Pendahuluan

Agonis PPARγ ? z Golongan thiazolidinediones : semula disintesis sebagai derivat clofibrat, tetapi
ternyata tanpa diduga memiliki efek meningkatkan sensitivitas insulin pada hewan uji Æ new class of
antidiabetic agent z Th 1995 : diketahui bahwa obat ini merupakan selective highaffinity ligands for
PPARγ z Golongan Thiazolidinediones: troglitazon, pioglitazon, siglitazon, englitazon, rosiglitazon z
Note: Rosiglitazon dan Pioglitazon disetujui FDA th 1997 Troglitazon ditarik dari market pada th 2000
karena dilaporkan menyebabkan idiosyncratic hepatocellular injury z Selain itu glitazon juga
meningkatkan lipolisis VLDL Æ menurunkan tirgliserida dan meningkatkan HDL Æ pilihan bagi
penderita diabetes tipe 2 dgn obesitas dan mengalami resistensi insulin

Dikembangkan oleh Takeda Pharmaceuticals pada awal 1980-an, itu dianggap sebagai senyawa
prototipe untuk kelas thiazolidinedione.

Ciglitazone tidak pernah digunakan sebagai obat, tetapi memicu minat pada efek thiazolidinediones.
Beberapa analog kemudian dikembangkan, beberapa di antaranya — seperti pioglitazone dan
troglitazone — berhasil masuk ke pasar.

Ciglitazone secara signifikan mengurangi produksi VEGF oleh sel-sel granulosa manusia dalam studi
in vitro, dan mungkin berpotensi digunakan dalam sindrom hiperstimulasi ovarium. Ciglitazone
adalah ligan PPARγ yang kuat dan selektif dengan EC50 3.0 µM. Ini juga merupakan agen anti-
hiperglikemik dalam model ob / ob murine in vivo. Ciglitazone meningkatkan adipogenesis,
menurunkan diferensiasi dan angiogenesis pada sel endotel vena umbilikal manusia (HUVEC), dan
osteoblastogenesis dalam sel punca mesenkimal manusia. (DRUG BANK)

Ester aromatik yang terdiri dari 1,3-tiazolidin-2,4-dion dengan posisi 5 disubstitusi oleh gugus benzil
4 - [(1-metilsikloheksil) metoksi]. Seorang agonis PPARgamma selektif.

Thiazolidindion (TZD) merupakan agonis selekif dari PPARγ. Obat ini mengikat ke
PPAR γ danmengaktivasi gen pengekspresi insulin yang meregulasi
metabolismekarbohidrat dan lemak. MekanismekerjaTZDmeningkatkansensitivitasterhadap
insulin di jaringanperifer. Berikatandengan PPARγpadaotot, jaringanlemak,
danhatiuntukmenurunkanresistensi insulin
dengancarameningkatkanambilanglukosadalamototdanjaringan(Katzung, 2002).
 Bukti saat ini mendukung gagasan bahwa jaringan target utama dari TZDs adalah
jaringan adiposa. TZDs telah ditunjukkan untuk menurunkan FFA tersedia untuk infiltrasi ke
jaringan lain; sehingga pengobatan TZDs menargetkan efek insulin-desensitizing dari FFA di
otot dan hati. Akhirnya, TZDs telah terbukti mengubah ekspresi dan pelepasan adipokines.
Resistin dan TNF-α, yang memiliki potensi untuk mengurangi sensitivitas insulin, yang
berkurang mengikuti inkubasi dengan TZD. Sebaliknya, tingkat adiponektin meningkat
setelah pengobatan TZD in vitro (Maeda et al, 2001).

Ciglitazon adalah OAD yang mampu meningkatkan afinitas dan sensitivitas hormon insulin
terhadap reseptornya (Tjokroprawiro, 2000).

Indikasi :

Ciglitazone adalah agen milik kelas antidiabetik glitazone (thiazolidinedione) dengan aktivitas
antihyperglycemic. Ciglitazone juga mengerahkan aktivitas anti-inflamasi melalui modulasi jalur yang
dimediasi faktor-kappaB. Selain itu, agen ini menghambat angiogenesis dengan mengurangi produksi
faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan menghambat pertumbuhan sel melanoma dengan
menghambat ekspresi (motif C-X-C) ligand 1 (CXCL1). Agen ini adalah senyawa prototipe untuk kelas
thiazolidinedione, dan belum pernah dipasarkan. (PUBCHEM
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2750#section=Pharmacology)
Mekanisme:

Reseptor nuklir yang mengikat proliferator peroksisom seperti obat hipolipidemik dan asam lemak.
Setelah diaktifkan oleh ligan, reseptor nuklir berikatan dengan elemen respons PPAR spesifik DNA
(PPRE) dan memodulasi transkripsi gen targetnya, seperti asil-CoA oksidase. Oleh karena itu
mengontrol jalur beta-oksidasi peroxisomal dari asam lemak. Regulator utama diferensiasi adiposit
dan homeostasis glukosa. ARF6 bertindak sebagai pengatur utama penambah adiposit P2 (aP2)
spesifik-jaringan. Bertindak sebagai pengatur penting homeostasis usus dengan menekan respons
proinflamasi yang dimediasi NF-kappa-B. Berperan dalam pengaturan ritme sirkadian kardiovaskular
dengan mengatur transkripsi ARNTL / BMAL1 dalam pembuluh darah

Oleh sebab itu, TZD akan meningkatkan ambilan glukosa dan asam lemak oleh jaringan
lemak, meningkatkan lipogenesis dan adipogenesis, pemanfaatan glukosa dan glikogenesis
di otot, dan mungkin menekan produksi glukosa oleh hati. TZD juga meningkatkan ekspresi
PAI-1, menghambat proses inflamasi, menghambat migrasi dan proliferasi sel otot polos
pembuluh darah.

Bagaimana PPARγ memodulasi sensitivitas Insulin?

Mekanisme Potensial
z Satu gen target potensial adalah glukosa yang bergantung pada insulin GLUT4
transporter
z Bukti terakumulasi untuk menunjukkan bahwa aktivasi PPARγ dapat
memengaruhi pensinyalan insulin di berbagai titik di jalur ini, mis.
melalui peningkatan regulasi sejumlah molekul termasuk insulin
substrat reseptor-1 dan -2 (IRS-1, IRS-2), subunit p85 dari
PI (3) K, dan CAP - yang semuanya diprediksi akan meningkatkan GLUT4
aktivitas
yang menarik, kejadian aterosklerotik yang dimediasi ox-LDL juga dapat ditekan dengan
mengaktifkan protein kinase teraktivasi-AMP (AMPK)

Penghapusan AMPK meningkatkan cedera oksidatif, mengurangi fosforilasi eNOS dan sintesis oksida
nitrat [28, 29]. Namun, tidak ada bukti lebih lanjut mengenai peran agonis PPARc dalam mengatur

Kegiatan AMPK dan fungsi endotel. Karena itu, kami berhipotesis

bahwa PPARc dapat memperbaiki cedera endotel ox-LDL yang diinduksi

melalui mengaktifkan AMPK.

Dll

Retensi cairan terjadi pada sekitar 3-4% pasien yang menggunakan thiazolidinedione (katzung)

monoterapi dan terjadi lebih sering (10-15%) di

pasien yang menjalani terapi insulin secara bersamaan. Gagal jantung dapat terjadi,
ESO

Namun, obat-obatan dapat meningkatkan risiko gagal jantung kongestif [2]. Bahkan, efek samping
agonis PPARγ termasuk anemia, yang dapat membatasi penggunaan obat-obatan tersebut [3].
Secara teori, anemia dapat hasil dari penurunan pembentukan atau prematur pembersihan eritrosit
yang bersirkulasi. Eritrosit mungkin dibersihkan oleh eryptosis, kematian bunuh diri seperti
apoptosis eritrosit rusak dewasa [4]. Agonis PPARγ seperti ciglitazone diketahui memicu kematian
atau bunuh diri apoptosis sel berinti [5, 6].

agaimanapun, efek samping dari

ciglitazone dapat mencakup eryptosis, yang dapat berkontribusi

untuk anemia pasien yang diobati dengan agonis PPARγ

Diskusi

ox-LDL memainkan peran penting dalam perkembangan aterosklerosis

melalui pembentukan sel busa yang dimediasi reseptor endositosis dan

respons inflamasi dan oksidatif. Akumulasi endositosis ox-LDL menyebabkan cedera endotelium dan
mengakibatkan atherogenesis. Studi terbaru mengungkapkan peran sentral eNOS dalam
pemeliharaan fungsi dan integritas endotel, dan ligan PPARc seperti 15d- PGJ2 dan ciglitazone dapat
meningkatkan pelepasan nitrit oksida dalam endotel sel [39, 40]. Namun, mekanisme yang
mendasari untuk protektif peran ciglitazone dalam endotelium dan homeostasis vaskular tetap ada
tidak didefinisikan dengan baik. Dalam penelitian ini, kami memberikan bukti bahwa (i) ciglitazone
melindungi RMVEC yang dikultur in vitro dengan mengurangi apoptosis sel dan penuaan; (ii)
ciglitazone mempromosikan sintesis oksida nitrat melalui mengaktifkan Akt dan meningkatkan
ekspresi eNOS; (iii) ciglitazone meningkatkan angiogenesis melalui pensinyalan VEGF dan (iv)
fosforilasi AMPK tergantung PPARc yang diinduksi oleh ciglitazone menurunkan regulasi reseptor ox-
LDL, LOX-1, dan meningkatkan Akt dan Kegiatan eNOS, dengan demikian semakin meningkatkan
sintesis oksida nitrat (Gbr. 5). AMPK, protein kinase serin / treonin, terlibat secara kritis metabolisme
energi sel. Aktivasi AMPK dapat menekan oksidatif stres melalui pengurangan produksi ROS
mitokondria [28], dan oleh karena itu berkontribusi terhadap homeostasis perlindungan mitokondria
fungsi endotel [26, 41]. Studi terbaru lebih lanjut menyarankan kritis peran AMPK dalam
menstabilkan fungsi endotel melalui pengaturan Pensinyalan eNOS [28, 29, 32, 33]. Metformin,
AMPK aktivator, terbukti efektif dalam meditasi perlindungan pembuluh darah melawan kalsifikasi,
meningkatkan infark miokard dan melemahkan hipertrofi ventrikel, yang semuanya memerlukan
mekanisme Aktivasi eNOS tergantung AMPK [26, 29, 42, 43]. Penelitian terkini mengungkapkan
bahwa Metformin dapat mengurangi ekspresi LOX-1 dalam endotel sel-sel, yang mungkin
berkontribusi terhadap pelemahan cedera endotel, vaskular kalsifikasi dan peningkatan angiogenesis
[17, 44, 45]. Kami data lebih lanjut mengkonfirmasi temuan penelitian sebelumnya. Selain itu, kami
menemukan bahwa aktivitas AMPK dapat ditingkatkan dengan ciglitazone, dan baik ekspresi dan
aktivitas eNOS ditekan oleh ketergantungan waktu Stimulasi sapi-LDL ditingkatkan kembali setelah
pengobatan ciglitazone, tetapi efek seperti itu dihapuskan oleh penghambatan AMPK. Khususnya,
penghambatan Aktivitas eNOS oleh protein terkaitnya, seperti HSP90, akan melakukannya
meningkatkan degradasi proteolitik enzim [46-48]. Jadi, ciglitazone dapat menstabilkan ekspresi
eNOS melalui mempromosikan eNOS fosforilasi dan menetralkan eNOS yang diisolasi ox-LDL
diinduksi.
Selama berikatan dengan agonisnya, PPARγ berlokasi pada nukleus (Gorniak, 2014)

Sebagai faktor transkripsi, PPAR menerjemahkan / mengekspresikan rangsangan metabolik dan

farmakologis menjadi sebuah protein baru yang meregulasi sintesis sejumalah protein atau gen
untuk metabolise asam lemak dan lipid. Setelah PPAR teraktifasi oleh ligannya, sama dengan
reseptor nuklir lainnya, PPAR akan berikatan dengan reseptor retinoat x, membentuk kompleks
PPAR-RxR sebelum berikatan dengan hormon response element (HRE) DNA sel target membentuk
kompleks ikatan peroksisome proliferator Response (PPRE) dan memulai proses transkripsi.