BLOOD BRAIN BARRIER

Oleh :

Yani Arlina

Pembimbing :

Dr. dr. Retnaningsih, Sp.S (K), KIC

BAGIAN / SMF ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO

RSUP DR. KARIADI SEMARANG

2017
 BLOOD BRAIN BARRIER
(Sawar Darah Otak)

PENDAHULUAN

Blood Brain Barrier (BBB = Sawar Darah Otak) adalah struktur membran
yang secara primer berfungsi untuk melindungi otak dari bahan-bahan kimia
dalam darah, dimana fungsi metabolik masih dapat bekerja. Sawar darah otak ini
terdiri dari sel-sel endotelial, yang tersusun sangat rapat di kapiler otak.
Kepadatan yang tinggi lebih banyak membatasi lewatnya substansi-
substansi dari aliran darah dibandingkan sel-sel endotelial kapiler tubuh lainnya.
Proyeksi sel-sel astrosit (juga disebut “glia limitans”) mengelilingi sel
endotelial BBB, menyediakan dukungan biokimia untuk sel tersebut. BBB
berbeda dengan blood-cerebrospinal fluid barrier yang menyerupainya, suatu sel-
sel koroid pada pleksus koroideus, dan dari bloodretinal barrier, yang dapat
dimasukkan sebagai bagian dari BBB.

RIWAYAT

Keberadaan barrier tersebut pertama kali oleh Paul Ehrlich pada akhir
abad ke-19. Erhlich adalah seorang bakteriologis yang sedang mempelajari
pewarnaan, yang digunakan pada beberapa penelitian untuk membuat struktur
yang kecil dapat terlihat. Ketika disuntikkan, beberapa zat warna akan mewarnai
seluruh organ hewan kecuali otak. Saat itu, Ehrlich menyatakan hal ini yaitu otak
tidak menyerap cukup zat warna.
Selanjutnya, pada percobaan berikutnya tahun 1913, Edwin Goldmann
(salah satu murid Ehrlich) menyuntikkan zat warna ke cairan spinal otak secara
langsung. Ia menemukan bahwa pada kasus ini otak menjadi berwarna, tetapi
tidak pada bagian tubuh. Ini dengan jelas mendemonstrasikan adanya barrier di
antara keduanya. Saat itu, dinyatakan bahwa pembuluh darah itu sendiri berfungsi
sebagai barrier, karena pada membran sebelumnya tidak dapat ditemukan.
Konsep mengenai Blood Brain Barrier (istilahnya hematoencephalic
barrier) diajukan oleh Lisa Stern tahun 1921. Ini tidak disetujui hingga
ditemukannya mikroskop elektron pada riset medis tahun 1960an dimana
membran tersebut dapat dilihat. Dipercaya bahwa astrosit dibanding sel-sel epitel
adalah dasar dari BBB proses kepadatan astrosit yang mengelilingi sel-sel epitelial
BBB.

FISIOLOGI

Diseluruh tubuh selain otak, dinding-dinding kapiler (pembuluh darah

terkecil) dibuat dari sel-sel endotel yang fenestrata, berarti mereka memiliki celah
kecil yang disebut fenestrasi. Bahan kimia yang larut dapat melewati celah ini,
dari darah ke jaringan atau dari jaringan ke darah. Selanjutnya di otak, sel-sel
endotel ini tersusun lebih rapat disebut dengan tight junction. Ini membuat BBB
menghambat gerakan seluruh molekul kecuali yang mampu melewati membran
sel dengan kelarutan dalam lemak (mis : oksigen, karbondioksida, etanol, dan
hormon-hormon steroid) dan yang dapat melewati sistem transpor spesifik (gula
dan asam amino).
Substansi dengan berat molekul lebih dari 500 dalton (500 u) biasanya
tidak dapat melewati BBB, dimana molekul yang lebih kecil dapat melewatinya.
Sebagai tambahan, sel-sel endotel memetabolisme molekul-molekul tertentu
untuk mencegah mereka masuk ke SSP. Contohnya : L-DOPA, prekursor
dopamin, dapat menembus BBB, dimana dopamin sendiri tidak dapat
menembusnya. Hasilnya, LDOPA diberikan untuk defisiensi dopamin (mis :
penyakit parkinson) dibandingkan dopamin. Dalam kimia, berat dihitung tidak
dalam kg tetapi dalam Dalton. Faktanya, terungkap bahwa hanya molekul yang
berat molekulnya kurang dari 500 dalton yang dapat menembus BBB. Sekarang
berat molekul 500 dalton tidak sangat besar. Air memiliki berat molekul 18
dalton, insulin juga tidak begitu besar. Virus-virus (dengan berat molekul dalam
hitungan juta) jauh lebih besar daripada ini, dan bakteri sangat jauh lebih besar
lagi. Jadi jarang untuk bahan kimia, virus, dan bakteri untuk dapat menembus
BBB dan masuk ke otak. Sebagai tambahan dari tight junction yang berfungsi
mencegah transpor antara sel-sel endotel, ada 2 mekanisme untuk mencegah difusi
pasif melalui membran sel. Sel-sel glia yang mengelilingi kapiler otak
menyediakan rintangan kedua untuk molekul-molekul yang hidrofilik, dan
konsentrasi yang rendah dari protein interstitial di otak mencegah akses molekul
hidrofilik. BBB melindungi otak dari aliran bahan-bahan kimia dalam darah.
Banyak fungsi tubuh dikendalikan oleh hormon dalam dalam darah, dan
ketika sekresi hormon-hormon tersebut dikendalikan oleh otak, hormon-hormon
ini umumnya tidak memasuki otak dari darah. Ini akan mencegah otak untuk
langsung memonitor tingkat hormon. Dalam tujuan untuk mengendalikan sekresi
hormon secara efektif, ada tempat khusus dimana neuron dapat “mencontohkan”
komposisi sirkulasi darah. Di tempat ini, BBB lemah; tempat ini termasuk tiga
“organ sirkumventrikular”, yaitu organ subfornikal, area postrema, dan organum
vasculosum dari lamina terminalis (OVLT).

FUNGSI BBB

BBB berfungsi sangat efektif untuk melindungi otak dari infeksi. Karena
ini, infeksi pada otak sangat jarang. Antibodi terlalu besar untuk menembus BBB,
infeksi otak sering sangat serius dan sulit diobati.
Blood Brain Barrier mempunyai beberapa fungsi penting : 1.) Melindungi
otak dari substansi asing dari darah yang dapat melukai otak, 2.) Melindungi otak
dari hormon-hormon dan neurotransmitter di seluruh tubuh, 3.) Mempertahankan
lingkungan yang konstan pada otak.

ANATOMI BBB

BBB adalah semi permeabel, yang membolehkan beberapa material untuk

menembusnya, tetapi menghalangi material lainnya. Jaringan endotelial memiliki
ruangan kecil di antara tiap sel individu sehingga substansi dapat lewat di antara
bagian luar dan dalam pembuluh darah. Meskipun, pada otak, sel-sel endotel
saling berhubungan dan substansi-substansi tidak dapat melewati aliran darah.
(beberapa molekul, seperti glukosa, ditranspor oleh darah dengan cara khusus).
Sel-sel glia (astrosit) membentuk lapisan disekitar pembuluh darah otak dan dapat
penting dalam perkembangan BBB. Astrosit juga dapat bertanggung jawab dalam
transpor ion dari otak ke darah.

BARRIER PELINDUNG

BBB disusun oleh sel-sel yang mengikuti pembuluh darah kecil (kapiler)
otak, disebut sel endotelial. Sel-sel ini membentuk hubungan yang rapat satu sama
lain yang tidak dihadirkan secara umum dalam banyak organ dan menghentikan
pertukaran substansi yang bebas terjadi antara otak dan darah. Barrier ini
melindungi otak menciptakan lingkungan yang unik. Otak memerlukan transport
khusus untuk nutrisi yang dibutuhkannya, seperti glukosa, untuk menembus
barrier dari darah ke otak.
Adanya BBB menyebabkan banyak obat yang ditujukan untuk penyakit
saraf pusat sulit mencapai otak dalam jumlah yang penting untuk dapat efektif.
Hal ini terjadi pada kondisi-kondisi seperti tumor-tumor otak, penyakit parkinson,
penyakit alzheimer, epilepsi, malaria, HIV, meningitis dan tentu saja penyakit
penyimpanan lisosomal neuropatik.

KERUSAKAN BBB

Bukti masih berkembang bahwa BBB sendiri dapat rusak dalam beberapa
penyakit penyimpanan lisosom yang berperan pada gejala-gejala neurologis,
masalah secara langsung disebabkan oleh terkumpulnya produk-produk yang
tersimpan dalam sel-sel otak. Karena adanya BBB, terapi penggantian enzim
sekarang digunakan untuk mengobati beberapa penyakit penyimpanan lisosom
yang tidak dapat mencapai sel otak.
 Seiring dengan meningkatnya angka bertahan hidup sebagai akibat
pengobatan sekarang ini, insidensi beberapa masalah neuronopatik dapat menjadi
bukti lebih. Perkembangan strategi yang efektif secara jelas mengarahkan agar
terapi dan enzim melewati BBB dengan tujuan untuk mencapat dan mengobati
otak adalah penting.
BBB dapat dirusak oleh :
1. Hipertensi (tekanan darah tinggi) : tekanan darah tinggi membuka BBB.
2. Perkembangan : BBB tidak terbentuk utuh saat kelahiran.
3. Hiperosmolitas: Konsentrasi yang tinggi dari substansi di darah dapat
membukan BBB.
4. Gelombang mikro : Pemaparan terhadap gelombang mikro dapat membuka
BBB.
5. Radiasi : Pemaparan terhadap radiasi dapat membuka BBB.
6. Infeksi : Pemaparan pada bahan-bahan infeksius dapat membuka BBB.
7. Trauma, iskemia, inflamasi, tekanan : Luka pada otak dapat membuka BBB.

ORGAN SIRKUMVENTRIKULAR

Ada beberapa area di otak dimana BBB lemah. Hal ini menyebabkan
substansi dapat menembus otak dengan bebas. Area ini disebut “organ
sirkumventrikular”. Melalui organ sirkumventrikular ini otak dapat memantau
bentuk darah. Organ sirkumventrikular ini termasuk :
1. Badan Pineal : Mensekresikan melatonin dan peptida neuroaktif. Berhubungan
dengan irama sirkadian.
2. Neurohipofise (pituitari posterior) : Melepaskan neurohormon seperti oksitosin
dan vasopresin ke dalam darah.
3. Area Postrema : “Pusat muntah” : Ketika bahan beracun memasuki aliran
darah, dan menuju ke area postrema.
4. Organ Subfornikal : Penting untuk regulasi cairan tubuh.
5. Organ vaskular dari Lamina terminalis : Area kemosensoris yang mendeteksi
peptida dan molekul lain.
6. Median eminence : Regulasi pituitari anterior melalui pelepasan neurohormon.

PERUBAHAN PADA BBB

1. Gangguan Metabolik terjadi kompetisi tempat pembawa oleh asam amino yang
ditranspor. Ketika konsentrasi plasma untuk kompetisi asam amino meningkat,
gerakan untuk menyebrang meningkat. Kompetisi ini terutama berkembang pada
kegagalan hati. Selama puasa, transpor lactat, hidroksihidrat dan asetoasetat
meningkat.
2. Epilepsi Peningkatan tekanan darah yang akut, dan aliran darah yang mengikuti
kejang berhubungan dengan meningkatnya jumlah dan volume piknosis vesikel di
kapiler otak dengan mengubah susunan hubungan sel yang rapat yang
meningkatkan gerakan substansi yang secara normal tidak masuk ke BBB.
3. Penyakit Serebrovaskuler. Sebagai aturan umumnya, ada kehancuran BBB
dengan kelebihan serum protein dan berkembangnya odek otak vasogenik.
Kelonggaran dan kelemahan hubungan yang rapat dan perkembangan piknosis
vesikel selama hipertensi akut diperkirakan sebagai penyebabnya. Pada iskemia,
pembukaan yang pertama terjadi segera setelah resirkulasi dan akibat vasodilatasi
yang berhubungan dengan hiperemia reaktif. Yang kedua adalah penundaan dan
berhubungan dengan perubahan patologis di jaringan otak.
4. Tumor Otak Pada tumor otak primer, kapiler-kapiler abnormal ditemukan pada
banyak tumor ganas dan memiliki fenestrasi selular, hubungan yang lebar,
piknosis vesikel dan terlipatnya permukaan lamina. Metastase tumor memiliki
properti kapiler yang sama dengan jaringan derivatif. Perubahan ini pada dasarnya
dari uptake isotop dan media kontras yang lebih tinggi. Efek samping odem otak
vasogenik yang sering mengiringi, pada metabolisme dan fungsi otak akibat
perubahan primer lingkungan neuronal, kolapsnya pembuluh darah mikro oleh
edema cairan, hipoksia jaringan dan efek selular dari serum protein yang
berlebihan. Radioterapi juga dapat mengubah BBB, perubahan dapat terlihat
beberapa tahun setelah ekspos.
5. Infeksi SSP Ada kehancuran BBB yang selektif sama dengan yang terjadi pada
tumor otak. Leukosit melewati BBB dan ada perubahan susunan dalam transpor
glukosa. Ketika pengobatan efektif, antibiotik sangat sulit untuk memasuki BBB
karena BBB kembali normal.