Studi Human Phase I

Dosis tunggal EMPA dipelajari pada 72 pria seha Subjek diacak untuk menggunakan plasebo atau
dosis EMPA antara 0,5 dan 800 mg. EMPA cepat diserap dengan konsentrasi plasma maksimum
sekitar 1,5-2,1 jam, dengan obat sebanding dengan dosis dikelola. EMPA mengalami penurunan
konsentrasi secara biphasic trasi dalam fase peluruhan, dengan paruh paruh dari
8.6-13.1 jam.2 Dalam penelitian ini, ekskresi glukosa urin tion meningkat menjadi maksimum pada
dosis 50 mg, secara signifikan lebih tinggi dari plasebo. 5 Makanan dan negara postprandial tidak
efek pada penyerapan obat, dan glukosuria serupa setelah makanan dalam mata pelajaran yang
sehat ini. Semua efek sampingnya serupa untuk plasebo (sakit kepala, GI, dan gangguan sistem saraf)
dan tidak tergantung dosis. Satu peristiwa hipoglikemik adalah dilaporkan (glukosa 53 mg / dL [2,9
mmol / L]) selama 3 jam tes toleransi glukosa. Serangkaian uji coba Fase lain menguji EMPA 1-100
mg pada 48 pria Jepang yang sehat.2 Dalam studi ini, EMPA adalah cepat diserap dengan konsentrasi
maksimum di sekitar 1,25-2,5 jam, dengan paparan dan pembersihan obat relatif terhadap dosis
diberikan. Eksposur EMPA adalah sekitar 1,5 kali lebih tinggi dalam penelitian ini mungkin karena
perbedaan dalam berat badan antara studi populasi. Kemih pembersihan glukosa juga tergantung
pada dosis. EMPA tadinya Ditoleransi dengan baik (efek samping ringan, tidak tergantung dosis), dan
tidak ada hipoglikemia yang dilaporkan. Akhirnya, farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik ics (PD)
profil EMPA ditentukan setelah yang pertama dosis pada hari I dan pada dosis tetap pada hari 28.
EMPA cepat diserap dengan konsentrasi puncak pada 1,5 jam. Clearance adalah biphasic dengan
kisaran 13,2-16,5 jam. Klirens oral menunjukkan PK linear dalam hal waktu. Delapan belas persen
dari obat itu diekskresikan dalam urin tidak berubah. Ekskresi glukosa urin adalah dosis
tergantung. Dibandingkan dengan baseline, ekskresi glukosa urin tion meningkat menjadi 74 g dalam
dosis 10 mg, 90 g dalam 25 mg dosis, dan 81 g dalam dosis 100 mg. Pada dasarnya tidak ada
perubahan ekskresi glukosa urin pada kelompok plasebo. Ekskresi glukosa urin tetap konstan di
seluruh ASI belajar. Tidak ada perubahan signifikan dalam volume urin yang dilaporkan.Ada
pengurangan signifikan dalam puasa dan pasca oral tes toleransi glukosa pembacaan glukosa pada
hari ke 28 dibandingkan ke plasebo. Penurunan HbA yang tidak signifikan, terlihat pada
kelompok EMPA pada 28 hari (Tabel 1).
Uji coba fase II
Sebuah studi mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan PK / PD di 78 orang dengan diabetes tipe 2.
Subjek diacak EMPA (10,25, 100 mg) atau plasebo. Pengacakan tertimbang diselesaikan untuk dosis
100 mg (2x kelompok lain) untuk menilai keamanan dosis ini. Konsentrasi plasma dan kemih ekskresi
glukosa tergantung pada dosis. Glukosa urin ekskresi tetap meningkat sepanjang persidangan
dibandingkan tidak ada peningkatan pada kelompok yang diberi plasebo. Efek sampingnya
serupa pada kelompok pengobatan, dengan efek samping yang paling umum efek menjadi
pollakiuria (10,3%), nasofaringitis (9,0%), konstipasi (9,0%), dan sakit kepala (7,7%). Terkait kemih
efek samping lebih sering terjadi pada kelompok EMPA.Dalam studi lain, peneliti secara acak 408
pengobatan subyek naif (atau cuci 4 minggu) dengan diabetes tipe 2 EMPA 25 mg, metformin, atau
plasebo. Rata-rata keseluruhan A adalah 7,9% t0,8% saat masuk. Semua dosis EMPA memiliki
signifikan Pengurangan dibandingkan dengan plasebo (plasebo + 0,1%; EMPA 5 mg.-04%; 10 mg.
-0,5%; 25 mg, -0,6%; semua P <0,0001) dan menunjukkan pengurangan yang serupa dibandingkan
dengan metformin -0,76). Sebuah percobaan mengevaluasi PK / PD dosis tunggal 50 mg EMPA pada
40 pasien dengan berbagai tingkat gangguan ginjal. Konsentrasi puncak mirip dengan penelitian
sebelumnya, tetapi paparan plasma total dan konsentrasi maksimum adalah sedikit meningkat pada
mereka dengan gangguan ginjal lanjut. Dalam penelitian ini, semakin besar gangguan ginjal, semakin
rendah ekskresi glukosa urin. Ada beberapa kekhawatiran awal tentang keamanan hati di studi awal
dengan dapagliflozin. Dalam serangkaian studi serupa dengan EMPA (sebagaimana telah
disebutkan), tampaknya tidak ada menjadi penyesuaian dosis apa pun yang diperlukan pada orang
dengan ringan, sedang makan, atau gangguan hati yang parah. Studi-studi ini adalah
marized pada Tabel 2. Beberapa penelitian kecil telah melaporkan peningkatan endo-
produksi glukosa gen dengan inhibitor SGLT2 termasuk EMPA Peningkatan produksi glukosa hati
muncul menjadi respons kompensasi untuk mendukung plasma normal kadar glukosa di hadapan
glukosa urin berkelanjutan pengeluaran. Rasio glukagon / insulin plasma adalah regulator
produksi glukosa hepatik dan peningkatan glukosa cagon dapat menjelaskan peningkatan produksi
glukosa hati diamati dengan penghambatan SGLT2.3 Secara keseluruhan, kadar glukosa masih
menurun meskipun ada peningkatan produksi glukosa. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk
menentukan jangka panjang pentingnya respon fisiologis ini dan terapi optimal pendekatan peutic.
Manfaat klinis empagliflozin dalam Fase sakit
Empagliflozin telah dipelajari sebagai monoterapi dan in terapi kombinasi untuk diabetes tipe 2.A,
pengurangan dengan EMPA 10 mg (-0,66%) atau 25 mg (-0,78% 6) secara statistik lebih unggul dari
yang diamati dengan plasebo (0,08%) saat diberikan sebagai monoterapi. Pengurangan dengan
EMPA 10 dan 25 mg mirip dengan A, reduksi dengan sitagliptin 100 mg. Dalam penelitian ini, berat
badan turun dengan signifikan
EMPA 10 mg (-2,26 kg) dan 25 mg -2,46 kg) dibandingkan ke plasebo (-0,33 kg). Akhirnya, tekanan
darah sistolik (SBP) menurun secara signifikan dengan EMPA 10 mg (-2,9 mmHg) dan 25 mg (-3,7
mmHg) dibandingkan dengan plasebo -0,3 mmHg). Hampir dua pertiga dari subjek dalam penelitian
ini masuk fase perpanjangan penelitian selama 52 minggu tambahan total 76 minggu. A yang
dikurangi-plasebo, dikurangi tions pada 76 minggu adalah 0,78% untuk EMPA 10 mg, 0,89% untuk
EMPA 25 mg, dengan penurunan berat badan persisten 1,8 kg dengan 10 mg EMPA dan 2,0 kg untuk
25 mg EMPA dan SBP pengurangan 3,4 mmHg pada kelompok 10 dan 25 mg EMPA.Sebagai terapi
tambahan untuk metformin, EMPA 25 mg telah terbukti secara statistik lebih unggul dari glimepiride
dalam 104 minggu belajar. A, reduksi adalah 0,66% dengan EMPA dan 0,55% dengan glimepiride.
Berat dan tekanan darah berkurang dengan EMPA -3.1 kg.-3.l mmHg), dan perubahan ini adalah
tidak terlihat dengan glimepiride (+1,3 kg, +2,1 mmHg) Ketika EMPA diberikan dalam kombinasi
dengan lainnya obat, ada peningkatan yang signifikan dalam HbA Tabel 3 memberikan ikhtisar EMPA
dengan metformin metformin plus sulfonylurea3 "pioglitazone atau pioglita- zona plus metformin,
atau insulin multidosis dengan atau tanpa metformin " Penurunan berat badan yang signifikan
secara statistik dan SBP (relatif terhadap plasebo) juga ditemukan di EMPA studi kombinasi. Studi-
studi ini termasuk kombinasi dengan metformin, dengan metformin plus sulfonylurea, 3 dan dengan
pioglitazone atau pioglitazone plus metformin. Ketika EMPA 10 mg atau 25 mg ditambahkan ke
multidosis insulin dengan atau tanpa metfomin, ada yang secara statistik penurunan berat badan
yang signifikan tetapi tidak signifikan pengurangan SBP. Dalam kombinasi dengan metformin, EMPA
25 mg menghasilkan penurunan berat badan dan SBP yang signifikan secara statistik dibandingkan
dengan glimepiride.EMPA dalam studi kombinasi menghasilkan sedikit peningkatan kolesterol
lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C). Kapan
EMPA ditambahkan ke metformin plus pioglitazone, di sana adalah peningkatan kecil dalam HDL-C di
terkontrol plasebo studi: 0,06 mmol / L (2,32 mg / dL) dengan EMPA 10 mg dan 0,03 mmol / L (1,16
mg / dL) dengan EMPA 25 mg.3 "Dengan metformin saja, peningkatan HDL-C 0,08 mmol / L (3,09
mg / dL) dan 0,06 mmol / L (2,32 mg / dL) dengan EMPA 10 dan 25 mg, masing-masing, terlihat
relatif terhadap plasebo. EMPA sebagai add-on untuk metformin telah dilaporkan menghasilkan
peningkatan kecil dalam peningkatan rata-rata yang disesuaikan LDL-C 0,15 mmol / L). ® Akhirnya,
studi Fase IIl dengan EMPA miliki ditunjukkan penurunan asam urat plasma.537 Ini mungkin penting
secara klinis dalam hal hiperurisemia telah diidentifikasi sebagai faktor risiko independen untuk
penyakit kardiovaskular. EMPA juga dipelajari pada orang dengan ginjal sedang ketidakcukupan.
EMPA 25 mg menghasilkan rata-rata yang disesuaikan plasebo dikurangi Perubahan -0,42% pada
minggu ke 24 di pasien dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) 230 hingga <60 mLimin /
1,73 m. "Pada pasien dengan stadium 2 dan 3 penyakit ginjal kronis, EMPA mengakibatkan reduksi
signifikan tions A, berat badan, dan SBP dibandingkan dengan plasebo setelah 52 minggu Hasil dari
studi EMPA ini konsisten dengan hasil terlihat dari agen lain di dalam kelas. A sistematis
Ulasan dan meta-analisis uji klinis membandingkan suatu Inhibitor SGLT2 dengan plasebo (45
penelitian, n = 11.232) atau komparator aktif (13 studi, n = 5.175) dilaporkan membaik kontrol
glikemik, mengurangi berat badan, dan mengurangi darah tekanan dengan terapi inhibitor SGLT24