FISIOLOGI CSF DAN BBB

1. CSF (Cerebrospinal Fluid) / CSS (Cairan Serebrospinal)

Definisi : suatu cairan bening yang berada di otak dan cavum subarachnoid yang mengelilingi
otak dan medulla spinalis

Fungsi : utama cairan serebrospinal adalah untuk melindungi otak di rongga tengkorak 
peredam mekanis terhadap kejut. Cairan ini juga memberikan pelumasan antara tulang dan
sekitarnya dan otak dengan sumsum tulang belakang.

- Untuk melindungi sistem saraf pusat yang terdiri dari otak dan sumsum tulang
belakang dari trauma berupa tekanan atau benturan dari luar.
- Dapat berperan dalam mempertahankan lingkungan cairan agar sesuai dengan otak.
- Untuk mengapungkan otak, sehingga apabila terjadi tekanan atau benturan, tidak
langsung mengenai otak, sehingga dapat meminimalkan cedera yang terjadi.
- Dapat menunjang keseimbangan komposisi jaringan di dalam tengkorak.
- Berperan dalam menjaga tekanan intrakranial (tekanan dalam ruang tengkorak)
dalam batas yang normal.

Letak

Secara anatomis, cairan serebrospinal ditemukan di dalam ruang-ruang otak (ventrikel) otak),
yaitu sebagai berikut :

- Ruang Subaraknoid
- Ventrikel otak
- Kanal pusat sumsum tulang belakang

Cairan ini dihasilkan di dalam pleksus koroid yang terdapat di atas (atap) ventrikel ketiga dan
keempat dan pada dinding tengah ventrikel lateral.

Cairan ini dapat dihasilkan terus menerus, yang diimbangi dengan proses penyerapan kembali
(absorpsi) kembali ke dalam darah.
 Pembentukan dan sirkulasi

- Pleksus koroid (pembuluh darah seperti bunga kol yang ditutupi lapisan tipis sel epitel) pada
empat ventrikel serebral merupakan lokasi utama dari pembentukan cairan serebrospinal
yang terus dihasilkan dari pleksus koroid sekitar 30 mL per jam.
- Dibandingkan dengan cairan ekstraselular lainnya, konsentrasi sodium dan klorida pada
cairan serebrospinal 7% lebih tinggi dan konsentrasi glukosa dan potassium 30% lebih
rendah.
- Perbedaan komposisi dari cairan serebrospinal ini menunjukkan bahwa cairan serebrospinal
merupakan hasil sekresi koroid dan bukan filtrat sederhana dari kapiler. Derajat keasaman
(pH) dari cairan serebrospinal diatur dan dipertahankan pada angka 7,32.
- Perubahan pada PaCO2 dapat mengakibatkan perubahan pH cairan serebrospinal, yang
menggambarkan kemampuan karbon dioksida untuk melewati sawar darah otak dengan
mudah. Akibatnya, asidosis respirasi akut atau alkalosis menghasilkan perubahan pada pH
cairan serebrospinal. Transport aktif ion bikarbonat akan mengembalikan pH cairan
serebrospinal menjadi 7.32, meskipun terdapat perubahan pada pH arterial.

Reabsorspi

Hampir seluruh cairan serebrospinal yang terbentuk setiap hari diserap kembali ke dalam sirkulasi vena
melalui struktur khusus yang dikenal sebagai vili araknoid atau granulation. Vili ini menonjol dari ruang
subaraknoid ke sinus vena otak dan terkadang masuk ke pembuluh darah sumsum tulang belakang. Vili
araknoid merupakan trabekula yang menonjol melalui dinding vena, menghasilkan area yang sangat
permeabel dan memungkinkan aliran cairan serebrospinal mengalir bebas ke dalam sirkulasi. Besarnya
reabsorbsi tergantung pada gradien tekanan antara cairan serebrospinal dan sirkulasi vena.

Sirkulasi

Cairan serebrospinal dibentuk di ventrikel serebral lateral dan masuk ke ventrikel ketiga melalui foramen
Monro (Gambar 3-23), dimana cairan serebrospinal ini kemudian bercampur dengan yang cairan
terbentuk disana. Cairan serebrospinal ini lalu melewati saluran Sylvius menuju serebral ventrikel
keempat, dimana Gambar 3-23 Proses keluar masuknya cairan serebrospinal menurut siklus kardiak
masih ada cairan serebrospinal yang dibentuk. Cairan serebrospinal masuk ke magna cisterna melalui
foramen lateral Luschka dan melalui foramen tengah Magendie. Dari titik ini, cairan serebrospinal
mengalir melalui ruang subaraknoid ke serebrum, dimana sebagian besar merupakan lokasi vili
araknoid.

Ventrikel lateral >> ventrikel III (disini cairan serebrospinal akan bertambah banyak) >> mengalir lewat
akuaduktus sylvii ke didalam ventrikel IV (yang terhitung membuahkan cairan serebrospinal) >> terlihat
lewat foramen magendie dan luschka (lubang yang terkandung di tengkorak) ke didalam ruang
subaraknoid >> sinus venosus kranial lewat vili araknoid (vili ini merupakan berkas pia araknoid yang
menembus duramater (salah satu lapisan otak).

CSF juga dapat masuk ke dalam sistem limfatik melalui lempeng cribriform hidung atau akar saraf tulang
belakang.
2. Bbb (blood brain barrier)
Manusia menghasilkan 500 ml CSF setiap hari. Total volume CSF hanya 1/3 dari produksi harian.
Sebagian besar dari 500 ml CSF diproduksi di pleksus koroid di empat ventrikel otak, dan sisanya
diproduksi melintasi sawar darah-otak.

Perbedaan barrier yang ada di otak :

1. Blood brain barrier  barrier fisik yg memisahkan lumen kapiler dan parenkim otak
3 struktur penting :
Lapisan endotel  menghubungkan jaringan otak dan jaringan darah melalui tight junction
Membrane basal  menjaga atrosit tetap melekat
Atrosit  pedisel yang menempel pada membrane basal

BBB  struktur selektif permeabel, sehingga beberapa komponen diseleksi untuk masuk ke
jaringan otak (hanya zat yang tidak beracun dan tidak berbahaya ke dalam jaringan otak).
BBB juga memungkinkan molekul seperti ion, etanol dan hormone steroid melalui difusi
karena bersifat liposfilik. Pada BBB juga terdapat ranspor aktid yang memungkinkan
penyerapan glukosa dan asam amino. Untuk beberapa makromolekul dapat masuk ke
jaringan otak melalui BBB secara pinositosis.

Untuk obat yang melewati BBB diperlukan adanya molekul precursor sehingga
memungkinkan jalan untuk obat-obatan tertentu ke dalam jaringan.

2. Blood CSF barrier  barrier fungsional yang memisahkan jaringan darah dan CSF
Memiliki tight junction dan bersifat permeabel selektif
CSf selain sebagai cairan pelindung otak juga menyediakan fungsi metabolism. Sehingga
barrier ini mengatur masuk dan keliarnya nutrisi dan produk limbah ke otak.
Memiliki 3 bagian:
Sel epitel koroid  membentuk sambungan era tantara darah dan CSF, memiliki lapisan
mikrovili
Membrane basal
Endothelium kapiler pia meter

Fungsi barrier  penyerapan selektif dan masuknya nutrisi ke cairan otak (CSF).
Permeabilitasnya lebih besar daripada sawar darah otak. Nutrisi mengalir melintasi gradien
konsentrasi ke dalam CSF. Yang paling penting, transportasi yang terjadi di sawar CSF darah
adalah dua arah. Dengan demikian, pembuangan sisa metabolisme toksik juga terjadi di
blood CSF barrier.

Perbedaan kedua barrier ini :

Sawar darah otak adalah penghalang fisik sedangkan penghalang CSF darah adalah penghalang
fungsional.
Struktur : Endotelium dalam sawar darah otak terbuat dari kapiler serebral. Sebaliknya,
penghalang CSF darah terbuat dari pleksus koroid otak.
permeabilitas sawar darah otak tinggi, sedangkan permeabilitas CSF darah rendah. Hal ini
karena sawar darah otak memiliki luas permukaan yang lebih besar daripada sawar darah CSF.
Oleh karena itu, kita dapat menganggap ini juga sebagai perbedaan antara sawar darah otak dan
sawar CSF darah.

3. Brain-CSF barrier  Bllood arachnoid barrier (BAB)

Penghalang darah-CSF, sering hanya didefinisikan sebagai penghalang di pleksus koroid, juga
mencakup penghalang melintasi lapisan sel penghalang arachnoid dan pembuluh mikro pial,
karena antarmuka ini memberikan penghalang antara darah dan CSF.

sebagai penghalang fisik yang mencegah pergerakan bebas molekul dan sel ke dalam ruang
subarachnoid berdasarkan persimpangan ketatnya karena diperkaya ( P-glikoprotein, BCRP)
dan transporter terlarut (SLC)

barrier arachnoid adalah penghalang ketiga yang membentuk barrier penting antara darah
dan CSF di otak.
Pia dan lapisan dalam arachnoid terdiri dari satu jenis sel-sel leptomeningeal-menutupi
lapisan terluar dari jaringan saraf otak, glia limitans, yang terdiri dari anyaman multilayer
padat dari proses astrositik yang ditutupi oleh basement luar.

Secara embriologi  Sel-sel leptomeningeal memadat pada permukaan bagian dalam dura
dan menjadi sel barier arachnoid dan pada permukaan otak mereka membentuk lapisan
permukaan pial
4. CSF-brain barrier
Saat masa perkembangan otak  Sel-sel neuroependymal yang melapisi rongga otak tidak
memungkinkan pertukaran molekul besar seperti protein antara eCSF dan otak, tetapi
mereka memungkinkan pertukaran molekul yang lebih kecil seperti sukrosa.

Sedangakn saat masa perkembangan neuroependymal  ependymal pada org dewasa,

rongga diantaranya dapat terjadi pertukaran molekul

Struktur BBB terdiri atas 4 sel:

Sel endotel. Sel-sel ini melapisi bagian dalam pembuluh darah. Di BBB, mereka terkait erat
satu sama lain melalui persimpangan ketat untuk membentuk penghalang. Sambungan
seluler ini sangat penting untuk pembuluh darah mikro di otak kita karena mereka menjaga
integritas dan permeabilitas pembuluh darah, sehingga mengatur perjalanan melalui BBB.
Perisit. Tertanam ke dalam membran basal pembuluh darah mikro, perisit berasosiasi erat
dengan sel endotel di BBB. Perisit dianggap berasal dari prekursor umum untuk sel otot
polos, dan sementara mereka memberikan dukungan struktural untuk pembuluh mikro,
mereka juga memberi sinyal dengan sel endotel untuk mempengaruhi permeabilitas dan
pertumbuhan. Di otak, perisit juga dapat melakukan fungsi seperti sel kekebalan seperti
merasakan, menelan, dan menghancurkan mikroorganisme yang berasal dari darah yang
berpotensi berbahaya.
Astrosit. Astrosit, dinamai karena bentuknya yang seperti bintang, adalah sel pendukung
yang berkontribusi pada sifat struktural BBB. Astrosit diketahui merekrut sel perifer, seperti
sel darah putih, ke dalam SSP melalui BBB.
Mikroglia. Sebagai sel imun residen SSP, mikroglia berada tepat di luar BBB. Meskipun
mereka biasanya tidak dianggap sebagai bagian dari BBB, mikroglia mensurvei CNS untuk
mencari mikroba dan memiliki kemampuan untuk menelan dan menghancurkan mikroba
yang mereka temui. Oleh karena itu, mikroglia adalah garis pertahanan imunologis lainnya
terhadap patogen potensial atau racun yang melintasi BBB.

Cara bakteri melintasi BBB

Tiga mekanisme transfer mikroorganisme melintasi sawar darah-otak: A) rute transeluler, B)

rute paraseluler dan C) rute fagosit yang terinfeksi (Trojan Horse).

1. Penetrasi SSP Transseluler

Mikroba yang melintasi BBB melalui metode transseluler menyeberang ke SSP melalui
sel endotel. Mereka mendapatkan akses ke sisi luminal endotelium pembuluh darah, di
mana mereka melintasi sel-sel endotel itu sendiri. Begitu mereka melewati penghalang,
mikroba ini keluar melalui sisi lain sel yang bersentuhan langsung dengan astrosit,
mikroglia, dan neuron.
 Ada 2 mekanisme penetrasi SSP transseluler: dimediasi absorptif dan dimediasi
reseptor-ligan. Transcytosis yang dimediasi serapan (AMT) bergantung pada interaksi
muatan alih-alih pengikatan ligan-reseptor spesifik. Dalam AMT, interaksi non-spesifik
dengan membran endotel menghasilkan penyerapan protein, molekul atau mikroba
langsung ke dalam sel endotel. Kemudian diangkut melintasi sel dan dilepaskan ke SSP.
Sebaliknya, receptor-ligand mediated transcytosis (RMT) membutuhkan pengikatan
spesifik antara mikroba (ligan) dan sel endotel (reseptor). Meskipun proses penyerapan
untuk AMT dan RMT serupa, interaksi host-patogen memerlukan spesifisitas yang jauh
lebih tinggi, sehingga membatasi kemampuan mikroba untuk memasuki sel endotel
melalui RMT. Reseptor yang memfasilitasi RMT termasuk reseptor transferin, reseptor
insulin dan protein terkait reseptor lipoprotein densitas rendah 1 dan 2 (LRP1 dan 2).

2. Penetrasi SSP Paraselular

Mikroba yang melintasi BBB melalui metode paraseluler lewat di antara sel-sel endotel,
seperti awalan 'para', yang berarti 'bersama'. Dalam penetrasi SSP transseluler dan
paraseluler, mikroba harus menempel pada BMEC sebelum ditransfer. Dalam skenario
ini, mikroorganisme menempel pada BMEC dan memasuki SSP antara dua sel endotel.
Persimpangan ketat, jangkar yang menahan sel-sel endotel yang berdekatan
berdekatan, terganggu selama mekanisme transfer mikroba ini.

Dibandingkan dengan transcytosis, lebih sedikit mikroorganisme yang menggunakan

transportasi paraseluler untuk memasuki SSP. Treponema pallidum, bakteri yang
bertanggung jawab untuk sifilis, menyerang sistem saraf selama infeksi awal. Bakteri
hadir di persimpangan antar sel endotel aorta, menunjukkan T. pallidum menyerang
jaringan paraselular. Sementara ligan mikroba dan reseptor sel endotel yang diperlukan
untuk pengikatan awal T. pallidum tidak diketahui, T. pallidum tampaknya berinteraksi
dengan trombosit untuk mempengaruhi permeabilitas sel endotel dan memfasilitasi
transfer BBB.

3. Fagosit yang Terinfeksi (Metode Kuda-Trojan)

Berbeda dengan pergerakan langsung mikroorganisme melintasi BBB dalam transfer
mikroba trans dan paraseluler, metode Kuda Troya adalah bentuk transfer mikroba tidak
langsung. BBB permeabel terhadap sel darah putih fagosit, yang secara teratur
bersirkulasi dalam darah untuk memberikan pengawasan imunologis, bermigrasi masuk
dan keluar dari jaringan. Beberapa mikroorganisme mengkooptasi proses alami ini dan
menggunakannya untuk keuntungan mereka. Dalam metode Kuda Troya, transfer
mikroba terjadi dengan transmigrasi fagosit yang terinfeksi. Saat sel darah putih yang
terinfeksi melintasi BBB, mikroorganisme juga memperoleh akses ke SSP.

Human immunodeficiency virus-1, HIV-1, adalah lentivirus yang memasuki SSP segera
setelah infeksi sistemik. Meskipun ada beberapa hipotesis tentang bagaimana HIV-1
memasuki SSP, yang terdepan adalah bahwa virus mengakses SSP melalui mekanisme
Kuda Troya. Virus ini diketahui menginfeksi sel darah putih inang menggunakan reseptor
CXCR4 dan CCR5. Infiltrasi, monosit yang terinfeksi mungkin menjadi pembawa utama
HIV-1 melalui BBB.
Penting untuk dicatat bahwa metode transfer mikroba ini tidak eksklusif satu sama lain,
dan mikroorganisme dapat menggunakan lebih dari 1 rute untuk memasuki SSP.

Bakteri dapat menginvasi meningen dari aliran darah melalui pleksus koroid atau
langsung melalui pembuluh mikro leptomeninges dan/atau parenkim otak. Dalam kasus
penyeberangan dari pembuluh parenkim, bakteri dialirkan ke ruang subarachnoid
melalui jalur glymphatic.

Terlepas dari tempat persilangan, invasi meningeal membutuhkan persilangan dua

penghalang seluler: monolayer endotel (dalam pleksus koroid atau di parenkim otak
dan/atau leptomeninges) diikuti oleh monolayer epitel (pleksus koroid ependyma, atau
monolayer leptomeningeal). pia mater atau trabekula subarachnoid).

pneumolisin bakteri dan H2O2

pelepasan mempromosikan degradasi dinding sel dan akibatnya gangguan monolayer
endotel, memungkinkan invasi bakteri melalui jalur paraseluler.
Neisseria meningitidis berinteraksi dengan sel endotel melalui interaksi antara pili tipe
IV dan reseptor seluler mempromosikan peristiwa pensinyalan yang mengarah pada
pembentukan tonjolan membran
memungkinkan bakteri untuk melawan kekuatan yang diberikan oleh aliran darah dan
berkembang biak di permukaan sel endotel, suatu proses yang disebut sebagai vaskular.
kolonisasi. Selain itu, peristiwa pensinyalan yang dimediasi pilus mendorong perubahan
dalam organisasi persimpangan ketat, membuka jalur ke bakteri
melintasi sawar darah-otak melalui jalur paraseluler.

Selain itu, protein berulang kaya serin bakteri 2 (Srr2) mengikat plasminogen dan
plasmin, yang mendorong degradasi dinding sel,
dan akibatnya, gangguan monolayer endotel. Selain itu, Streptokokus grup B
mengekspresikan -hemolisin pembentuk pori, yang bersifat sitolitik untuk
sel endotel otak manusia dan dapat menyebabkan gangguan BBB, memungkinkan invasi
bakteri melalui jalur paraseluler.

Selain itu, hemolisin-co-regulated protein 1 (Hcp1), komponen sistem sekresi Tipe VI E.

coli K1, dapat disuntikkan ke
sitoplasma sel endotel otak manusia dan menginduksi apoptosis, menyebabkan nekrosis
sel dan persilangan bakteri melalui jalur paraselular