot untuk sekuestrasi dan
pemrosesan metabolisme molekul endogen dan xenobiotik. Meskipun dalam masa
pertumbuhan yang relatif, penyelidikan tentang peran astrosit dalam fungsi normal /
abnormal dari NS akan sangat penting untuk pemahaman yang lebih baik tentang
neurotoksisitas dan gejala sisa patologisnya.

Amonia

Ensefalopati hepatik (HE) dan hiperamonemia kongenital dan didapat menyebabkan

akumulasi amonia otak (amonium, NH 4 +) yang berlebihan. Kondisi tersebut terjadi akibat
gagal hati. Efek amonia pada SSP bervariasi dengan konsentrasinya. Pada konsentrasi SSP
yang tinggi, amonia menghasilkan kejang, akibat aksi depolarisasinya pada membran sel,
sedangkan pada konsentrasi yang lebih rendah, amonia menghasilkan pingsan dan koma,
sesuai dengan efek hiperpolarisasinya. Keracunan amonia dikaitkan dengan pembengkakan
astrositik dan perubahan morfologis, menghasilkan apa yang disebut astrosit Alzheimer tipe
II, yang mendahului perubahan morfologis lainnya (Mossakowski et al., 1970). Situs
eksklusif untuk detoksifikasi otak dari glutamat menjadi glutamin terjadi di dalam astrosit.
Proses ini membutuhkan amidasi yang bergantung pada ATP dari glutamat menjadi glutamin,
dan dimediasi oleh enzim khusus astrosit, glutamin sintetase (GS) dan dikatalisis oleh
amonia. Peningkatan konsentrasi amonia intraseluler juga telah terlibat dalam penghambatan
sintesis prekursor glutamat neuronal, mengakibatkan berkurangnya neurotransmisi
glutamatergik, perubahan serapan neurotransmitter (glutamat), dan perubahan respons
metabolik yang dimediasi reseptor dari astrosit terhadap sinyal neuron (Albrecht, 1996).

Nitrokimia

Potensi terapeutik nitrat organik telah dikenal selama lebih dari satu abad dan dimulai
dengan penggunaan nitrogliserin untuk pengelolaan episode anginal akut. Vasodilatasi perifer
yang dihasilkan dan penurunan tekanan darah, meskipun berguna dalam mengobati penyakit
kardiovaskular, baru-baru ini telah terbukti hanya salah satu dari sifat farmakologis kelas
bahan kimia ini. Fitur mitokondria menonjol sebagai target nitrokimia; Namun, hubungan
kausal antara disfungsi mitokondria dan permulaan keadaan neurotoksik masih harus
ditetapkan untuk banyak bahan kimia. Dinitrobenzenes adalah zat antara sintetis penting
dalam produksi industri pewarna, plastik, dan bahan peledak. Senyawa neurotoksik, 1,3-
dinitrobenzene (DNB), menghasilkan lesi gliovaskular yang secara spesifik menargetkan
astrosit di materi abu-abu periaqueductal batang otak dan inti atap serebelar dalam (Philbert
et al., 1987). Meskipun dasar molekuler untuk sensitivitas yang luar biasa dari populasi sel ini
tidak jelas, telah diusulkan bahwa bioaktivasi DNB oleh reduktase sitokrom c yang
bergantung pada NADPH (Hu et al., 1997; Romero et al., 1991) dan induksi oksidatif
selanjutnya. stres mendasari toksisitasnya (Romero et al., 1995; Ray et al., 1992, 1994; Hu et
al., 1999).

Inti batang otak dengan kebutuhan glukosa tinggi, seperti inti atap serebelar vestibular dan
dalam, terpengaruh lebih parah daripada struktur otak depan dan mesencephalic yang
memiliki persyaratan yang sama atau lebih tinggi untuk glukosa dan oksigen (Calingasan et
al., 1994; Bagley et al., 1989; Bagley et al., 1989; ; Mastrogiacomo et al., 1993). Dasar
molekuler dari kerentanan astrosit batang otak tidak diketahui tetapi bukti yang berkembang
menunjukkan bahwa perbedaan dalam kapasitas pernapasan mitokondria, tingkat antioksidan
seluler, dan ekspresi protein yang mengatur pori transisi permeabilitas mitokondria (mtPTP)
semuanya berkontribusi pada perbedaan regional dan seluler yang diamati. dalam kerentanan.
Studi in vitro menunjukkan bahwa DNB adalah penginduksi kuat dari mtPTP (untuk review
dari mtPTP lihat Lemasters et al., 1998; Crompton, 1999) dalam kultur sel glioma C6
(Tjalkens et al., 2000). Permeabilisasi membran dalam mitokondria dalam model in vitro dari
paparan DNB bergantung pada pembentukan ROS, sesuai dengan kapasitas DNB yang
dilaporkan untuk menguras nukleotida piridin dan GSH yang berkurang karena siklus redoks
(Romero et al., 1995). Metronidazol, 5-nitroimidazole [1- (2-hydroxyethyl) - 2-methyl-5-
nitroimidazole], adalah agen antimikroba, antiprotozoal yang biasa digunakan untuk
pengobatan berbagai macam infeksi. Pengobatan jangka panjang dengan metronidazol
dikaitkan dengan neuropati perifer yang ditandai dengan paraestesia, disestesia, sakit kepala,
glositis, urtikaria, dan pruritus selain gangguan somatosensori lainnya. Pemberian
metronidazol jangka panjang menghasilkan defisit sensorimotor yang ireversibel pada
ekstremitas bawah manusia (Kapoor et al., 1999). Metronidazol mudah direduksi menjadi zat
antara hidroksilamin yang sangat reaktif dan beracun dan mengikat makromolekul seluler
termasuk protein dan DNA (Coxon dan Pallis, 1976). Penggunaan metronidazol dosis tinggi
intravena untuk waktu yang lama menghasilkan ekspresi kejang epileptiform, halusinasi, dan
ensefalopati petugas. Distribusi lesi mirip dengan deskripsi sebelumnya untuk DNB dengan
pengecualian bahwa baik neuron dan glia sama-sama rentan terhadap efek metronidazol
(Schentag, 1982).

Mekanisme toksisitas sangat terkait dengan fakta bahwa metronidazol dan metabolitnya yang
tereduksi memiliki kemiripan struktural yang dekat dengan nutrisi antineuritik, tiamin.
Tiamin trifosfat (Vitamin B1) adalah koenzim esensial dalam metabolisme mitokondria alfa
ketoglutarat, piruvat, dan juga memodulasi aktivitas saluran natrium. Mengingat kesamaan
dalam lesi yang dihasilkan oleh metronidazole dan pyrithiamine, mode aksi antimetabolit
umum telah diusulkan sebagai mekanisme utama neurotoksisitas (Evans et al., 1975;
Watanabe dan Kanabe, 1978; Kapoor et al., 1999). dan ensefalopati petugas. Distribusi lesi
mirip dengan deskripsi sebelumnya untuk DNB dengan pengecualian bahwa baik neuron dan
glia sama-sama rentan terhadap efek metronidazol (Schentag, 1982). Mekanisme toksisitas
sangat terkait dengan fakta bahwa metronidazol dan metabolitnya yang tereduksi memiliki
kemiripan struktural yang dekat dengan nutrisi antineuritik, tiamin. Tiamin trifosfat (Vitamin
B1) adalah koenzim esensial dalam metabolisme mitokondria _-ketoglutarat, piruvat, dan
juga memodulasi aktivitas saluran natrium. Mengingat kesamaan dalam lesi yang dihasilkan
oleh metronidazole dan pyrithiamine, mode aksi antimetabolit umum telah diusulkan sebagai
mekanisme utama neurotoksisitas (Evans et al., 1975; Watanabe dan Kanabe, 1978; Kapoor
et al., 1999). dan ensefalopati petugas. Distribusi lesi mirip dengan deskripsi sebelumnya
untuk DNB dengan pengecualian bahwa baik neuron dan glia sama-sama rentan terhadap
efek metronidazol (Schentag, 1982). Mekanisme toksisitas sangat terkait dengan fakta bahwa
metronidazol dan metabolitnya yang tereduksi memiliki kemiripan struktural yang dekat
dengan nutrisi antineuritik, tiamin. Tiamin trifosfat (Vitamin B1) adalah koenzim esensial
dalam metabolisme mitokondria _-ketoglutarat, piruvat, dan juga memodulasi aktivitas
saluran natrium.

Mengingat kesamaan dalam lesi yang dihasilkan oleh metronidazole dan pyrithiamine, mode
aksi antimetabolit umum telah diusulkan sebagai mekanisme utama neurotoksisitas (Evans et
al., 1975; Watanabe dan Kanabe, 1978; Kapoor et al., 1999). Distribusi lesi mirip dengan
deskripsi sebelumnya untuk DNB dengan pengecualian bahwa baik neuron dan glia sama-
sama rentan terhadap efek metronidazol (Schentag, 1982). Mekanisme toksisitas sangat
terkait dengan fakta bahwa metronidazol dan metabolitnya yang tereduksi memiliki
kemiripan struktural yang dekat dengan nutrisi antineuritik, tiamin. Tiamin trifosfat (Vitamin
B1) adalah koenzim esensial dalam metabolisme mitokondria _-ketoglutarat, piruvat, dan
juga memodulasi aktivitas saluran natrium. Mengingat kesamaan dalam lesi yang dihasilkan
oleh metronidazole dan pyrithiamine, mode aksi antimetabolit umum telah diusulkan sebagai
mekanisme utama neurotoksisitas (Evans et al., 1975; Watanabe dan Kanabe, 1978; Kapoor
et al., 1999). Distribusi lesi mirip dengan deskripsi sebelumnya untuk DNB dengan
pengecualian bahwa baik neuron dan glia sama-sama rentan terhadap efek metronidazol
(Schentag, 1982). Mekanisme toksisitas sangat terkait dengan fakta bahwa metronidazol dan
metabolitnya yang tereduksi memiliki kemiripan struktural yang dekat dengan nutrisi
antineuritik, tiamin.

Tiamin trifosfat (Vitamin B1) adalah koenzim esensial dalam metabolisme mitokondria alfa
ketoglutarat, piruvat, dan juga memodulasi aktivitas saluran natrium. Mengingat kesamaan
dalam lesi yang dihasilkan oleh metronidazole dan pyrithiamine, mode aksi antimetabolit
umum telah diusulkan sebagai mekanisme utama neurotoksisitas (Evans et al., 1975;
Watanabe dan Kanabe, 1978; Kapoor et al., 1999). Mekanisme toksisitas sangat terkait
dengan fakta bahwa metronidazol dan metabolitnya yang tereduksi memiliki kemiripan
struktural yang dekat dengan nutrisi antineuritik, tiamin. Tiamin trifosfat (Vitamin B1) adalah
koenzim esensial dalam metabolisme mitokondria _-ketoglutarat, piruvat, dan juga
memodulasi aktivitas saluran natrium. Mengingat kesamaan dalam lesi yang dihasilkan oleh
metronidazole dan pyrithiamine, mode aksi antimetabolit umum telah diusulkan sebagai
mekanisme utama neurotoksisitas (Evans et al., 1975; Watanabe dan Kanabe, 1978; Kapoor
et al., 1999). Mekanisme toksisitas sangat terkait dengan fakta bahwa metronidazol dan
metabolitnya yang tereduksi memiliki kemiripan struktural yang dekat dengan nutrisi
antineuritik, tiamin. Tiamin trifosfat (Vitamin B1) adalah koenzim esensial dalam
metabolisme mitokondria _-ketoglutarat, piruvat, dan juga memodulasi aktivitas saluran
natrium. Mengingat kesamaan dalam lesi yang dihasilkan oleh metronidazole dan
pyrithiamine, mode aksi antimetabolit umum telah diusulkan sebagai mekanisme utama
neurotoksisitas (Evans et al., 1975; Watanabe dan Kanabe, 1978; Kapoor et al., 1999).
piruvat, dan juga memodulasi aktivitas saluran natrium. Mengingat kesamaan dalam lesi yang
dihasilkan oleh metronidazole dan pyrithiamine, mode aksi antimetabolit umum telah
diusulkan sebagai mekanisme utama neurotoksisitas (Evans et al., 1975; Watanabe dan
Kanabe, 1978; Kapoor et al., 1999). piruvat, dan juga memodulasi aktivitas saluran natrium.
Mengingat kesamaan dalam lesi yang dihasilkan oleh metronidazole dan pyrithiamine, mode
aksi antimetabolit umum telah diusulkan sebagai mekanisme utama neurotoksisitas (Evans et
al., 1975; Watanabe dan Kanabe, 1978; Kapoor et al., 1999).

Metionin Sulfoksimin
Metionin sulfoksimina (MSO) adalah penghambat ireversibel dari enzim khusus astrosit, GS
(Albrecht dan Norenberg, 1990). Konsumsi MSO dalam jumlah besar menyebabkan
hilangnya sel saraf di fasia dentata hipokampus dan lapisan sel piramidal, di serat asosiasi
pendek dan lapisan bawah korteks serebral, dan di sel Purkinje serebelar. MSO juga
menyebabkan peningkatan besar tingkat glikogen (Folbergrova, 1973), terutama di dalam
badan sel astrositik (Phelps, 1975), serta mitokondria astrositik yang bengkak dan rusak
(Hevor, 1994). Meskipun secara umum diterima bahwa MSO menghambat GS, masih belum
jelas apakah penghambatan ini mewakili mekanisme utama neurotoksisitas MSO. Hubungan
antara penghambatan GS oleh MSO dan pembentukan kejang juga tidak dipahami dengan
baik tetapi diyakini terkait dengan penghambatan glutamat dan GABA dalam pembentukan
kejang, karena glutamin menyediakan prekursor untuk neurotransmitter ini. Rothstein dan
Tabakoff (1986) telah menunjukkan bahwa pelepasan glutamat dan aspartat yang bergantung
pada kalsium dan terstimulasi kalium dihambat dalam jaringan striatal setelah injeksi MSO
intracerebroventricular, dan bahwa pelepasannya berkorelasi seiring waktu dengan
penghambatan GS.

Fluroacetate dan Fluorocitrate

Fluorocitrate (FC) penghambat siklus Krebs dan prekursor fl uoroacetate (FA) lebih disukai
digunakan oleh glia. FA terjadi secara alami di sejumlah tanaman, dan tersedia secara
komersial sebagai rodentisida (Compound, 1080). Ini lazim di tanaman Afrika Selatan
Dichapetalum cymosum, biasa disebut sebagai tanaman Gifblaar. Paparan FA juga dapat
terjadi melalui paparan obat anti kanker 5-fl uorouracil (Okeda et al., 1990). Konsumsi FA
dalam jumlah besar menyebabkan kejang ionik. Hewan yang mengonsumsi FA biasanya
sembuh dalam beberapa menit, dan mereka yang selamat dari episode ini sering mati
kemudian karena serangan pernapasan atau gagal jantung. Tindakan FC dan FA telah
dikaitkan dengan gangguan fluks karbon melalui siklus Krebs dan gangguan produksi ATP
(Swanson dan Graham, 1994). FA dapat dimetabolisme menjadi fluoroasetil KoA, diikuti
dengan kondensasi dengan oksaloasetat untuk membentuk FC oleh sintase sitrat. Hipotesis
kedua menyiratkan bahwa toksisitas FA dikaitkan dengan penghambatan pembawa sitrat dua
arah dalam membran mitokondria, yang menyebabkan peningkatan sitrat intramitokondria
dan dapat mempengaruhi sintesis ATP yang bergantung pada sitrat (Kirsten et al., 1978).
Akhirnya, telah disarankan bahwa peningkatan sitrat, sekunder untuk penghambatan
aconitase, dikaitkan dengan sitotoksisitas senyawa ini. FA secara selektif menurunkan tingkat
glutamin dan menghambat pembentukan glutamin di otak, bukan dengan menipiskan sel glial
ATP, tetapi dengan menyebabkan pengalihan rute 2-oksoglutarat dari sintesis glutamin ke
dalam siklus TCA selama penghambatan aconitase (Hassel et al., 1994 ). Setelah
penghambatan aconitase, sitrat terakumulasi, sedangkan kadar isocitrate dan _-ketoglutarate
menurun. Enzim reversibel glutamat dehidrogenase mulai bekerja ke arah yang berlawanan
dengan memberi makan lebih banyak _-ketoglutarat ke dalam siklus TCA (Martin dan
Waniewski, 1996).

Neurotoksisitas Terkait Neurotransmisi

Berbagai macam racun yang terjadi secara alami, serta bahan kimia sintetis, mengubah
mekanisme khusus komunikasi antar sel. Beberapa bahan kimia yang memiliki toksisitas
terkait neurotransmitter tercantum dalam Tabel 16-4. Meskipun tindakan terkait
neurotransmitter dapat dipahami dengan baik untuk beberapa agen, mekanisme spesifik kota
tidak boleh diasumsikan. Pestisida OP dan karbamat menghasilkan aksi insektisida dengan
menghambat AChE, enzim katalitik yang mengakhiri aksi postsinaptik asetilkolin. Stimulasi
berlebihan kolinergik yang dihasilkan menghasilkan tanda-tanda toksisitas akut mulai dari
gejala mirip flu hingga gangguan gastrointestinal, ataksia, kedutan, kejang, koma, dan
kematian. Efek ini tidak berkorelasi baik dengan penghambatan AChE seperti yang
diharapkan untuk semua pestisida tersebut, mengarah ke saran mekanisme tindakan tambahan
yang telah diverifikasi pada hewan dan penelitian in vitro. Ini termasuk tindakan langsung
pada reseptor kolinergik pra dan postsinaptik dan perubahan pengambilan kembali kolin;
tindakan tersebut berfungsi untuk memodulasi dampak hilir dari stimulasi berlebihan
kolinergik (ditinjau dalam Paus, 1999). Dengan demikian, beberapa target neurotransmitter
mungkin lebih umum daripada yang diharapkan.

Nikotin

Tersedia secara luas dalam produk tembakau dan pestisida tertentu, nikotin memiliki berbagai
tindakan farmakologis dan mungkin menjadi sumber toksisitas yang cukup besar. Efek toksik
ini berkisar dari keracunan akut hingga efek yang lebih kronis. Nikotin memberikan efeknya
dengan mengikat sebagian reseptor kolinergik, reseptor nikotinik. Reseptor ini terletak di
ganglia, di persimpangan neuromuskuler, dan juga di dalam SSP, di mana sifat psikoaktif dan
adiktif kemungkinan besar berada. Merokok dan dosis "farmakologis" nikotin mempercepat
detak jantung, meningkatkan tekanan darah, dan menyempitkan pembuluh darah di dalam
kulit. Karena sebagian besar efek ini dapat dicegah dengan pemberian dan blokade
adrenergik, konsekuensi ini dapat dilihat sebagai hasil dari stimulasi NS simpatis ganglionik
(Benowitz, 1986). Pada saat yang sama, nikotin menyebabkan sensasi "relaksasi" dan
dikaitkan dengan perubahan rekaman electroencephalographic (EEG) pada manusia. Efek ini
mungkin terkait dengan pengikatan nikotin dengan reseptor nikotinik di dalam SSP, dan
perubahan EEG dapat diblokir dengan mecamylamine, antagonis nikotinik. Overdosis akut
nikotin telah terjadi pada anak-anak yang secara tidak sengaja menelan produk tembakau,
pada pekerja tembakau yang terpapar daun tembakau basah (Gehlbach et al., 1974), dan pada
pekerja yang terpapar pestisida yang mengandung nikotin. Dalam masing-masing pengaturan
ini, peningkatan pesat kadar nikotin dalam sirkulasi menyebabkan stimulasi reseptor
nikotinik yang berlebihan, suatu proses yang diikuti dengan cepat oleh kelumpuhan
ganglionik. Mual awal, detak jantung cepat, dan keringat segera diikuti oleh penurunan detak
jantung yang ditandai dengan penurunan tekanan darah. Mengantuk dan kebingungan dapat
terjadi, diikuti dengan koma; jika terjadi kematian, seringkali akibat kelumpuhan otot-otot
pernapasan. Untungnya, keracunan akut akibat nikotin jarang terjadi. Sebaliknya, paparan ke
tingkat yang lebih rendah untuk durasi yang lebih lama sangat umum, dan efek kesehatan dari
paparan ini menjadi perhatian epidemiologis yang cukup besar. Namun, pada manusia, sulit
untuk memisahkan efek nikotin dari efek komponen asap rokok lainnya. Komplikasi dari
merokok termasuk penyakit kardiovaskular, kanker (terutama keganasan paru-paru dan
saluran napas bagian atas), penyakit paru kronis, dan gangguan attention defi cit pada anak-
anak dari wanita yang merokok selama kehamilan. Nikotin mungkin menjadi faktor dalam
beberapa masalah ini. Misalnya, peningkatan kecenderungan agregat trombosit terlihat pada
perokok, dan kelainan trombosit ini berkorelasi dengan tingkat nikotin. Nikotin juga
meningkatkan beban pada jantung melalui percepatan detak jantung dan tekanan darahnya,
menunjukkan bahwa nikotin mungkin berperan dalam timbulnya iskemia miokard (Benowitz,
1986). Selain itu, nikotin juga menghambat apoptosis dan dapat berperan langsung dalam
promosi tumor dan kanker terkait tembakau (Wright et al., 1993). menunjukkan bahwa
nikotin mungkin berperan dalam timbulnya iskemia miokard (Benowitz, 1986). Selain itu,
nikotin juga menghambat apoptosis dan dapat berperan langsung dalam promosi tumor dan
kanker terkait tembakau (Wright et al., 1993). menunjukkan bahwa nikotin mungkin berperan
dalam timbulnya iskemia miokard (Benowitz, 1986). Selain itu, nikotin juga menghambat
apoptosis dan dapat berperan langsung dalam promosi tumor dan kanker terkait tembakau
(Wright et al., 1993).

Kokain dan Amfetamin

Meskipun nikotin adalah senyawa yang legal dan mudah membuat ketagihan, kokain dan
amfetamin adalah ilegal, meskipun masih digunakan secara luas. Jumlah orang dewasa yang
menggunakan obat-obatan ini di Amerika Serikat kira-kira sembilan juta pada tahun 1972.
Jumlah ini meningkat menjadi hampir 33 juta pada tahun 1982, dan dalam Survei Rumah
Tangga Nasional tahun 2001 tentang Penyalahgunaan Narkoba dilaporkan bahwa lebih dari
10% dari mereka yang disurvei memiliki pernah menggunakan kokain, sementara sekitar
2,6% mengaku telah menggunakannya dalam 12 bulan terakhir (Fishburne et al., 1983; US
Department of Health and Human Services, 2001). Penggunaan kokain melimpah di
lingkungan perkotaan. Diperkirakan bahwa dari 10% sampai 45% wanita hamil
menggunakan kokain (Volpe et al., 1992), dan metabolit dapat dideteksi pada hingga 6% bayi
baru lahir di rumah sakit pinggiran kota (Schutzman et al., 1991). Kokain memblokir
pengambilan kembali dopamin (DA), norepinefrin, dan serotonin di terminal saraf di SSP,
dan juga menyebabkan pelepasan DA dari vesikula penyimpanan. Peristiwa utama yang
bertanggung jawab atas sifat adiktif dan perasaan euforia saat mabuk adalah blok pada
transporter reuptake DA (DAT) (Giros et al., 1996). Ini mengarah pada transmisi DAergic
yang ditingkatkan, dan dapat menyebabkan berbagai gejala pada pengguna. Banyak orang
melaporkan perasaan gembira dan kepercayaan diri yang meningkat, selain pikiran berlomba-
lomba dan perasaan tertekan. Pada pengguna lain, periode psikosis paranoid terjadi.
Mekanisme neurotransmisi yang diubah telah dikaitkan dengan reseptor DA D1, karena tikus
yang kekurangan reseptor ini gagal menunjukkan banyak perilaku karakteristik yang sama
dengan tikus wildtype (Xu et al., 2000). Penyalahgunaan kokain juga menempatkan individu
pada risiko cacat serebrovaskular. Pengguna biasa menunjukkan tingkat atrofi otak yang lebih
tinggi, dibandingkan dengan CT scan, dan lebih berisiko terhadap stroke dan perdarahan
intrakranial (Berliner, 2000). Resistensi serebrovaskular juga ditemukan lebih tinggi pada
pengguna kokain daripada kontrol yang menggunakan sonografi Doppler (Herning et al.,
1999). Pada pengguna kokain kronis, gangguan neurodegeneratif telah diamati, mirip dengan
yang diamati dengan penggunaan amfetamin. Amfetamin memengaruhi transmisi saraf
katekolamin di SSP dan berpotensi merusak sel monoaminergik secara langsung. Amfetamin,
termasuk methylenedioxymethamphetamine (MDMA, atau "ekstasi"), telah menjadi populer
di kalangan dewasa muda dalam beberapa dekade terakhir karena keyakinan bahwa itu adalah
obat "aman", dan kemampuannya untuk meningkatkan energi dan sensasi pada orang dewasa.
Namun, mereka juga memberikan efek samping yang serius. Mirip dengan kokain, efek yang
paling menonjol dari amfetamin adalah pada neuron DAergic, tetapi mereka juga dapat
merusak akson 5-HT dan terminal akson (McCann dan Ricaurte, 2004). Hasilnya adalah
aksotomi distal neuron DA dan 5-HT. Mekanisme pasti dari neurotoksisitas amfetamin masih
belum diketahui, tetapi beberapa petunjuk telah muncul baru-baru ini. Tampaknya stres
oksidatif memainkan peran kunci dalam toksisitas. Setelah pelepasan DA yang dipicu oleh
amfetamin dari neuron, DA dioksidasi untuk menghasilkan radikal bebas (Lotharius dan
O'Malley, 2001). Penggunaan kronis dapat mempengaruhi superoksida dismutase (SOD) dan
keseimbangan katalase pada hewan pengerat (Frey et al., 2006), dan neurotoksisitas
amfetamin dilemahkan oleh antioksidan (DeVito dan Wagner, 1989). Ini juga menyebabkan
hipertermia saat diberikan pada suhu kamar, dan telah ditunjukkan bahwa peningkatan suhu
lingkungan meningkatkan neurotoksisitas terkait (Miller dan O'Callaghan, 2003). Karena
penggunaan narkoba dan infeksi HIV telah dikaitkan, efek penggunaan kokain dan
amfetamin pada toksisitas yang dipicu oleh protein HIV-1 Tat dan gp120 juga telah
diselidiki. Demensia terkait HIV (HAD) adalah gangguan neurologis yang menyerang
banyak pasien AIDS. Paparan kokain dan amfetamin pada pasien AIDS menghasilkan
neurotoksisitas sinergis, yang dilemahkan oleh alfaestradiol (Turchan et al., 2001). Stres
oksidatif telah terlibat dalam mekanisme ini juga. Ketika dosis kokain yang biasanya tidak
beracun diberikan, stres oksidatif yang diinduksi Tat meningkat (Aksenov et al., 2006). efek
penggunaan kokain dan amfetamin pada toksisitas yang disebabkan oleh protein HIV-1 Tat
dan gp120 juga telah diteliti. Demensia terkait HIV (HAD) adalah gangguan neurologis yang
menyerang banyak pasien AIDS. Paparan kokain dan amfetamin pada pasien AIDS
menghasilkan neurotoksisitas sinergis, yang dilemahkan oleh alfa estradiol (Turchan et al.,
2001). Stres oksidatif telah terlibat dalam mekanisme ini juga. Ketika dosis kokain yang
biasanya tidak beracun diberikan, stres oksidatif yang diinduksi Tat meningkat (Aksenov et
al., 2006). efek penggunaan kokain dan amfetamin pada toksisitas yang disebabkan oleh
protein HIV-1 Tat dan gp120 juga telah diteliti. Demensia terkait HIV (HAD) adalah
gangguan neurologis yang menyerang banyak pasien AIDS. Paparan kokain dan amfetamin
pada pasien AIDS menghasilkan neurotoksisitas sinergis, yang dilemahkan oleh alfa
estradiol (Turchan et al., 2001). Stres oksidatif telah terlibat dalam mekanisme ini juga.
Ketika dosis kokain yang biasanya tidak beracun diberikan, stres oksidatif yang diinduksi Tat
meningkat (Aksenov et al., 2006). yang dilemahkan oleh alfa estradiol (Turchan et al., 2001).
Stres oksidatif telah terlibat dalam mekanisme ini juga. Ketika dosis kokain yang biasanya
tidak beracun diberikan, stres oksidatif yang diinduksi Tat meningkat (Aksenov et al., 2006).
yang dilemahkan oleh _-estradiol (Turchan et al., 2001). Stres oksidatif telah terlibat dalam
mekanisme ini juga. Ketika dosis kokain yang biasanya tidak beracun diberikan, stres
oksidatif yang diinduksi Tat meningkat (Aksenov et al., 2006).
Asam Amino Perangsang

Glutamat dan asam amino asam tertentu lainnya adalah neurotransmiter rangsang. Penemuan
bahwa asam amino eksitatori ini dapat menjadi neurotoksik pada konsentrasi yang dapat
dicapai di otak telah membangkitkan minat yang besar pada "eksitotoksin" ini. Sistem in vitro
telah menetapkan bahwa toksisitas glutamat dapat diblokir oleh antagonis glutamat tertentu
(Rothman dan Olney, 1986), dan konsep telah muncul bahwa toksisitas asam amino eksitatori
mungkin terkait dengan kondisi yang berbeda seperti hipoksia, epilepsi, dan penyakit
neurodegeneratif (Meldrum, 1987; Choi, 1988; Lipton dan Rosenberg, 1994; Beal, 1992,
1995, 1998). Glutamat adalah neurotransmitter rangsang utama otak, dan efeknya dimediasi
oleh beberapa subtipe reseptor (Gambar 16-8) yang disebut reseptor asam amino rangsang
(EAARs) (Schoepfer et al. , 1994; Hollmann dan Heinemann, 1994;

Gambar 16-8. Sinaps yang menggairahkan. Vesikel sinaptik diangkut ke ujung aksonal, dan
dilepaskan melintasi celah sinaptik untuk mengikat reseptor postsinaptik. Glutamat, sebagai
neurotransmitter rangsang, mengikat reseptornya dan membuka saluran kalsium, yang
mengarah ke eksitasi sel postsynaptic. reseptor adalah reseptor yang terikat ligan langsung ke
saluran ion (ionotropik) dan yang digabungkan dengan protein G (metabotropik). Reseptor
ionotropik dapat dibagi lagi dengan kota spesifik mereka untuk mengikat kainate,
quisqualate, amino-3-hydroxy- 5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA), dan N -methyl-
d - aspartate (NMDA). Masuknya glutamat ke dalam SSP diatur pada sawar darah-otak dan,
setelah injeksi glutamat dosis besar pada bayi tikus, glutamat memberikan efeknya di area
otak di mana sawar darah-otak paling sedikit berkembang, yaitu organ sirkumventrikuler.
Dalam situs dengan akses terbatas ini, glutamat melukai neuron, tampaknya dengan
membuka saluran ion yang bergantung pada glutamat, yang pada akhirnya menyebabkan
pembengkakan saraf dan kematian sel saraf (Olney, 1978; Coyle, 1987).
Toksisitas mempengaruhi dendrit dan badan sel saraf tetapi tampaknya menyimpan akson.
Satu-satunya kondisi manusia terkait yang diketahui adalah "sindrom restoran Cina", di mana
konsumsi monosodium glutamat dalam jumlah besar sebagai bumbu dapat menyebabkan
sensasi terbakar di wajah, leher, dan dada pada individu yang sensitif. Kainate analog
glutamat siklik awalnya diisolasi di Jepang dari rumput laut sebagai komponen aktif
pengobatan herbal ascariasis. Kainate sangat kuat sebagai eksitotoksin, seratus kali lipat lebih
beracun daripada glutamat dan selektif pada tingkat molekuler untuk reseptor kainate (Coyle,
1987). Seperti glutamat, kainate secara selektif melukai dendrit dan neuron dan tidak
menunjukkan efek substansial pada glia atau akson. Hasilnya, senyawa ini telah digunakan
dalam neurobiologi sebagai alat. Disuntikkan ke wilayah otak, kainate dapat menghancurkan
neuron di area tersebut tanpa mengganggu serat yang melewati wilayah yang sama. Ahli
neurobiologi, dengan bantuan alat neurotoksik ini, dapat mempelajari peran neuron di area
tertentu yang tidak bergantung pada cedera aksonal yang terjadi saat eksperimen lesi serupa
dilakukan dengan pemotongan mekanis. Perkembangan defisit neurologis permanen pada
individu yang secara tidak sengaja terpapar agonis EAAR dosis tinggi telah menggarisbawahi
potensi pentingnya asam amino rangsang dalam penyakit (Perl et al., 1990; Teitelbaum et al.,
1990). Sebanyak 107 orang di Provinsi Maritim Kanada terpapar asam domoat, analog
glutamat, dan menderita penyakit akut yang paling sering muncul sebagai gangguan
gastrointestinal, sakit kepala parah, dan kehilangan memori jangka pendek.

Sebagian dari pasien yang menderita penyakit yang lebih parah kemudian terbukti mengalami
defisiensi memori kronis dan neuropati motorik. Investigasi neuropatologi pasien yang
meninggal dalam empat bulan keracunan menunjukkan degenerasi saraf yang paling
menonjol di hipokampus dan amigdala tetapi juga mempengaruhi daerah talamus dan korteks
serebral. Fokus lain dari penyakit neurodegeneratif yang tidak biasa juga telah dievaluasi
karena disebabkan oleh paparan makanan terhadap EAAR. Mungkin yang paling terkenal
adalah penyakit neurodegeneratif kompleks pada penduduk asli Guam dan pulau-pulau
sekitarnya yang memiliki ciri-ciri penyakit amyotrophic lateral sclerosis (ALS), PD, dan
Alzheimer. Penyelidikan awal dari kompleks neurodegeneratif Guamanian ini menunjukkan
bahwa gangguan tersebut mungkin terkait dengan faktor lingkungan, mungkin konsumsi
benih Cycas circinalis (Kurland, 1963). Selanjutnya, asam amino methylaminopropionic
(atau B- N -methylamino- l - alanine, BMAA) diisolasi dari sikad dan terbukti neurotoksik
dalam sistem model. Toksisitas BMAA mirip dengan glutamat in vitro dan dapat diblokir
oleh antagonis EAAR tertentu (Nunn et al., 1987). Studi in vivo, bagaimanapun, belum
menunjukkan hubungan antara BMAA dan kompleks neurodegeneratif Guamanian (Spencer
et al., 1987; Hugon et al., 1988; Seawright et al., 1990; Duncan, 1992). Oleh karena itu,
masih belum terpecahkan apa peran konsumsi sikas dan faktor lingkungan dalam kelompok
penyakit neurodegeneratif atipikal ini.

Model Penyakit Neurodegeneratif 1-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-Tetrahidropiridin

Karena kesalahan dari apa yang disebut ahli kimia perancang, orang-orang yang menyuntik
diri mereka sendiri dengan turunan meperidin yang dimaksudkan sebagai pengganti heroin
juga menerima kontaminan, MPTP (Gbr. 16-9) (Langston et al. ., 1983). Selama berjam-jam
hingga berhari-hari, lusinan pasien ini mengembangkan tanda dan gejala PD ireversibel,
beberapa menjadi tidak dapat bergerak dengan kaku (Langston dan Irwin, 1986).

Gambar 16-9. Toksisitas MPTP. MPP+, baik yang terbentuk di tempat lain di tubuh setelah
terpapar MPTP atau disuntikkan langsung ke dalam darah, tidak dapat melewati sawar darah-
otak. Sebaliknya, MPTP memperoleh akses dan dioksidasi secara in situ menjadi MPDP+
dan MPP+. Sistem transpor yang sama yang membawa dopamin ke neuron dopaminergik
juga mengangkut MPP + sitotoksik.

Autopsi penelitian menunjukkan degenerasi yang nyata neuron DAergik di SN, dengan
degenerasi berlanjut bertahun-tahun setelah terpapar (Langston et al., 1999). Awalnya
mengejutkan untuk menemukan tidak hanya bahwa MPTP adalah neurotoksik, tetapi juga
bahwa itu adalah substrat untuk isozim B dari monoamine oksidase (MAO-B) (Gerlach et al.,
1991). MPTP, spesies yang tidak bermuatan pada pH fisiologis, melintasi sawar darah-otak
(BBB) dan berdifusi ke dalam sel, termasuk astrosit. MAO-B astrosit mengkatalisis oksidasi
dua elektron untuk menghasilkan MPDP +, ion dihidropiridinium yang sesuai. Oksidasi dua
elektron selanjutnya menghasilkan ion piridinium, MPP + (Gbr. 16-9). MPP + memasuki
neuron DAergik dari SN melalui sistem serapan DA, mengakibatkan cedera atau kematian
neuron. Neuron noradrenergik dari lokus ceruleus juga rentan terhadap eksposur MPTP yang
berulang (Langston dan Irwin, 1986), meskipun mereka kurang terpengaruh oleh eksposur
tunggal dibandingkan neuron DAergic. Begitu berada di dalam neuron, MPP + bertindak
sebagai toksin mitokondria umum, menghalangi respirasi di kompleks I (Di Monte dan
Langston, 2000). MPP + juga dapat menyebabkan produksi ROS dan pelepasan DA dari
vesikel karena lingkungan pH yang lebih tinggi dari sitosol, di mana neurotransmitter
mengalami autoksidasi (Lotharius dan O'Malley, 2000).

Konsisten dengan peran MAO-B dalam bioaktivasi MPTP menjadi MPP +, inhibitor enzim
ini, seperti L - (-) - deprenyl (selegiline) melindungi neurotoksisitas MPTP. Namun,
perlindungan yang diberikan oleh deprenyl tidak muncul dari penghambatan MAO-B saja,
tetapi juga dari sifat lain, termasuk kemampuannya untuk bertindak sebagai antioksidan dan
pemulung radikal bebas (Ebadi et al., 2002; Magyar dan Szende , 2004; Mandel dkk., 2003;
Muralikrishnan et al., 2003).

Dengan demikian, tikus yang kekurangan peroksidase Cu, Zn-SOD atau GSH menunjukkan
peningkatan kerentanan terhadap neurotoksisitas MPTP (Zhang et al., 2000), sedangkan
ekspresi berlebihan Mn-SOD melemahkan toksisitas (Klivenyi et al., 1998). Perlu dicatat
bahwa toksisitas umum dari neurotoksikan proksimat, MPP +, cukup besar bila diberikan
pada hewan, meskipun paparan sistemik terhadap MPP + tidak menyebabkan neurotoksisitas
karena tidak melewati BBB. Selain itu, dibandingkan dengan primata, tikus relatif resisten
terhadap neurotoksisitas DAergik dari pemberian sistemik senyawa induk, MPTP, bahkan
ketika senyawa tersebut disuntikkan langsung ke sirkulasi otak melalui arteri karotis.
Perlawanan ini tampaknya diberikan, setidaknya sebagian, oleh biotransformasi tingkat tinggi
dari MPTP oleh sel endotel tikus menjadi MPP + dan metabolit polar lainnya, seperti MPTP-
N-oksida, yang tertahan dalam sel endotel dan tidak dengan mudah melintasi BBB
(Mushiroda et al., 2001; Riachi et al., 1990; Scriba dan Borchardt, 1989). Meskipun tidak
identik, neurotoksisitas MPTP dan PD sangat mirip.

Gejala masing-masing mencerminkan gangguan jalur nigrostriatal. Dengan demikian, fasies

bertopeng, kesulitan dalam memulai dan menghentikan gerakan, mengistirahatkan tremor "pil
bergulir", kekakuan (termasuk karakteristik "kekakuan roda gigi"), dan bradikinesia
semuanya merupakan ciri dari kedua kondisi tersebut. Secara patologis, ada degenerasi
selektif selektif di SN dan penipisan DA striatal pada kedua penyakit (Di Monte dan
Langston, 2000). Namun, Studi pemindaian positron emission tomography (PET) yang
menggunakan probe DAergic, [18 F] fluorodopa, menunjukkan bahwa meskipun pasien
dengan PD idiopatik menunjukkan hilangnya fungsi DAergik yang lebih besar pada putamen
daripada nukleus kaudatus, hilangnya kedua nukleus ini adalah sama pada pasien yang telah
menggunakan MPTP (Snow et al., 2000). Penemuan hubungan antara keracunan MPTP dan
parkinsonisme memberi peneliti model baru untuk mempelajari mekanisme patogenik PD
dan mendorong penyelidikan untuk mengungkap paparan lingkungan dan pekerjaan yang
mungkin terkait dengan penyakit (Dauer dan Przedborski, 2003). Dengan demikian, studi
epidemiologi telah mengimplikasikan paparan herbisida, pestisida lain, atau logam sebagai
faktor risiko PD (Ferraz et al., 1988; Gorell et al., 1997, 1998, 1999; Liou et al., 1997).
Demikian, lingkup neurotoksikan yang digunakan dalam studi eksperimental PD telah
diperbesar melebihi 6-hydroxydopamine (6-OHDA) dan MPTP untuk memasukkan bahan
kimia pertanian seperti maneb, paraquat, dan rotenone (Bove et al., 2005; Uversky, 2004).
Studi epidemiologi juga menemukan efek perlindungan yang jelas dari merokok atau
konsumsi kopi pada perkembangan PD (Lai et al., 2002; Logroscino, 2005), dan studi
eksperimental menunjukkan bahwa nikotin dan kafein bersifat protektif pada model hewan
PD (Quik, 2004; Quik et al., 2006; Ross dan Petrovitch, 2001).

Menarik bahwa studi PET perokok menunjukkan penurunan yang nyata dalam aktivitas
MAO-B otak, serupa dengan yang dihasilkan oleh pemberian inhibitor MAO-B, L-deprenyl
(Fowler et al., 1996). Inhibitor MAO-B lainnya sedang dikembangkan sebagai obat anti-PD
(Mandel et al., 2005), dan MAO-B inhibitor telah diisolasi dari asap tembakau (Khalil et al.,
2006). Namun, tampaknya penghambatan MAO-B tidak penting untuk aktivitas pelindung
saraf dari bahan kimia ini; sebaliknya, keefektifannya berasal dari kemampuannya secara
keseluruhan untuk menjaga integritas dan fungsi mitokondria. Meskipun beberapa keluarga
dengan onset awal PD menunjukkan pewarisan dominan autosomal dan kandidat gen telah
diidentifikasi (Agundez et al., 1995; Kurth et al., 1993; Polymerpoulos et al., 1997), eksposur
lingkungan memainkan peran yang lebih signifikan dibandingkan genetika pada sebagian
besar pasien PD, terutama mereka dengan penyakit onset lambat (Kuopio et al., 1999; Tanner
et al., 1999). Namun demikian, penggambaran gen spesifik yang terlibat dalam bentuk
familial PD (misalnya, yang mengkode synuclein, parkin, ubiquitin C-terminal hydrolase L1,
DJ-1, Phosphatase dan tensin homolog (PTEN) induced putative kinase 1, dan leusin-rich
repeat kinase 2) telah memberikan dasar rasional untuk penelitian tentang interaksi gen-
lingkungan dalam etiologi PD sporadis (Benmoyal-Segal dan Soreq, 2006; Gosal et al.,
2006).
Beberapa hipotesis tentang hilangnya neuron DAergic pada PD menunjukkan bahwa
kerusakan mitokondria adalah penyebab utama kematian neuron DAergik (Mandel et al.,
2005; Abou-Slieman et al., 2005).termasuk yang berikut:

1. mitokondria neuron DAergik secara selektif rentan terhadap kontaminan lingkungan

yang menyebabkan disfungsi mitokondria (Przedborski et al., 2004; Amiry-
Moghaddam et al., 2005),
2. Neuron DAergik menghasilkan toksin mitokondria endogen (Naoi et al., 2002), dan
3. cacat pelabuhan mitokondria pada enzim, seperti kompleks I, yang menyebabkan
gangguan metabolisme energi (Greene et al., 2005; Gu et al., 1998).

Sentralitas mitokondria dalam hipotesis ini muncul terutama dari temuan bahwa racun
mitokondria, seperti (MPP +) dan rotenone dapat menyebabkan sindrom mirip Parkinson
pada manusia, primata bukan manusia, dan hewan pengerat. Semua neurotoksikan ini mampu
menghambat kompleks mitokondria I dan tampaknya menjadi model patologi PD. Selain itu,
studi neuropatologi mengungkapkan penurunan ~ 30% dalam fungsi kompleks I pada pasien
PD yang meninggal, dibandingkan dengan kontrol yang sesuai usia (Adam-Vizi, 2005).
Inhibitor kompleks I mitokondria, seperti MPP + dan rotenone, merusak neuron nigral
melalui mekanisme yang melibatkan oksidasi. Kerusakan oksidatif juga memainkan peran
penting dalam kematian sel saraf DAergik yang disebabkan oleh injeksi intrakranial 6-
OHDA, model eksperimental lain dari PD (Cannon et al., 2006). Enzimatik dan auto-oksidasi
6-OHDA menghasilkan ROS, termasuk H 2 O 2, ion superoksida, dan radikal hidroksil
(ROS). ROS ini dan penghambatan langsung kompleks I menyebabkan peroksidasi lipid,
denaturasi protein, dan penurunan GSH yang berkurang: semua ciri khas postmortem PD
(Jenner, 2003). Sungguh luar biasa bahwa keracunan pecandu narkoba oleh MPTP telah
membawa kemajuan besar dalam pemahaman kita tentang PD, yaitugangguan
neurodegeneratif kedua yang paling umum di dunia barat (penyakit Alzheimer menjadi yang
pertama) (Landigan et al., 2005). Meskipun masih banyak yang harus dilakukan, mengetahui
bahwa sebagian besar kasus PD muncul dari paparan lingkungan yang mendorong disfungsi
mitokondria dan kerusakan oksidatif memberi kita jalan yang menjanjikan untuk pencegahan
dan pengobatan penyakit yang melemahkan ini.

Mangan

Mangan (Mn) adalah logam esensial baik pada manusia maupun hewan. Meskipun Mn hadir
di hampir semua makanan, hewan mempertahankan tingkat jaringan Mn yang stabil dengan
mengatur proses absorpsi dan ekskresi secara ketat. Sebagai trace metal esensial yang
ditemukan di semua jaringan, Mn diperlukan untuk metabolisme normal asam amino, protein,
lipid, dan karbohidrat. Mn bertindak sebagai kofaktor untuk berbagai enzim, seperti
metaloenzim mangan dan keluarga enzim yang bergantung pada Mn. Metaloenzim Mn
termasuk arginase, GS, fosfoenolpiruvat dekarboksilase, dan Mn-SOD. Enzim yang
bergantung pada Mn termasuk oksidoreduktase, transferase, hidrolase, lyase, isomerase, dan
ligase. Oleh karena itu, Mn diperlukan untuk fungsi banyak sistem organ. Pada defisiensi Mn
yang jarang, manifestasi klinis dapat berupa kejang, gangguan pertumbuhan, kelainan rangka,
dan gangguan fungsi reproduksi (Critchfi eld et al., 1993; Wedler, 1993). Di ujung lain
spektrum, diketahui bahwa paparan berlebihan Mn menyebabkan neurotoksisitas (McMillan,
1999; Aschner et al., 2005). Sumber komersial yang paling umum dari Mn termasuk bahan
bakar aditif methylcyclopentadienyl manganese tricarbonyl (MMT), pestisida seperti Maneb,
pabrik baja, pengelasan, dan pabrik pertambangan. Paparan kerja terhadap tingkat racun Mn
pada pekerja industri mengakibatkan gangguan psikologis dan neurologis, termasuk delusi,
halusinasi, depresi, keseimbangan yang terganggu, perilaku kompulsif atau kekerasan,
kelemahan, dan apatis, diikuti oleh cacat sistem motorik ekstrapiramidal seperti tremor,
kekakuan otot, ataksia, bradikinesia, dan distonia. Meskipun toksisitas Mn telah diselidiki
selama bertahun-tahun, mekanisme molekuler primer yang mendasari neurotoksisitasnya
masih harus dijelaskan. Sangat sedikit biomarker potensial yang telah ditetapkan tanpa
adanya penanda deteksi dini.

Asosiasi epidemiologi dan kesamaan gejala antara neurotoksisitas Mn dan neuropatologi DA

menunjukkan bahwa paparan dan akumulasi logam ini mungkin merupakan faktor
lingkungan yang berkontribusi terhadap penyakit Parkinson idiopatik (IPD). Toksisitas Mn
menyebabkan hilangnya neuron DA di SN, dan seperti pada PD, stres oksidatif tampaknya
memainkan peran yang signifikan dalam gangguan tersebut (Oestreicher et al., 1994; Kienzl
et al., 1995; Montgomery, 1995). Area otak yang paling rentan terhadap cedera Mn juga
sangat sensitif terhadap stres oksidatif. Banyak jenis sel yang aktif secara metabolik, terutama
neuron motorik yang aktif secara tonik di SN, memerlukan tingkat ATP yang tinggi untuk
fungsi dan kelangsungan hidup yang optimal. Mn terakumulasi di SN, globus pallidus (GP),
dan striatum dan mengganggu sintesis ATP, analog dengan efek yang terlihat pada inhibitor
mitokondria atau iskemia. Penilaian literatur sangat menyarankan bahwa selain menargetkan
area otak yang serupa, neurodegenerasi DAergik yang terkait dengan paparan PD dan Mn
berbagi beberapa mekanisme umum, yaitu disfungsi mitokondria, transduksi sinyal yang
menyimpang, stres oksidatif, agregasi protein, dan aktivasi jalur kematian sel. Akumulasi Mn
di striatum menyebabkan kerusakan pada SN, penurunan aktivitas tirosin hidroksilase (TH),
dan hilangnya neuron DA (Parenti et al., 1988; Tomas-Camardiel et al., 2002). Mn
intraseluler diasingkan oleh mitokondria melalui uniporter Ca 2+ (Gavin et al., 1999).
Suntikan Intrastriatal Mn mengakibatkan cedera otak eksitotoksik mirip dengan yang
disebabkan oleh racun mitokondria, seperti asam aminooksiasetat dan 1-metil-4-fenil-
piridinium (Brouillet et al., 1993b). Kota spesifik untuk akumulasi Mn di GP dan striatum
kemungkinan berkorelasi dengan distribusi transporter Mn dan aktivitas metabolik inti
ganglia basal ini.

Guamanian Cycad-Induced Parkinsonism / Amyotrophic Lateral Sclerosis Syndrome

Prevalensi yang tidak biasa dari "kelumpuhan herediter" di antara penduduk asli Guam
Chamorros pertama kali dilaporkan pada awal tahun 1900-an. Hal ini menyebabkan
pembentukan Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Komunikatif dan Pusat Penelitian
Stroke di Guam pada tahun 1939 (Rodgers-Johnson et al., 1986). Pada pertengahan 1950-an
kejadian ALS dan parkinsonisme-demensia complex (PDC) mencapai 100 kali lebih tinggi di
Guam dibandingkan tempat lain di dunia (Hirano et al., 1961a). Meskipun ALS Guam secara
klinis tidak dapat dibedakan dari ALS yang terjadi di tempat lain di dunia, PDC Guam adalah
gangguan neurodegeneratif yang berbeda di mana parkinsonisme dan demensia dapat terjadi
secara bersamaan di Chamorros yang terkena. Hirano dan rekan pertama kali menjelaskan
gambaran klinis dan patologi pada tahun 1961 (Hirano et al., 1961a, b). Gambaran klinis
utama termasuk kerusakan mental, parkinsonisme, dan bukti keterlibatan neuron motorik.
Durasi gejala klinis sekitar empat tahun dengan usia rata-rata diagnosis sekitar 52 tahun dan
insidensi lebih tinggi pada pria. Gambaran neuropatologi makroskopis utama adalah adanya
atrofi kortikal dan depigmentasi SN. Evaluasi mikroskopis mengungkapkan degenerasi sel
ganglion yang luas dan kusut neurofi brillary di seluruh SSP. Kurangnya keseragaman dalam
presentasi klinis penyakit ini telah membuat sulit untuk menentukan agen penyebab yang
mungkin. Selama bertahun-tahun, fokusnya telah bergeser dari genetik ke agen penyebab
lingkungan. Karena pembentukan pencatat kasus, yang didirikan pada tahun 1958, seluruh
silsilah telah dikembangkan menggunakan Chamorros dari desa yang sama sebagai kontrol.
Meskipun beberapa peneliti telah melaporkan kejadian dalam keluarga yang tinggi, tidak ada
pola pewarisan yang pasti telah ditetapkan (Plato et al., 2002). Dukungan untuk hipotesis
lingkungan termasuk penurunan kejadian penyakit dan peningkatan usia onset dengan
Westernisasi Guam (Plato et al., 2003).
Sikas merupakan tumbuhan primitif yang mengandung beberapa racun, antara lain sikas dan
L methylaminoalanine (BMAA) (Schneider et al., 2002). Cycasin, yang dimetabolisme
menjadi methylazoxymethanol (MAM), diketahui bersifat karsinogenik dan menyebabkan
hepatotoksisitas (Sieber et al., 1980). BMAA merupakan asam amino nonprotein yang
berfungsi sebagai eksitotoksin glutamat (Rakonczay et al., 1991). Pada tahun 1987, Spencer
dan rekannya melaporkan bahwa BMAA, ketika diumpankan ke primata dalam konsentrasi
tinggi (> 100 mg / kg), menghasilkan sindrom yang sangat mirip dengan gangguan
neurologis yang diamati di Guam. Secara tradisional, Chamorros asli menyiapkan makanan
dari sikas dengan mencuci bijinya beberapa kali, kemudian menggilingnya ke dalam wadah
(Kisby et al., 1992). Namun, tampaknya proses pencucian cukup untuk menghilangkan racun
sikad (Duncan et al., 1990). Pada tahun 2002, Cox and Sacks menyarankan "populasi
Chamorro di Guam menelan sejumlah besar racun sikas secara tidak langsung dengan
memakan rubah terbang." Studi ini menunjukkan bahwa penurunan tajam populasi fl ying fox
diikuti oleh penurunan tajam kejadian ALS. Fl ying fox, Pteropus mariannus, adalah
kelelawar buah dengan rentang sayap tiga kaki dan diketahui memakan buah tiga kali lipat
beratnya, biji sikas, atau kumbang, yang dikenal dapat membiakumulasi racun sikas untuk
tujuan perlindungan (Schneider et. al., 2002).

Konsumsi rubah fl ying oleh Chamorros tidak hanya termasuk dalam sosial, tetapi pengaturan
seremonial (Banack dan Cox, 2003). Secara tradisional, laki-laki mengkonsumsi hewan
secara utuh, sedangkan perempuan hanya mengkonsumsi daging dada. Akumulasi racun
saraf, BMAA, di fl ying fox, P mariannus, dapat mengakibatkan konsentrasi yang cukup
untuk menyebabkan perubahan perilaku dan neuropatologis pada primata serupa dengan yang
diamati di ALS-PDC Guam. Selain itu, neurodegenerasi yang diinduksi BMAA dapat terjadi
oleh mekanisme eksitotoksik yang melibatkan pori transisi permeabilitas mitokondria
(mtPTP). Telah dibuktikan bahwa BMAA meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler
melalui pembentukan zat antara karbamat (Brownson et al., 2002).

Bahan perantara ini dapat bertindak sebagai agonis glutamat dan menyebabkan
eksitotoksisitas glutamat. Studi juga menunjukkan bahwa peningkatan kalsium intraseluler
(Dubinsky dan Levi, 1998) dan eksitotoksisitas glutamat mampu menginduksi mtPTP
(Schinder et al., 1996). BMAA yang diinduksi neurodegenerasi dapat terjadi oleh mekanisme
eksitotoksik yang melibatkan pori transisi permeabilitas mitokondria (mtPTP). Telah
dibuktikan bahwa BMAA meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler melalui
pembentukan zat antara karbamat (Brownson et al., 2002). Bahan perantara ini dapat
bertindak sebagai agonis glutamat dan menyebabkan eksitotoksisitas glutamat. Studi juga
menunjukkan bahwa peningkatan kalsium intraseluler (Dubinsky dan Levi, 1998) dan
eksitotoksisitas glutamat mampu menginduksi mtPTP (Schinder et al., 1996). BMAA yang
diinduksi neurodegenerasi dapat terjadi oleh mekanisme eksitotoksik yang melibatkan pori
transisi permeabilitas mitokondria (mtPTP). Telah dibuktikan bahwa BMAA meningkatkan
konsentrasi kalsium intraseluler melalui pembentukan zat antara karbamat (Brownson et al.,
2002). Bahan perantara ini dapat bertindak sebagai agonis glutamat dan menyebabkan
eksitotoksisitas glutamat. Studi juga menunjukkan bahwa peningkatan kalsium intraseluler
(Dubinsky dan Levi, 1998) dan eksitotoksisitas glutamat mampu menginduksi mtPTP
(Schinder et al., 1996).

Bahan Kimia Neurotoksik Perkembangan

Replikasi, migrasi, diferensiasi, mielinisasi, dan pembentukan sinaps adalah proses dasar
yang terjadi dalam pola spasial dan temporal tertentu dan mendasari perkembangan NS. Ada
berbagai penghinaan yang diketahui mengganggu perkembangan NS, yang hasilnya mungkin
sangat berbeda tergantung pada waktu pemaparan, termasuk pemaparan terhadap logam,
pelarut, antimetabolit, polutan organik persisten, pestisida, obat-obatan, dan radiasi pengion
tertentu. Berbagai mekanisme aksi mungkin ada, menghasilkan beragam efek pada
keturunannya. Dampak pada NS yang sedang berkembang mungkin sangat berbeda, dan
seringkali tidak dapat diprediksi, dari efek yang diamati pada orang dewasa. Sejumlah
gangguan perkembangan saraf, setidaknya sebagian, dikaitkan dengan paparan agen
neurotoksikologi selama janin, bayi, atau masa kanak-kanak. Meskipun jumlah bahan kimia
yang menunjukkan perkembangan neurotoksik pada populasi manusia relatif kecil, jumlah
racun yang dicurigai dari hewan laboratorium dan penelitian lain mungkin mencapai ratusan
(Grandjean dan Landrigan, 2006; Miodovnik, 2011). Paparan etanol selama kehamilan dapat
menyebabkan kelainan pada janin, termasuk migrasi neuron abnormal dan perkembangan
wajah, dan kelainan difus pada perkembangan proses saraf, terutama duri dendritik
(Stoltenburg-Didinger dan Spohre, 1983). Meskipun paparan mungkin berdampak kecil pada
ibu, hal itu dapat merusak janin. Ada efek pada reseptor glutamat NMDA dan aktivasi
reseptor GABA yang berlebihan, dengan induksi apoptosis di seluruh otak (Ikonomidou et
al., 2000). Hasil klinis dari paparan alkohol pada janin sering kali adalah keterbelakangan
mental, dengan malformasi otak dan keterlambatan mielinisasi materi putih (Riikonen et al.,
1999). Meskipun masih ada banyak ketidakpastian mengenai dasar molekuler dari
penyimpangan perkembangan ini, ini terjadi pada berbagai hewan percobaan, dan tampaknya
asetaldehida, produk katabolisme etanol, dapat menghasilkan cacat migrasi pada hewan
berkembang yang serupa dengan yang terjadi. dalam sindrom alkohol janin (O'Shea dan
Kaufman, 1979). Beberapa neurotoksikan perkembangan telah terungkap oleh penelitian
manusia atau kejadian keracunan yang tragis.

Pencemaran ikan di Teluk Minamata, Jepang, dengan MeHg menyebabkan gangguan

perkembangan, termasuk cerebral palsy, retardasi mental, dan kejang, pada banyak anak saat
lahir. Anak-anak yang terpapar MeHg dalam rahim menunjukkan kehilangan neuron yang
luas, gangguan migrasi sel, keterbelakangan mental yang mendalam, dan kelumpuhan (Costa
et al., 2004; Reuhl dan Chang, 1979). Studi menggunakan primata yang terpapar in utero juga
telah menunjukkan perkembangan sosial yang abnormal (Burbacher et al., 1990). Semakin
awal eksposur, semakin umum kerusakan yang diamati. Seperti MeHg, etanol dan timbal
diketahui menghasilkan neuropatologi yang jujur pada populasi yang sangat terpapar. Dalam
beberapa tahun terakhir, konsep telah muncul bahwa tingkat paparan yang sangat rendah
terhadap zat-zat ini pada anak-anak yang "tanpa gejala" mungkin berdampak pada
perkembangan perilaku dan kognitif mereka. Hal ini menimbulkan kecurigaan bahwa jumlah
gangguan neurologis yang diinduksi secara kimiawi lebih besar dari yang diasumsikan secara
umum. Sebagai contoh, hubungan antara paparan timbal dan disfungsi otak telah menerima
dukungan eksperimental pada model hewan dan telah mendorong skrining timbal pada anak-
anak (Benjamin dan Platt, 1999). Tidak ada batas bawah yang terbukti aman untuk timbal,
dan penelitian terbaru telah mengaitkan skor IQ yang lebih rendah dengan kadar timbal
dalam darah kurang dari 2 hingga 10 μg / dL (Bellinger, 2008; Canfi eld et al., 2003; Gilbert
dan Weiss, 2006; Winneke dkk., 1994).

Demikian pula, perdebatan mengenai tingkat "aman" minum selama kehamilan sedang
berlangsung, dengan laporan terbaru tidak ada ambang batas untuk efek kognitif halus
(Sampson et al., 2000). Analisis data epidemiologi menunjukkan bahwa kejadian
neurotoksisitas yang diinduksi MeHg tingkat rendah telah sangat diremehkan (Grandjean dan
Herz, 2011).

Ada bukti yang cukup bahwa paparan kronis terhadap nikotin memiliki efek pada janin yang
sedang berkembang (ditinjau dalam Slikker et al., 2005). Seiring dengan penurunan berat
badan lahir, gangguan perhatian defisit lebih sering terjadi pada anak-anak yang ibunya
merokok selama kehamilan, dan nikotin telah terbukti menyebabkan kelainan
neurobehavioral analog pada hewan yang terpapar nikotin sebelum lahir (Lichensteiger et al.,
1988). Reseptor nikotinik diekspresikan pada awal perkembangan NS, dimulai dari batang
otak yang sedang berkembang dan kemudian diekspresikan di diencephalon. Peran reseptor
nikotinik ini selama perkembangan tidak jelas; Namun, tampaknya paparan prenatal terhadap
nikotin mengubah perkembangan reseptor nikotinik di SSP (Van de Kamp dan Collins,

Penggunaan kokain selama kehamilan merupakan perhatian utama, terutama di daerah

perkotaan, di mana penggunaan kokain dapat menyebabkan berbagai efek samping akut dan
kronis pada keturunannya. Kokain mampu melewati sawar plasenta dan sawar darah-otak
janin, dan juga menyebabkan aliran darah yang berkurang di dalam rahim. Dalam kejadian
parah dengan dosis besar yang dikonsumsi oleh ibu, janin dapat mengalami hipoksia, yang
menyebabkan tingkat cacat lahir yang lebih tinggi (Woods et al., 1987). Penggunaan kokain
ibu dikaitkan dengan berat badan lahir rendah dan cacat perilaku, termasuk penurunan
kesadaran lingkungan dan respon yang berubah terhadap stres dan sensitivitas nyeri
(Chasnoff et al., 1985; Huber et al., 2001). Beberapa studi epidemiologi telah melaporkan
defisit dalam perkembangan saraf dan kinerja psikologis pada anak-anak yang terpapar
hidrokarbon poliklorinasi (PCB) dan / atau dioksin (Seegal, 1996).

Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa polutan yang persisten ini menghasilkan
gangguan endokrin, defisit kognitif, dan perubahan tingkat aktivitas pada keturunan yang
terpapar; namun, hasil spesifik bergantung pada kongener atau campuran yang diuji serta
waktu pemaparan. Perubahan hormon estrogen atau tiroid, fungsi neurotransmitter, dan
sistem messenger kedua telah diusulkan sebagai basis seluler untuk toksisitas PCB (Seegal,
1996; Tilson dan Kodavanti, 1998). Studi terbaru dengan kelas hidrokarbon persisten lainnya,
polibrominasi difenil eter (PBDEs), telah menunjukkan kesamaan dalam mengubah
metabolisme hormon tiroid dan fungsi kolinergik, dan dengan demikian telah diusulkan
bahwa kelas kimia ini juga akan berkembang menjadi neurotoksik (Branchi et al., 2003) ;
Costa dan Giordano, 2007).

Hormon tiroid sangat penting untuk perkembangan NS, dan penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa otak yang sedang berkembang mungkin rentan terhadap segala jenis
tirotoksik lingkungan (Porterfi eld, 1994, 2000). Akhirnya, telah ditunjukkan bahwa bahkan
perubahan reversibel dalam neurotransmisi, seperti yang dihasilkan oleh nikotin atau
penghambat kolinesterase, dapat mengubah proses pertumbuhan spesifik dan menghasilkan
defisit jangka panjang (Slotkin, 2004).

BAHAN KIMIA YANG MENGGANGGU DEPRESI FUNGSI SISTEM SARAF

 SSP mempertahankan keseimbangan melalui interaksi antara pengaruh penghambatan dan
rangsang. Dengan bahan kimia depresan umum, penekanan awal sistem penghambatan pada
dosis rendah menghasilkan eksitasi, seperti intoksikasi yang diamati dengan etanol. Jadi,
secara akut, depresan SSP menghasilkan efek kontinum dari eksitasi hingga sedasi, gangguan
motorik, koma, dan akhirnya kematian akibat depresi pusat pernapasan. Indikasi terapeutik
obat yang menyebabkan depresi SSP meliputi kecemasan, insomnia, epilepsi, dan relaksasi
otot. Penurunan umum fungsi SSP dihasilkan oleh berbagai pelarut yang mudah menguap,
termasuk etanol, organik, dan anestesi. Pelarut ini mencakup beberapa kelas kimia
hidrokarbon alifatik dan aromatik, hidrokarbon terhalogenasi, keton, ester, alkohol, dan eter
yang merupakan molekul lipofilik kecil. Mereka banyak ditemukan di industri, obat-obatan,
dan produk komersial. Paparan manusia berkisar dari tingkat rendah kronis hingga pekerjaan
hingga tingkat tinggi yang terjadi dengan penyalahgunaan pelarut. Ada beberapa teori tentang
mekanisme depresi umum ini, tetapi tidak ada yang dapat menjelaskan sepenuhnya. Potensi
pelarut berkorelasi baik dengan minyak zaitun: air atau oktanol: koefisien partisi air, yang
mengarah ke hipotesis Meyer-Overton yang pernah populer bahwa depresan SSP
mengerahkan tindakan mereka melalui gangguan nonspesifik pada bagian lipid dari membran
sel (mis., Janoff et al., 1981). Anestesi dapat terjadi sebagai akibat dari ekspansi membran
atau gangguan transportasi kalsium mitokondria. Penelitian yang lebih baru telah melibatkan
interaksi dengan saluran ion berpagar ligan serta saluran kalsium dengan gerbang tegangan.
Reseptor khusus yang mengatur saluran ini termasuk asam gamma-aminobutirat tipe A
(GABA A), NMDA, dan reseptor glisin. Tindakan ini menghubungkan efek pelarut dengan
agen farmasi seperti barbiturat dan benzodiazepin. Meskipun target ini telah dibuktikan
sebagian besar untuk etanol (Davies, 2003), studi in vitro baru-baru ini telah memperluas
keumuman ini untuk pelarut volatil lainnya (misalnya, Cruz et al., 2000). Sebuah sindrom
yang dikenal sebagai ensefalopati toksik kronis yang diinduksi pelarut telah dijelaskan untuk
beberapa populasi dengan paparan jangka panjang dan / atau tingkat tinggi. Gejala yang
muncul agak kabur termasuk iritabilitas, kelelahan, gangguan memori, atau konsentrasi, yang
mengarah pada kebutuhan untuk kriteria diagnostik yang diterima secara luas (Van der Hoek
et al., 2000). Tidak adanya studi hewan yang menguatkan telah mencegah studi perubahan
molekuler, yang mungkin mendasari efek jangka panjang ini, dan memang, telah
menimbulkan keraguan mengenai keberadaan sindrom tersebut (Ridgway et al., 2003).
Pelarut khusus juga menghasilkan tindakan neurotoksikologis lainnya, seperti neuropati
perifer, yang dijelaskan di bagian lain teks ini.
DI VITRO DAN PENDEKATAN ALTERNATIF LAINNYA UNTUK
NEUROTOKSIKOLOGI

Dalam laporannya, yang berjudul "Uji Toksisitas di Abad 21: Visi dan Strategi", Dewan
Riset Nasional (NRC, 2007) menyerukan pendekatan eksperimental in vitro yang inovatif
untuk penilaian dan karakterisasi toksisitas kimia, termasuk peristiwa molekuler pemicu
utama. . Visi jangka panjang dari laporan NRC 2007 adalah untuk menggunakan uji berbasis
sel throughput tinggi dan hubungan struktur-aktivitas kuantitatif (QSAR) untuk memprediksi
hasil yang merugikan. Ini akan membutuhkan pengembangan pendekatan throughput tinggi
yang dapat menyaring ribuan bahan kimia untuk peristiwa-peristiwa penting ini dengan
menggunakan model waktu dan biaya yang efektif, selain menentukan keefektifan prediksi
dari metode ini dengan menggunakan pendekatan yang saling melengkapi. Penggantian
penilaian neurotoksisitas in vivo standar dengan QSAR dan metode in vitro throughput tinggi
akan membutuhkan upaya penelitian jangka panjang (Bal-Price et al., 2010; Smith, 2009).
Sementara itu, kami tidak dapat mengandalkan pendekatan in vivo standar yang telah berhasil
digunakan di masa lalu untuk menilai simpanan ribuan bahan kimia yang belum teruji.
Penggunaan skema pengujian berjenjang telah diusulkan, di mana tingkatan pertama
bergantung pada metode throughput tinggi yang menguji tindakan kimiawi pada reseptor
biologis utama yang memulai jalur perubahan yang mengarah pada hasil yang merugikan,
untuk mengidentifikasi bahan kimia untuk pengujian di masa mendatang. Uji tingkat kedua
dapat melibatkan penggunaan spesies alternatif, seperti spesies ikan kecil atau invertebrata,
yang akan memungkinkan hasil yang lebih moderat, tetapi dalam NS utuh atau berkembang.
Bahan kimia yang diidentifikasi memiliki sifat neurotoksik kemudian dapat diuji dalam
model mamalia utuh jika diperlukan. Model mamalia akan dimodifikasi berdasarkan data
yang ada; misalnya, jika data tingkat bawah menunjukkan efek pada pembentukan mielin,
maka model mamalia yang sesuai untuk menguji titik akhir terkait mielin (misalnya,
histopatologi) harus digunakan. Untuk mengembangkan strategi pengujian baru ini di bidang
neurotoksikologi, pendekatan baru untuk skrining dan karakterisasi potensi neurotoksik
bahan kimia harus ditetapkan, didorong oleh penelitian dasar tentang bagaimana xenobiotik
mengganggu proses neurobiologis dasar. Yang penting bagi proses ini adalah pendekatan
pelengkap yang akan memungkinkan penilaian dampak perubahan yang diinduksi bahan
kimia pada peristiwa utama dalam organisme multisel yang utuh. Konservasi yang luar biasa
dari kedua elemen genomik / epigenomik dan proses diferensiasi antara mamalia dan
nonmammalian, yang telah terungkap selama dua dekade terakhir, membuat penggunaan
model alternatif ini lebih memungkinkan. Akhirnya, hasil dari metode ini harus
menginformasikan dan menyempurnakan bagaimana, kapan, atau jika, pendekatan model
mamalia klasik digunakan. Setiap metode analisis akan menyumbangkan informasi unik
untuk gambaran keseluruhan neurotoksisitas dan menginformasikan proses dan interpretasi
jalur investigasi lainnya. Tes berbasis sel dapat memberikan informasi baru yang penting
mengenai efek toksikan pada pensinyalan intraseluler dan proses siklus hidup sel. membuat
penggunaan model alternatif ini lebih memungkinkan. Akhirnya, hasil dari metode ini harus
menginformasikan dan menyempurnakan bagaimana, kapan, atau jika, pendekatan model
mamalia klasik digunakan. Setiap metode analisis akan menyumbangkan informasi unik
untuk gambaran keseluruhan neurotoksisitas dan menginformasikan proses dan interpretasi
jalur investigasi lainnya. Tes berbasis sel dapat memberikan informasi baru yang penting
mengenai efek toksikan pada pensinyalan intraseluler dan proses siklus hidup sel. membuat
penggunaan model alternatif ini lebih memungkinkan. Akhirnya, hasil dari metode ini harus
menginformasikan dan menyempurnakan bagaimana, kapan, atau jika, pendekatan model
mamalia klasik digunakan. Setiap metode analisis akan menyumbangkan informasi unik
untuk gambaran keseluruhan neurotoksisitas dan menginformasikan proses dan interpretasi
jalur investigasi lainnya. Tes berbasis sel dapat memberikan informasi baru yang penting
mengenai efek toksikan pada pensinyalan intraseluler dan proses siklus hidup sel.

Model hewan utuh bukan mamalia dapat memberikan pemahaman penting tentang efek pada
pensinyalan antar sel dan seluruh sistem dalam sistem biologis utuh secara anatomis dan
temporer. Model keluaran tinggi dan pelengkap yang muncul dapat membantu mengarahkan
penggunaan terbaik model mamalia klasik (misalnya, efek tiroid atau estrogenik). Dengan
demikian, penggunaan spektrum pendekatan neurotoksisitas yang terintegrasi dan berjenjang
memberikan pendekatan rasional untuk mengurangi risiko tidak pasti yang ditimbulkan oleh
ribuan bahan kimia tanpa informasi bahaya yang tersedia. Spesies uji alternatif yang muncul,
seperti Caenorhabditis elegans (C elegans), Zebrafi sh (Danio rerio), dan Drosophila
melanogaster (D melanogaster), memungkinkan untuk menilai efek molekul kecil dengan
cepat, murah, dan pada skala miniatur.

Spesies ini dan spesies lainnya menyediakan organisme model yang kuat untuk membedah
komponen perkembangan saraf dan degenerasi. Selain itu, organisme ini mudah menerima
manipulasi genetik. Tahapan embrio dari banyak spesies ini transparan secara optik,
memungkinkan pemeriksaan morfologi neuron secara real-time dan melihat langsung pola
ekspresi protein.Urutan genomik C elegans, D rerio, dan D melanogaster telah selesai, yang
memungkinkan kinerja PCR seluruh hewan dan menyediakan peta polimorfisme densitas
tinggi dari galur terkait. Pendekatan throughput tinggi mencakup skrining genomewide untuk
target molekuler atau mediator dalam toksisitas dan skrining kimia dengan kandungan tinggi
yang cepat untuk mendeteksi potensi toksikan. Skrining genomewide penting untuk
mempelajari toksikan apa pun dengan mekanisme kerja yang kurang dipahami. Skrining ini
dilakukan dengan menggunakan interferensi RNA (RNAi), mikroarray DNA, dan analisis
ekspresi gen. Evaluasi sitotoksisitas, terutama dalam sistem heterogen seperti otak, sulit
dilakukan pada hewan utuh karena banyak faktor (saraf, hormonal, dan hemodinamik) tidak
berada di bawah kendali eksperimental. Model yang disederhanakan, seperti kultur jaringan,
Oleh karena itu, sangat diperlukan sebagai alat untuk memahami fisiologi dasar dan
mekanisme molekuler yang mengatur respons neurotoksik. Kultur saraf menawarkan banyak
keunggulan dibandingkan teknik in vivo.

Morfologi sel, sintesis dan pelepasan protein, metabolisme energi, interaksi reseptor, serapan
dan pelepasan neurotransmitter, serta serapan dan pelepasan elektrolit dan nonelektrolit dapat
dipelajari secara langsung. Dispersi sel dalam kultur memungkinkan akses ke permukaan
membran yang bersih untuk studi elektrofisiologi menggunakan penjepitan tambalan. Lebih
lanjut, efek langsung bahan kimia pada populasi yang relatif homogen memungkinkan untuk
mempelajari aspek spesifik dari pertumbuhan dan diferensiasi sel. Model kultur juga
memungkinkan untuk mempelajari spesialisasi regional, dan dapat diperluas untuk
mempelajari interaksi seluler dengan mengkulturkan berbagai jenis sel. Namun, ada batasan
sistem budaya yang juga harus dipertimbangkan. Misalnya, sel dapat mengalami berbagai
tingkat diferensiasi, kehilangan interaksi sel-sel yang heterogen, dan karenanya kehilangan
proses pensinyalan otomatis dan parakrin yang memodulasi bentuk dan fungsi sel. Selain itu,
sejumlah proses yang berbeda, terkadang bersaing, dapat memengaruhi kemampuan toksikan
untuk merusak sel tertentu.

Pendekatan reduksionis di mana seseorang menghilangkan banyak jenis sel dan penghalang
untuk fokus pada satu jenis sel dapat memfasilitasi difusi atau bahkan pengangkutan aktif
senyawa toksik tertentu atau metabolitnya, membatasi atau meningkatkan toksisitas.
Kemampuan sel untuk memperbaiki atau mengganti organel atau enzim yang rusak juga
sangat penting dalam menentukan kelangsungan hidup sel. proses dapat mempengaruhi
kemampuan toksikan untuk merusak sel-sel tertentu. Pendekatan reduksionis di mana
seseorang menghilangkan banyak jenis sel dan penghalang untuk fokus pada satu jenis sel
dapat memfasilitasi difusi atau bahkan pengangkutan aktif senyawa toksik tertentu atau
metabolitnya, membatasi atau meningkatkan toksisitas. Kemampuan sel untuk memperbaiki
atau mengganti organel atau enzim yang rusak juga sangat penting dalam menentukan
kelangsungan hidup sel. proses dapat mempengaruhi kemampuan toksikan untuk merusak
sel-sel tertentu. Pendekatan reduksionis di mana seseorang menghilangkan banyak jenis sel
dan penghalang untuk fokus pada satu jenis sel dapat memfasilitasi difusi atau bahkan
pengangkutan aktif senyawa toksik tertentu atau metabolitnya, membatasi atau meningkatkan
toksisitas. Kemampuan sel untuk memperbaiki atau mengganti organel atau enzim yang rusak
juga sangat penting dalam menentukan kelangsungan hidup sel.

Efek ini mungkin juga bergantung pada sel tetangga dan penghalang fisik, yang mungkin
sama sekali tidak ada dalam sistem kultur. Terlepas dari peringatan dan batasan dari
pendekatan "Tox 21" (NRC, 2007), kemajuan yang muncul dalam teknik analitik, pencitraan,
penginderaan, dan kemampuan komputasi paralel besar-besaran akan memungkinkan
wawasan baru ke dalam fungsi dan disfungsi yang diinduksi secara kimiawi pada otak,
sumsum tulang belakang , dan PNS. Pendekatan sistem dengan cara terukur yang
menghubungkan molekul dengan organik dan seluruh tubuh, misalnya, sistem otak-ginjal,
otak-hati, atau otak-kekebalan, saat ini sedang dikembangkan dan akan segera merevolusi
ilmu neurotoksikologi. Namun demikian, dasar-dasar disiplin tetap tidak bisa diganggu gugat.
Dengan kata lain, pertimbangan dosis, farmakokinetik dan dinamika, absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi tidak boleh hilang dalam perkiraan bahaya dan risiko dari
paparan bahan kimia neurotoksik.