40

Generalized

Disorder, dan Social Panic Anxiety

Disorder,
Disorder
Sheila R Botts, Sallie Charles, dan Douglas A TUJUAN PEMBELAJARAN
Setelah menyelesaikan bab ini, pembaca akan dapat: 1. Menjelaskan patofisiologi dari kecemasan umum, panik, dan
sosial gangguan kecemasan (SAD). 2. Sebutkan gejala umum yang muncul dari kecemasan umum, panik, dan SAD. 3.
Identifikasi hasil terapi yang diinginkan untuk pasien dengan kecemasan umum, panik, dan SAD. 4. Diskusikan modifikasi
gaya hidup yang sesuai dan penggunaan obat-obatan bebas pada pasien ini. 5. Merekomendasikan intervensi psikoterapi
dan farmakoterapi untuk pasien dengan kecemasan umum,
panik, dan SAD. 6. Kembangkan rencana pemantauan untuk pasien gelisah yang menggunakan obat tertentu. 7. Ajarkan
pasien tentang keadaan penyakit mereka dan modifikasi gaya hidup yang sesuai, serta
psikoterapi dan farmakoterapi untuk perawatan yang efektif.

A PENDAHULUAN Fiturnxiety gangguan ders gangguan pangsa ditemui adalah dari kalangan rasa takut dengan

dokter. dan kegelisahan yang paling sering. Kecemasan itu berbeda secara mental dari perkembangan rasa takut atau
kecemasan normatif dengan menjadi berlebihan, gigih, dan mengakibatkan gangguan perilaku.
Gangguan kecemasan sering terlewatkan atau dikaitkan secara keliru dengan penyakit medis lainnya, dan sebagian besar
pasien dirawat secara tidak adil.1 Beban diagnosis biasanya jatuh ke dokter perawatan primer, kepada siapa sebagian besar
pasien hadir dalam konteks keluhan lainnya. Gangguan kecemasan yang tidak diobati dapat mengakibatkan peningkatan
pemanfaatan layanan kesehatan, morbiditas dan mortalitas, dan kualitas hidup yang lebih buruk.
EPIDEMIOLOGI DAN ETIOLOGI Epidemiologi
► Prevalensi Prevalensi seumur hidup dari gangguan kecemasan secara kolektif adalah 28,8% dengan fobia spesifik
(12,5%) dan gangguan kecemasan sosial (SAD) (12,1%) menjadi yang paling umum. 2,3 Data dari Survei Komorbiditas
Nasional, Revisi (NCS-R) memperkirakan prevalensi seumur hidup dari gangguan kecemasan umum (GAD) untuk mereka
yang berusia 18 tahun ke atas menjadi 5,7%, dan tingkat gangguan panik (PD), 4,7 %. 3,4
Gangguan kecemasan lebih umum di kalangan wanita daripada pria (2: 1). 2 Tingkat prevalensi di seluruh spektrum
kecemasan meningkat dari kelompok usia yang lebih muda (18-29 tahun) ke kelompok usia yang lebih tua (30-44 dan 45-59
tahun); Namun, angka ini jauh lebih rendah untuk mereka yang lebih tua dari usia 59 tahun. 3
► Kursus Penyakit PD dan GAD masing-masing memiliki usia rata-rata mulai 24 dan 31 tahun, sedangkan SAD

berkembang lebih awal (usia rata-rata 13 tahun). 3 Meskipun GAD dan PD mungkin tidak bermanifestasi sepenuhnya sampai
dewasa, sebanyak setengah dari pasien kecemasan orang dewasa melaporkan gejala sub-ambang batas selama masa
kanak-kanak.5
Gangguan kecemasan kronis, dan gejalanya cenderung bertambah dan berkurang, dengan kurang dari sepertiga pasien
mengalamigejala spontan remisi.6 Risiko kekambuhan dan gejala yang muncul kembali juga tinggi untuk gangguan
kecemasan. Dalam studi tindak lanjut 12 tahun pasien gangguan kecemasan, tingkat kekambuhan berkisar dari 58% pasien
PD dan GAD hingga 39% pasien SAD.7
Remisi, jika dicapai dengan pengobatan, kemungkinan besar terjadi dalam 2 tahun pertama dari episode indeks. 6 Demikian
pula, tingkat kekambuhan tertinggi berada dalam jangka waktu yang sama. Ini menunjukkan bahwa banyak pasien
 membutuhkan perawatan pemeliharaan berkelanjutan. Tingkat remisi dan kambuh tampaknya tidak bervariasi berdasarkan
jenis kelamin6; Namun, satu studi melaporkan bahwa wanita dengan PD tanpa agoraphobia tiga kali lebih mungkin
dibandingkan pria untuk kambuh. Pasien dengan gangguan kecemasan menghabiskan sebagian besar waktu "sakit"
selama episode tertentu, mulai dari 41% hingga 80% dari waktu. 7 Gangguan kecemasan dikaitkan dengan gangguan fungsi
psikososial dan kualitas hidup yang terganggu. 8 Perawatan yang tepat meningkatkan kualitas hidup secara keseluruhan dan
fungsi psikososial.8
► Komorbiditas Lebih dari 90% orang dengan gangguan kecemasan memiliki riwayat seumur hidup dari satu atau lebih

gangguan kejiwaan lainnya.9 Depresi adalah komorbiditas yang paling umum, diikuti oleh
617

618 BAGIAN 6 | GANGGUAN PSIKIATRIK Stimulus Thalamus

, gangguan penggunaan alkohol dan zat, serta gangguan
kecemasan lainnya yang terjadi bersamaan, khususnya GAD
dan PD.9 Umumnya, timbulnya gejala SAD dan GAD
mendahului utama gangguan depresi (PDK), tapi ada
kesempatan yang sama PD onset sebelum, selama, atau
setelah PDK. Penyakit kejiwaan komorbid dikaitkan dengan
tingkat remisi yang lebih rendah dan tingkat kekambuhan yang
lebih tinggi. Kedua gangguan tersebut harus ditangani dengan
tepat.
Etiologi Baik faktor genetik dan psikososial tampaknya
memainkan peran dalam inisiasi dan ekspresi gangguan
kecemasan.10 Dokumentasi risiko genetik sedang telah
diidentifikasi untuk semua gangguan kecemasan, meskipun
data yang saling bertentangan ada. Tidak ada gen definitif atau
set gen yang telah diidentifikasi sebagai penyebab untuk
gangguan kecemasan tertentu. Selain itu, tidak jelas apakah
gangguan kecemasan berbagi faktor risiko genetik yang umum.
Tumpang tindih genetik mungkin ada antara GAD dan PD dan,
pada tingkat lebih rendah, SAD.10
Genetika dapat membuat fenotip yang rentan untuk
gangguan kecemasan, dan pemicu stres kehidupan individu
serta cara mengatasi stres dapat memainkan peran dalam
presipitasi dan ekspresi berkelanjutan dari gangguan
kecemasan.11 Beberapa peneliti percaya bahwa peristiwa
kehidupan yang penuh tekanan mungkin memiliki peran yang
kuat dalam timbulnya gangguan kecemasan, terutama pada
GAD dan PD.10 Telah dilaporkan bahwa mereka yang
mengalami satu atau lebih peristiwa kehidupan negatif memiliki
peningkatan tiga kali lipat untuk mengembangkan GAD. 2
Temuan serupa telah dilaporkan dengan PD.11
PATOFISIOLOGI Thalamus dan amigdala penting dalam
menghasilkan respons rasa takut yang normal dan memainkan
peran sentral dalam sebagian besar gangguan kecemasan
(Gambar 40-1). Thalamus menyediakan daerah pemrosesan
nyata pertama untuk mengatur data sensorik yang diperoleh
dari lingkungan. Ini menyampaikan informasi ke pusat-pusat
kortikal yang lebih tinggi untuk pemrosesan yang lebih baik dan
ke amigdala untuk penilaian cepat informasi emosional yang
sangat bermuatan. Amigdala memberikan valensi emosional
atau kepentingan emosional informasi. Ini membantu organisme
untuk bertindak cepat padaambigu tetapi
Amygdala
peristiwa-peristiwa penting yang. Korteks kemudian melakukan
analisis yang lebih terperinci dan mengirimkan pembaruan ke
amigdala untuk perbandingan dan koreksi kursus yang
diperlukan, sehingga memungkinkan keputusan tentang
tindakan.
Kecemasan menjadi gangguan kecemasan ketika
sistem respons-ketakutan mengarah pada perilaku maladaptif
atau kesulitan. Kecemasan dapat menjadi independen dari
rangsangan seperti pada PD, dikaitkan dengan rangsangan
jinak seperti pada fobia, atau berlanjut melampaui durasi
stimulus seperti pada GAD.
Koneksi langsung dan tidak langsung ke sistem
pengaktif reticular (RAS), wilayah yang mencakup medula,
pons, dan otak tengah, membantu mengatur gairah,
kewaspadaan, dan ketakutan. Koneksi ini dimodulasi oleh
serotonin (5-HT) dan norepinefrin (NE), yang memiliki asal-usul
utama dalam RAS.12 Amigdala mengirimkan proyeksi ke
hipotalamus, sehingga mempengaruhi sistem saraf nomic auto
untuk mempengaruhi denyut jantung, tekanan darah, dan
perubahan stres terkait. Ini juga mempengaruhi hipotalamus-
hipofisis-adrenal (HPA) poros, yang mengarah ke kaskade
hormon stres.13 Salah satu hormon tersebut adalah kortisol,
yang, jika meningkat dalam waktu lama, dapat merusak otak
dan organ lainnya.
Sistem Noradrenergik Sel-sel yang memproduksi
norepinefrin terutama berada di daerah otak yang disebut locus
ceruleus (LC). Peningkatan aktivitas di wilayah ini dikaitkan
dengan peningkatan gairah, kecemasan, dan kepanikan. Obat-
obatan seperti yohimbine yang meningkatkan aktivitas dalam
LC dapat bersifat ansiogenik; obat-obatan yang menurunkan
aktivitas dalam LC tampaknya meningkatkan kecemasan.
Selain itu, disregulasi wilayah ini berimplikasi pada peningkatan
kadar NE atau metabolitnya pada subjek dengan GAD, PD, dan
fobia spesifik.13
Sistem Serotonergik Inti nukleus dan sel-sel penghuni
dari neuron penghasil 5-HT memiliki peran yang rumit terkait
dengan gejala kecemasan. Aktivitas sel 5-HT dalam nukleus
raphe dari waktu ke waktu menghambat penembakan sel
noradrenergik dalam LC. Pengaruh lain termasuk kemampuan
mereka untuk mengatur sel-sel di korteks prefrontal dan
amigdala.
GAMBAR 401. Neurocircuitry dan neurotransmitter
S
utama terlibat dalam mediasi gangguan kecemasan.
(ACTH, hormon adrenokortikotrofik; CRH, hormon S
pelepas kortikotropin; DA, dopamin; 5-HT, serotonin; S
NE, norepine-
Sistem saraf
otonom
Pituitary
BAB 40 | GANGGUAN ANXIETY UMUM, GANGGUAN PANIK, DAN GANGGUAN KEKERASAN SOSIAL 619
Mungkin bukti terkuat untuk keterlibatan sistem serotonogen
adalah keberhasilan serotonin reuptake inhibitor dalam
pengobatan gangguan kecemasan.13
γ-Aminobutyric Acid γ-Aminobutyric acid (GABA)
memainkan peran kompleks sebagai penghambat
neurotransmitter dengan efek tidak spesifik. Obat-obatan
GABA-ergik mengurangi kecemasan, tetapi tidak adanya target
spesifik untuk efeknya menyebabkan beberapa efek yang tidak
diinginkan. Penelitian saat ini difokuskan pada mendefinisikan
subtipe reseptor yang memungkinkan spesifisitas yang lebih
besar dalam menargetkan gejala kecemasan.14
Sumbu Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal Sumbu HPA
menyediakan mekanisme penting untuk pengaturan respons
stres dan efeknya pada otak dan sistem organ lainnya.
Beberapa hormon penting, termasuk hormon pelepas
kortikotropin dan kortisol, terlibat dalam jalur ini. Hormon-
hormon ini mengatur efek kecemasan pada tubuh dan
memberikan umpan balik positif ke otak.13 Siklus kegelisahan
dan kepekaan oleh umpan balik semacam itu, jika tidak
dicentang, dapat menyebabkan eskalasi gejala. Neuropeptida
dapat menyediakan satu mekanisme untuk menyeimbangkan
umpan balik positif dan negatif, membantu meminimalkan
eskalasi tersebut.
Neuropeptida Beberapa neuropeptida (misalnya,
neuropeptida Y [NPY], zat P, dan kolesistokinin) sedang
diselidiki karena perannya dalam gangguan kecemasan. NPY
tampaknya mengurangi efek hormon stres dan menghambat
aktivitas LC. Kedua mekanisme dapat berkontribusi pada sifat
ansiolitik yang terlihat secara eksperimental. Zat P mungkin
memiliki sifat ansiolitik dan antidepresan sebagian karena
efeknya pada hormon pelepas kortikotropin. 15
↑Jantung tekanan
tingkat darah
ACTH
kortisol
Cortex
phrine;. RAS, sistem pengaktif retikuler)
Pasien Encounter 1, Bagian 1
Seorang wanita 24 tahun datang ke klinik perawatan primer
dengan keluhan kelelahan, nyeri sendi, insomnia, mudah
marah, dan sakit kepala setiap hari. Dia mengaku minum
satu atau dua minuman di malam hari untuk membantu
tidurnya dan "mematikan pikirannya". Dia menyatakan dia
panik pada awal ujian ekonomi dan berlari dari kamar. Dia
menyatakan dia kewalahan dengan kuliahnya di program
MBA, dan hubungannya dengan pacarnya telah kacau
selama beberapa bulan terakhir. Riwayat kesehatannya
positif untuk depresi dan sakit kepala migrain. Med:
Topiramate 50 mg / hari Manifestasi apa yang diuraikan di
atas menunjukkan adanya gangguan kecemasan? Informasi
tambahan apa yang Anda butuhkan untuk menegakkan
diagnosis dan mengembangkan rencana perawatan?
Diagnosis lain apa yang harus dipertimbangkan dalam
diagnosis banding Anda? Bisakah obatnya berkontribusi
pada gejala-gejalanya?
Tabel 40–1 Kondisi Medis yang Dapat Menyebabkan Kecemasan
Gangguan Psikiatris Gangguan suasana hati, hipokondriasis,
gangguan kepribadian, penyalahgunaan alkohol atau zat,
penarikan alkohol atau zat, gangguan kecemasan lainnya
Neurologis Disorders CVA, gangguan kejang, demensia, stroke,
migrain, ensefalitis,
disfungsi vestibular kardiovaskular Gangguan Angina, aritmia,
gagal jantung kongestif, mitral valve prolapse,
infark miokard endokrin dan metabolik
Gangguan Hypothyroidism atau hipertiroidisme,
hipoglikemia,
penyakit Cushing, penyakit Addison, pheochromocytoma,
hyperadrenocorticism, hiponatremia, hiperkalemia,vitamin B12
kekurangan Gangguan pernapasan Asma, PPOK, emboli paru,
pneumonia,
hiperventilasi .lainnya Sindrom
Karsinoid, anemia, SLE
COPD, penyakit paru obstruktif kronik; CVA, kecelakaan mengendalikan kekhawatiran t Kecemasan dan
serebrovaskular; SLE, lupus erythematosus sistemik. Data dari kekhawatiran terkait dengan setidaknya tiga hal
referensi. 2 dan 16. berikut:
Presentasi Klinis dan Diagnosis GAD
t Gelisah t Mudah lelah kelelahan t Konsentrasi
yang buruk atau pikiran pergi blank t Iritabilitas t
Umum Onsetbiasanya pada awal masa dewasa. Ketegangan otot t Insomnia atau kurang tidur t
Kecemasan muncul dan menghilang lebih lambat daripada Kecemasan atau kekhawatiran menyebabkan
di PD. Evaluasi laboratorium biasanya dicadangkan untuk tekanan signifikan atau
onset kemudian, presentasi tidak khas, atau respons yang
gangguan fungsional dan TIDAK disebabkan oleh zat
buruk terhadap pengobatan.
lain, kondisi medis, atau kejiwaan.
Gejala2 t Kecemasan berlebihan atau kekhawatiran
Diagnosis Banding Mengesampingkan gangguan medis
yang melibatkan banyak kejadian
atau kejiwaan yang mendasari dan obat-obatan yang dapat
atau kegiatan yang terjadi lebih dari beberapa hari menyebabkan kecemasan. (Tabel 40–1 dan 40–2)
selama tidak kurang dari 6 bulan t Kesulitan
620 BAGIAN 6 | GANGGUAN PSIKIATRIK
Pasien Tabel 40–2
Encounter 1, Bagian 2 Obat-obatan yang Berhubungan dengan Gejala Kecemasan
Setelah pemeriksaan medis, ia didiagnosis dengan GAD dan Contoh-Contoh Kategori
gangguan depresi yang tidak spesifik.
Anticonvulsants Carbamazepine, ethosuximide
PMH: Depresi, Migrain Antidepresan Bupropion, SSRI, SNRIs, TCAs
FH: Ibu dirawat karena depresi; ayah, alkohol Antihipertensi Felodipine Antimikroba Sefalosporin, ofloxacin, isoniazid Obat
antiparkinsonLevodopa
KetergantunganSH: Satu hingga dua minuman per malam; tinggal bersama pacar Bronchodilator Albuterol, isoproterenol,
theophilin Med: Topiramate 50 mg / hari Corticosteroids Decongestants Herbals Prednisone, methylprednisolone
Pseudoephedrine, phenylephrine Ma huang, St. John's wort, ginseng,
Apa pilihan pengobatan lini pertama untuk pasien ini? Faktor-faktor apa yang harus dipertimbangkan dalam memilih
guarana,belladonna
pengobatanpasien? Stimulan NSAID Ibuprofen, indometasin
Amfetamin, kafein, kokain,
metilfenidat
Apa peran benzodiazepin untuk pasien ini? Bagaimana seharusnya pasien dipantau ketika menerima hormon tiroid
Levothyroxine
antidepresan? Toksisitas Antikolinergik, antihistamin,
digoxin PenarikanSSP
alkohol, barbiturat, benzodiazepin depresan (tiba-tiba)
SSP, sistem saraf pusat; Inhibitor reuptake serotonin norepinefrin SNRI; SSRI, inhibitor reuptake serotonin selektif; TCA,
antidepresan trisiklik; NSAID, obat antiinflamasi nonsteroid. Data dari referensi. 2, 16, dan 17.

PENGOBATAN:ANXIET GENERALISASI GANGGUAN Hasil yang Diinginkan

Tujuan terapi untuk GAD adalah untuk secara akut mengurangi keparahan dan durasi gejala kecemasan dan
mengembalikan fungsi secara keseluruhan. Tujuan jangka panjang adalah untuk mencapai dan mempertahankan remisi.
Dengan respons positif terhadap pengobatan, gejala depresi komorbiditas harus diminimalkan.
Pendekatan Umum untuk Pengobatan Pasien dengan GAD dapat dikelola dengan psikoterapi, farmakoterapi, atau
keduanya. Pengobatan harus disesuaikan berdasarkan tingkat keparahan gejala, penyakit penyerta, status medis, usia, dan
preferensi pasien. Pasien dengan gejala berat yang mengakibatkan gangguan fungsi harus menerima obat anti ansietas.
Terapi Nonfarmakologis Terapi nonfarmakologis meliputi psikoedukasi, latihan, manajemen stres, dan psikoterapi.
Psikoedukasi harus memberikan informasi tentang GAD dan manajemennya. Pasien harus diinstruksikan untuk
menghindari agen perangsang, misalnya, kafein, dekongestan, pil diet, dan penggunaan alkohol berlebihan. Olahraga
teratur juga dianjurkan. Cognitive-behavioral therapy (CBT) adalah terapi psikologis paling efektif untuk pasien GAD. Ini
membantu pasien untuk mengenali dan mengubah pola pemikiran terdistorsi dan perilaku disfungsional. Keuntungan
pengobatan dengan CBT dapat dipertahankan hingga 1 tahun.18 CBT dapat dikirimkan dalam pengaturan individu atau
grup.19 Computer- ized CBT ditawarkan melalui Internet efektif dan mungkin menawarkan alternatif untuk terapi tatap muka
untuk pasien dengan hambatan akses.20 Ukuran efek uji coba dengan CBT sebanding dengan terapi farmakologis. Sebuah
uji coba baru-baru ini pada anak-anak dengan GAD menunjukkan kombinasi CBT dan pengobatan lebih baik daripada
pengobatan saja.21
Terapi Farmakologis Antidepresan, benzodiazepin, pregabalin, buspirone, hidroksizin, dan antipsikotik generasi kedua
(SGA) telah mengendalikan data uji klinis yang mendukung penggunaannya dalam GAD. Antidepresan adalah obat pilihan
untuk GAD kronis karena profil efek samping yang dapat ditoleransi; tidak ada risiko ketergantungan; dan kemanjuran
dalam kondisi komorbiditas yang umum, termasuk depresi, panik, gangguan obsesif-kompulsif (OCD), dan SAD.
Benzodiazepin tetap menjadi pengobatan yang paling efektif dan umum digunakan untuk penanganan kecemasan jangka
pendek ketika gejala yang diinginkan segera hilang. Mereka juga direkomendasikan untuk penggunaan intermittent atau
adjunctive selama eksaserbasi GAD atau untuk gangguan tidur selama dimulainya pengobatan antidepresan. 18 Buspirone
dan pregabalin adalah agen alternatif untuk pasien dengan GAD tanpa depresi. Hydroxyzine biasanya bersifat tambahan
dan kurang diinginkan untuk perawatan jangka panjang karena efek samping, misalnya sedasi dan efek antikolinergik.
Pasien dengan GAD harus diperlakukan untuk remisi gejala. Meskipun data pendukung masih kurang, pedoman terbaru
merekomendasikan pengobatan berkelanjutan selama 1 tahun. 18,19,22,23 Kelanjutan terapi antidepresan setelah respon akut
secara signifikan mengurangi risiko kekambuhan (rasio odds, 0,2 [0,15-0,26]). 22 Algoritma untuk manajemen farmakologis
GAD ditunjukkan pada Gambar 40-2.
► Antidepresan Antidepresan (Tabel 40-3) mengurangi gejala psikis (mis., Kekhawatiran dan ketakutan) dari kecemasan

dengan efek sederhana pada gejala autoik atau somatik (misalnya, tremor, denyut jantung yang cepat, dan / atau
berkeringat). Semua antidepresan yang dievaluasi memberikan tingkat pengurangan kecemasan yang serupa. Timbulnya
efek anti ansietas tertunda 2 hingga 4 minggu. Inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) atau inhibitor reuptake serotonin-
norepinefrin (SNRI) biasanya lebih disukai daripada antidepresan trisiklik (TCA) karena peningkatan keamanan dan
tolerabilitas. Pemilihan anti-depresi spesifik umumnya didasarkan pada riwayatsebelumnya respons, efek samping dan
profil interaksi obat (lihat Bab 38), biaya, atau ketersediaan formularium.
Antidepresan memodulasi pengambilan kembali sinaptik 5-HT, NE, dan / atau dopamin (DA) dan transduksi sinyal neuron
yang diaktifkan reseptor. Perubahan intraseluler ini memodifikasi ekspresi gen dan protein yang penting dalam respons
stres (misalnya, glukokortikoid
GAD
Psikoterapi.
Ya
Tidak. Respons yang
memadai? Respons yang memadai? Tidak. Beralih ke SNRI atau SSRI yang lain. Terus terapi 12 bulan.
Respon yang memadai?

Tidak.
Respons yang memadai?
Augmentasi dengan: Antipsikotik atipikal , antidepresan dari kelas yang berbeda, benzodizepine, atau psikoterapi
GAMBAR 402. Algoritma pengobatan untuk gangguan kecemasan umum (BZ, benzodiazepine; SNRI, serotonin-
norepinefrin reuptake inhibitor; SSRI, serotonin reuptake inhibitor selektif). Data dari referensi. 17, 18 , 23.
Ya
Ya
Beralih ke agen lain 1. SSRI / SNRI 2. Imipramine 3. Buspirone 4. Pregabalin Ya
Tidak
reseptor, faktor neurotropik turunan otak, hormon pelepas kortikotropin). 24 Aktivasi jalur "adaptasi-stres" ini dapat
meningkatkan gejala kecemasan somatik dan psikis.24 Serotonin Norepinefrin Reuptake Inhibitors Venlafax- ine dan
duloxetine disetujui oleh Food and Drug Admin- istration (FDA) untuk pengobatan GAD. Mereka mengurangi kecemasan
dengan dan tanpa depresi dan meningkatkan toleransi terhadap TCA. Venlafaxine efektif pada dosis 75 hingga 225 mg /
hari dan mempertahankan respons dengan perawatan yang diperpanjang. 18 Ini juga efektif untuk GAD pada anak-anak dan
remaja.19 Efek samping paling umum yang dilaporkan pada pasien dengan GAD adalah mual, mengantuk, mulut kering,
pusing, berkeringat, sembelit, dan anoreksia.18,25
Duloxetine sama efektif dan ditoleransi sebagai venlafaxine.25 Untuk pasien dengan sindrom nyeri bersamaan, duloxetine
telah ditemukan untuk meningkatkan kecemasan, rasa sakit, dan gangguan fungsional lebih dari plasebo. 26 SNRI baru,
milnacipran, levomilnacip ran, dan vortioxetine belum dievaluasi dalam pengobatan GAD. Inhibitor Reuptake Serotonin
Selektif SSRI par- oxetine, escitalopram, dan sertraline telah terbukti secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam
mengurangi gejala kecemasan pada orang dewasa dengan GAD. Tingkat respons berkisar dari 56% hingga 68% selama
pengobatan akut, dengan remisi dicapai pada
BAB 40 | GANGGUAN KECEMASAN UMUM, GANGGUAN PANIK, DAN GANGGUAN KECEMASAN SOSIAL 621
Preferensi pengobatan psikososial?
SNRI atau SSRI
sekitar sepertiga dari pasien.27-30 Efek samping yang umum termasuk somnolen, sakit kepala, mual, mulut kering
(paroxetine), diare (sertraline), berkeringat (sertraline), penurunan libido, gangguan ejakulasi, anorgasmia, dan asthenia.
Terapi SSRI ditoleransi lebih baik daripada TCA, dan tolerabilitas mirip dengan venlafaxine. Citalopram berkhasiat dalam
pengobatan GAD pada lansia.31 SSRI, sertraline, fluoxetine, dan fluvoxamine telah menunjukkan manfaat pada anak-anak
dan remaja dengan GAD dan merupakan pengobatan farmakologis yang disukai dalam populasi ini. 19 Antidepresan Trisiklik
Pengobatan Imipramine pada GAD menghasilkan tingkat remisi gejala kecemasan yang lebih tinggi daripada pengobatan
dengan trazodone atau diazepam.18 Kedua antidepresan lebih efektif daripada diazepam atau plasebo dalam mengurangi
gejala kecemasan psikis. Penggunaan TCA dibatasi oleh efek samping yang mengganggu (misalnya, sedasi, hipotensi
ortostatik, efek antikolinergik, dan kenaikan berat badan). TCA memiliki indeks terapi yang sempit dan mematikan pada
overdosis karena blok atrioventrikular. Novel Antidepresan Mirtazapine, antagonis adrenergik α-2 dan serotonin postinaptik
(5-HT2, 5-HT3) antagonis reseptor, merupakan antidepresan yang efektif tetapi belum banyak dievaluasi pada gangguan
kecemasan. Satu studi open-label menemukan 12 minggu pengobatan GAD dengan mirtazapine 30 mg efektif dan
ditoleransi dengan baik.18 Ini tidak terkait dengan disfungsi seksual, tetapi memang memiliki kecenderungan untuk
menyebabkan sedasi dan penambahan berat badan. Bupropion, dopamin dan norepinefrin reuptake-inhibitor, tidak memiliki
efek samping antidepresan umum berupa kenaikan berat badan dan disfungsi seksual. Bupropion belum diteliti atau
digunakan secara luas dalam gangguan kecemasan karena efek stimulasi yang diharapkan akan memperburuk gejala
kecemasan. Namun, uji coba terkontrol kecil yang membandingkan bupropion XL dengan escitalopram menemukan
bupropion memiliki kemanjuran anxiolytic yang sebanding dan tolerabilitas. 18 Vilazodone, a agri parsial reseptor SSRI, dan 5-
HT 1A belum dievaluasi pada gangguan kecemasan.
► Benzodiazepin
Benzodiazepin direkomendasikan untuk pengobatan akut GAD ketika bantuan jangka pendek diperlukan, sebagai
tambahan selama awal terapi antidepresan, atau untuk meningkatkan kualitas tidur. 18 Pengobatan Benzodi-azepine
menghasilkan peningkatan yang signifikan pada 65% hingga 75% pasien GAD, dan sebagian besar perbaikan terjadi dalam
2 minggu awal.18 Mereka lebih efektif untuk gejala somatik daripada gejala psikis. Kerugian utama benzodiazepine adalah
kurangnya efektivitas depresi; risiko ketergantungan dan penyalahgunaan; dan potensi kecemasan rebound interdosis,
terutama dengan benzodiazepin kerja pendek. Mereka harus dihindari pada orang dewasa yang lebih tua dan pasien
dengan ketergantungan kimia saat ini atau masa lalu.
Benzodiazepin meningkatkan transmisi GABA penghambat neurotransmitter penghambat melalui interaksi denganGABA A-
kompleks reseptor.17,18 Hanya 7 dari 13 benzodiazepin yang saat ini dipasarkan yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan
gangguan kecemasan (Tabel 40-4). Semua benzodiazepin diharapkan memberikan manfaat yang setara bila diberikan
dalam dosis yang sebanding. Mereka berbeda secara substansial dalam sifat farmakokinetik dan potensi untuk
GABAAreseptor.
Benzodiazepin dimetabolisme oleh oksidasi hati (sitokrom P450 3A4) dan konjugasi glukuronida. Karena loraze-pam dan
oxazepam mem-bypass oksidasi hati dan hanya terkonjugasi, mereka adalah agen yang lebih disukai untuk pasien dengan
fungsi hati berkurang akibat penuaan atau penyakit (misalnya, sirosis; hepatitis B atau C dari penggunaan obat intravena).
Banyak benzodiazepin dimetabolisme untuk metabolit long-acting (lihat Tabel 40-4) yang
622 BAGIAN 6 | GANGGUAN PSIKIATRIK
Tabel 40–3 Antidepresan yang Digunakan dalam Pengobatan Generalized Anxiety Disorder
Medication Class
Table 40–4 Perbandingan Benzodiazepines
Nama Obat (Nama Merek) Metabolit Aktif
Direkomendasikan Mulai Dosis (mg / hari)
Kisaran Dosis Terapi Biasa (mg / hari) Insufisiensi hati Insufisiensi ginjal
SSRI Citaloprama (Celexa) 20 20–40 Maksimum, 20 mg / hari Escitalopram b (Lexapro) 10 10-20 Maksimum, 10 mg / hari Fluoxetine
(Prozac) 20 20–80 Dititrasi dengan hati-hati Fluvoxamine (Luvox) 50 100–300 Titrasi dengan hati-hati Paroxetine (Paxil) 20 20–50
Titrate dengan hati-hati Paroxetine CR (Paxil CR) 25 25–62,5 Maksimum, 50 mg / hari Maksimum, 50 mg / hari Sertraline (Zoloft)
50–100 50–200 Kurangi dosis SNRI Venlafaxine XRb (Effexor XR) 75 75-225 Kurangi dosis hingga 50% Kurangi dosis 25% –50%
Desvenlafaxine (Pristiq) 50 50-100 Maksimum, 100 mg / hari Maksun, 50 mg / hari; CrCl <30 mL / mnt (0,50 mL / s), dosis sekali
sehari Duloxetinec (Cymbalta) 30 60–120 Penggunaan tidak dianjurkan CrCl <30 mL / mnt (0,50 mL / s)
Gunakan tidak dianjurkanb TCA Imipramine (Tofranil) ) 50-75 75-200 Titrasi dengan hati-hati
dosis harian maksimum citalopram adalah 20 mg / hari bila digunakan pada orang tua atau ketika diberikan bersamaan dengan CYP2C19

inhibitor. bAdministrasi Makanan dan Obat disetujui untuk digunakan dalam gangguan kecemasan umum. cPenggunaan Duloxetine

tidak dianjurkan pada gangguan ginjal berat (pembersihan kreatinin <30 mL / menit [<0,50 mL / s]) SNRI, serotonin, dan norepinefrin
reuptake inhibitor; SSRI, inhibitor reuptake serotonin selektif; TCA, antidepresan trisiklik. Data dari referensi. 17 dan 32.
Waktu
RentangSetengah Umur
Dosis yang Disetujui Dosis yang
Setara Konsentrasi (jam)
(jam)
Kisaran (mg / hari)
(mg)
Alprazolama, b (Xanax) 1–2 12–15 1–4 (GAD)
1–10 (PD)
0,5
Chlordiazepoxidea (Librium) 1–4 5–30 25–100 10 Desmethylchlordiazepoxide 18 Demoxepam 14–95 Desmethyldiazepam 40–120
Oxazepam 5–15 Clonazepamb (Klonopin) 1–4 18–50 1–4 0.25 Clorazepate a (Tranzene) 1–2 7.5–60 7.5 Desmethyldiazepam 40–120
Oxazepam 5–15 Diazepama (Valium) 0.5–2 20–80 2–40 5 Desmethyldiazepam 40–120 c Temazepam 8–15 Oxazepam 5–15
Lorazepam a (Ativan) 2-4 10-20 0,5-10 0,75-1 oxazepam a (Serax) 2-4 5-15 30-120 15
Food and Drug Administration (FDA) disetujui untuk digunakan dalam gangguan kecemasan umum. bDisetujui FDA untuk digunakan

dalam gangguan panik. cCYP2C19 polimorfisme genetik yang menghasilkan sedikit atau tidak ada aktivitas enzim terdapat pada 15%

sampai 20% orang Asia dan 3% sampai 5% orang kulit hitam dan putih, yang mengakibatkan berkurangnya pembersihan
desmethyldiazepam.34 Data dari Referensi. 32 dan 33.
BAB 40 | Generalized Anxiety Disorder, PANIC DISORDER, DAN KECEMASAN SOSIAL GANGGUAN 623
Tabel 40-5 farmakokinetik Interaksi Obat dengan Benzodiazepin
Obat Efek
Alkohol (kronis) Peningkatan CL dari BZs Karbamazepin Peningkatan CL alprazolam Cimetidine Disulfiram Penurunan Penurunan

CL CL dari alprazolam, alprazolam dan diazepam, diazepam chlordiazepoxide, dan clorazepate dan peningkatan t1/2 Eritromisin

penurunan CL alprazolam Fluoxetine penurunan CL alprazolam dan diazepam Fluvoxamine Itrakonazol penurunan berpotensi

menurun CL alprazolam CL alprazolam dan berkepanjangan dan diazepam t1/2 Ketoconazole berpotensi menurun CL alprazolam
Nefazodone Omeprazol Mengurangi CL dari alprazolam, Mengurangi CL dari diazepam
AUC dua kali lipat, dan t1⁄2 berkepanjangan
kontrasepsi oral yangMeningkatkan konsentrasi bebas chlordiazepoxide dan sedikit penurunan CL; menurun CL paroxetine
Penurunan dan peningkatan CL dari talprazolam
1/2 diazepam dan alprazolam

Phenobarbital Fenitoin Probenesid Propranolol Ranitidine Peningkatan Peningkatan Penurunan Penurunan Penurunan CL

penyerapanCL CL CL dari dari dari dari clonazepam clonazepam lorazepam diazepam diazepam dan dan dan dan berkepanjangan

berkepanjangan berkurang berkurang tt1/2 1/2 tt1/2 1/2 Rifampin Peningkatan metabolisme diazepam Theophylline Penurunan konsentrasi
alprazolam Valproate Mengurangi CL lorazepam
AUC, area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma; BZ, benzodiazepine; CL, izin; t 1/2, eliminasi waktu paruh. Diadaptasi dari
Kirkwood CK, Melton ST. Gangguan kecemasan: I. Kecemasan umum, gangguan panik dan kecemasan sosial. Dalam: DiPiro JT,
Talbert RL, Yee GC, et al., Eds. Farmakoterapi: Suatu Pendekatan Patofisiologis. Edisi ke-7. New York: McGraw-Hill, 2008: 1169,
dengan izin.
memberikan bantuan kecemasan jangka panjang. Obat yang menghambat atau menginduksi isozim CYP450 atau
glukuronidasi dapat menyebabkan interaksi obat (Tabel 40-5).
Efek samping yang paling umum dari terapi benzodiazepine termasuk efek depresi sistem saraf pusat (SSP) (misalnya,
kantuk, sedasi, gangguan psikomotorik, dan ataksia) dan efek kognitif (misalnya, ingatan yang buruk dan amnesia
anterograde). Amnesia anterograde lebih mungkin terjadi dengan benzodiazepin berpotensi tinggi seperti alprazolam. 35
Beberapa pasien juga mungkin mengalami disinhibisi dan mengalami kebingungan, iritabilitas, agresi, dan kegembiraan. 17,18
Penghentian benzodiazepin dapat dikaitkan dengan penarikan, kecemasan rebound, dan tingkat kekambuhan yang tinggi.
Dosis benzodiazepin yang lebih tinggi dan durasi terapi yang lebih lama meningkatkan keparahan penarikan dan risiko
kejang setelah penghentian mendadak atau cepat. Pasien harus meruncing daripada dihentikan secara tiba-tiba dari terapi
benzodiazepine untuk menghindari gejala penarikan. Durasi lancip harus meningkat dengan durasi terapi benzodiazepine
yang diperpanjang.17,18 Sebagai contoh, pasien yang menjalani terapi benzodiazepine selama 2 hingga 6 bulan harus
meruncing lebih dari 2 hingga 8 minggu, tetapi pasien yang menerima 12 bulan pengobatan harus meruncing lebih dari 2
hingga 4 bulan. Pendekatan umum terhadap lancip adalah dengan mengurangi dosis sebesar 25% setiap 5 hingga 7 hari
hingga mencapai setengah dari dosis asli dan kemudian menurun sebesar 10% menjadi 12% per minggu sampai
dihentikan. Pasien harus mengharapkan gejala penarikan kecil dan ketidaknyamanan bahkan ketika meruncing. Gejala
yang timbul kembali (mis., Kembalinya gejala asli pada peningkatan intensitas) bersifat sementara. Pasien harus dididik
bahwa kecemasan yang meningkat bukanlah kekambuhan. Kekambuhan atau kekambuhan dapat terjadi pada sebanyak
50% pasien yang menghentikan pengobatan benzodiazepine. 17,18 Tidak jelas apakah tingkat kekambuhan ini mewakili
inferioritas benzodiazepin atau mendukung sifat kronis GAD.
► Pregabalin Pregabalin is a calcium channel modulator, and its anxiolytic properties are attributed to its selective binding

to the α-2- delta subunit of voltage-gated calcium channels. In a 4-week controlled trial versus alprazolam and placebo,
pregabalin was effective for both somatic and psychic symptoms of anxiety with onset of effect similar to that of alprazolam. 36
Compared with venlafaxine and placebo, pregabalin was safe, well tolerated, and efficacious in GAD, and results were seen
 1 week sooner than with venlafaxine.37 Pregabalin reduced the risk of relapse versus placebo in a 26-week relapse
prevention trial.38 It has a short elimination half-life and must be dosed two to three times daily. It is excreted renally with a
low risk of drug–drug interac- tions. Pregabalin is a schedule V controlled substance owing to a propensity to cause
euphoria, and it may cause withdrawal symptoms if discontinued abruptly. It should be used cautiously in patients with a
current or past history of substance abuse. It is not beneficial for depression or other anxiety disorders.
► Alternative Agents Hydroxyzine, buspirone, and SGAs are alternative agents. Hydroxyzine may be effective for acute

reduction of somatic symptoms of anxiety18 but not for psychic features of anxiety, depression, or other common comorbid
anxiety disorders. Buspirone, a anxiolytic effects 5-HTby 1A reducing partial presynaptic agonist, is 5-HT thought firing.to 39
exert Unlike its
benzodiazepines, it does not have abuse potential, cause with- drawal reactions, or potentiate alcohol and sedative-hypnotic
effects. It has a gradual onset of action (ie, 2 weeks) and does not provide immediate anxiety relief. Data are inconsistent
regarding its efficacy in chronic GAD or GAD with comorbid depression. 18

624 SECTION 6 | PSYCHIATRIC DISORDERS

It may be less effective in patients who have been treated previ- ously (4 weeks–5 years) with benzodiazepines. 18
Buspirone should be initiated at 7.5 mg twice daily and titrated in 5-mg/day increments (every 2–3 days) to a usual target
dose of 20 to 30 mg/day. 18,39 The maximum daily dose is considered to be 60 mg/day. Buspirone is well tolerated and does not
cause sedation. The most common side effects include dizziness, nau- sea, and headaches. Drugs that inhibit CYP3A4 (eg,
verapamil, diltiazem, itraconazole, fluvoxamine, and erythromycin) can increase buspirone levels. Enzyme inducers (eg, rifampin)
can reduce buspirone levels significantly. Buspirone may increase blood pressure when coadministered with a monoamine oxidase
inhibitor (MAOI).

Clinical Presentation and Diagnosis of PD

General Typically presents in late adolescence or early adulthood. Onset in older adults raises suspicion of a relationship to
medical disorders or substance use. Laboratory evaluation must be driven by history and physical examination.

Symptoms2 Recurrent, unexpected panic attacks. A panic attack is an abrupt surge of intense fear or discomfort peaking within
minutes, and with four or more of the following symptoms: t Palpitations or rapid heart rate t Sweating t Trembling or shaking t
Sensation of shortness of breath or smothering t Feeling of choking t Chest pain or discomfort t Nausea or abdominal distress t
Feeling dizzy or lightheaded t Chills or hot flushes t Paresthesias t Derealization or depersonalization t Fear of dying t Fear of
losing control or “going crazy” At least one of the attacks has been followed by 1 month or more of one or both: t Persistent
concern or worry about additional attacks t Significant maladaptive change in behavior related to the
attacks (eg, avoidance)

Differential Diagnosis Rule out underlying medical or psychiatric disorders and medications that may cause anxiety (see
Tables 40–1 and 40–2).

Laboratory Evaluation t Urine drug screen t Basic metabolic panel (HgbA 1C)look at guideline t Thyroid-stimulating
hormone t Electrocardiogram
The SGAs, quetiapine, olanzapine, and risperidone have dem- onstrated benefit in GAD. In three large placebo controlled
trials, quetiapine in daily doses of 50 to 300 mg resulted in 26% greater likelihood of treatment response (effect size, ~0.3). 40
Quetiapine had similar outcomes to paroxetine 20 mg/day and escitalopram 10 mg/day. 40 Risperidone and olanzapine may improve
treatment outcomes in patients with inadequate response to initial pharma- cotherapy. 18 SGAs are associated with a risk of weight
gain, seda- tion, fatigue, and extrapyramidal symptoms in anxiety patients.

Outcome Evaluation Assess patients for improvement of anxiety symptoms and return to baseline occupational, social, and
interpersonal func- tioning. With effective treatment, patients should have no or minimal symptoms of anxiety or depression. With
initiation of drug therapy, evaluate patients frequently for tolerability and response. Monitor for suicidal ideation and behaviors for
children, adolescents, and young adults (24 years of age or less) initiated on antidepressants. 41 Increase the dose in patients
exhibiting a partial response after 2 to 4 weeks on an antidepres- sant or 2 weeks on a benzodiazepine. Individualize the duration of
treatment as some patients require up to 1 year of treatment. 18
TREATMENT: PANIC DISORDER Desired Outcomes The main objectives of treatment are to reduce the severity and
frequency of panic attacks, reduce anticipatory anxiety and ago- raphobic behavior, and minimize symptoms of depression or other
comorbid disorders.42 The long-term goal is to achieve and sustain remission and restore overall functioning.

General Approach to Treatment Treatment options include medication, psychotherapy, or a combination of both. In some
cases, pharmacotherapy will fol- low psychotherapy treatments when full response is not realized. Patients with panic symptoms
without agoraphobia may respond to pharmacotherapy alone. Agoraphobic symptoms generally take longer to respond than panic
symptoms. The acute

Patient Encounter 2

A 14-year-old Hispanic female presents to the pediatric clinic, accompanied by her mother, with complaints of nausea, bloating,
and stomach pain. Her mother reports that she is having difficulty adjusting to her new high school and teachers. Mother states
“she's always been shy and doesn't like change, and this time she is having significant difficulty adjusting”. She has missed 4
days of school over the past 3 weeks with complaints of nausea and stomach pain. She is required to participate in a drama
production at the school next week and she is refusing. Her medical history is positive for ADHD Meds: methylphenidate ER (24
hour) 36 mg/day Her medical workup is noncontributory, and she is diagnosed with SAD What treatment options should be
considered for AD? What are the benefits of using pharmacotherapy versus psychotherapy versus both?
CHAPTER 40 | GENERALIZED ANXIETY DISORDER, PANIC DISORDER, AND SOCIAL ANXIETY DISORDER 625
phase of PD treatment lasts about 12 weeks and should markedly reduce or eliminate panic attacks and minimize
anticipatory anxi- ety and phobic avoidance. Treatment should be continued to pre- vent relapse for an additional 12 to 18
months before attempting discontinuation.44 For patients who relapse after discontinuation, therapy should be resumed. 42
Nonpharmacologic Therapy Patients with PD should avoid stimulant agents (eg, deconges- tants, diet pills, and
caffeine) that may precipitate a panic attack. CBT generally includes psychoeducation, self-monitoring, coun- tering anxious
beliefs, exposure to fear cues, and modification of anxiety-maintaining behaviors. 18,42 Exposure therapy is useful for patients
with phobic avoidance. CBT is considered a first-line treatment of PD, with efficacy similar to that of pharmacotherapy. Some
studies suggest lower risk of relapse after CBT versus drug therapy. 42 In a trial of PD with or without agoraphobia, SSRI plus
CBT was more effective than either therapy alone after 9 months of treatment. 43
Pharmacologic Therapy Patients with PD may be treated with TCAs, SSRIs, SNRIs, or MAOIs, as well as
benzodiazepines18,42 (Table 40–6) with similar effectiveness, but SSRIs have become the treatment of choice.
Benzodiazepines often are used concomitantly with antidepres- sants, especially early in treatment, or as monotherapy to
acutely reduce panic symptoms. Benzodiazepines are not preferred for long-term treatment but may be used when patients
fail several
antidepressant trials.18,42 PD patients with comorbid depression should be treated with an antidepressant. An algorithm for
phar- macologic management of PD appears in Figure 40–3.
► Antidepressants Antidepressants typically require 4 weeks for onset of antipanic effect, with optimal response at 6 to 12

weeks. Reduction of anticipatory anxiety and phobic avoidance generally follows improvement in panic symptoms. PD
patients are more likely to experience stimulant-like side effects of antidepres- sants than patients with major depression.
Antidepressants should be initiated at lower doses (see Table 40–6) in PD patients than in depressed patients. Target doses
are similar to those used for depression. Antidepressants should be tapered when treatment is discontinued to avoid
withdrawal symptoms, includ- ing irritability, dizziness, headache, and dysphoria.
Tricyclic Antidepressants Treatment with imipramine, leaves 45% to 70% of patients panic free. Desipramine and clomip-
ramine are also effective. However, TCAs are considered second- or third-line pharmacotherapy because of poorer
tolerability and toxicity on overdose. 18,42 TCAs are associated with a higher rate of treatment discontinuation than SSRIs. 42 PD
patients taking TCAs may experience anticholinergic effects, orthostatic hypo- tension, sweating, sleep disturbances,
dizziness, fatigue, sexual dysfunction, and weight gain. Stimulant-like side effects occur in up to 40% of patients. 42
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors SSRIs are the drugs of choice for patients with PD. All SSRIs have demonstrated
effectiveness in controlled trials, with 60% to 80% of patients
Table 40–6 Antidepressants Used in the Treatment of Panic Disorder 18,23,42
Medication Class
Recommended Starting Dose (mg/day)
Usual Therapeutic Dosage Range (mg/day) Advantages Disadvantages
SSRIs/SNRIs SSRIs (in general) SSRIs (in general) Citalopram 10 20–40 Antidepressant activity; antianxiety
activity; single daily dosing (all but fluvoxamine); low toxicity; available in generic
Activation; delayed onset of action;
may precipitate mania; sexual side effects; GI side effects
Escitalopram 5–10 10–20 Fluoxetinea 5–10 20–60 Fluvoxamine 25 100–300 Paroxetinea 10 20–60 Sertralinea 25 50–200 Venlafaxine
XRa 37.5 75–225 TCAs TCAs (in general) TCAs (in general) Clomipramine Imipraminea
25 mg (twice a day) 10–25
75–250 75–250
Established efficacy; available in
generic
Activation; sedation; anticholinergic
effects; cardiovascular effects; delayed onset of action; may precipitate mania; sexual side effects; toxic in overdose; weight gain
MAOI Phenelzine 15 45–90 Antidepressant effects; available in
generic
Dietary restrictions; drug
interactions; weight gain; orthostasis; may precipitate mania
aFood and Drug Administration approved for use in panic disorder. GI, gastrointestinal; MAOI, monoamine oxidase inhibitor; SSRI,
selective serotonin reuptake inhibitor; TCA, antidepresan trisiklik. Data from Refs. 18, 23, and 40.
626 SECTION 6 | PSYCHIATRIC DISORDERS
Panic disorder
Short-term BZ (2-4
Yes weeks) + SSRI or venlafaxine
No Adequate response?
No
Switch to another

Continue SSRI or venlafaxine therapy 12–24

months
1. SSRI, 2. Venlafaxine, or 3. Imipramine
Add BZ or pindolol to antidepressant; switch to phenelzine
Yes Yes
Adequate response?
Yes
Adequate response?
No
Switch to another antidepressant
Yes
Adequate response?
No
Adequate response?
FIGURE 403. Algorithm for the pharmacotherapy of panic disorder. BZ, benzodiazepine; SSRI, selective serotonin
reuptake inhibitor. (Adapted from Young AS, Klap R, Sherbourne CD, Wells KB. The quality of care for depressive and
anxiety disorders in the United States. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:55–61 and Bruce SE, Yonkers SE, Otto MW, et al.
Influence of psychiatric comorbidity on recovery and recurrence in generalized anxiety disorder, social phobia, and panic
disorder: A 12-year prospective study. Am J Psychiatry. 2005;162:1179–1187, with permission.)
achieving a panic-free state.18,40 With similar efficacy reported and no trials comparing different SSRIs, drug selection
generally is based on pharmacokinetics, drug interactions, side effects, and cost differences (see Chapter 38). The most
common side effects of SSRIs include headaches, irritability, nausea and other gastro- intestinal complaints, insomnia,
sexual dysfunction, increased anxiety, drowsiness, and tremor. 42 Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors Venlafax-
ine, in dosages of 75 to 225 mg/day, reduced panic and antici- patory anxiety in short-term controlled trials and prevented
relapse with extended treatment over 6 months.42,44 The most common side effects include anorexia, dry mouth, constipation,
somnolence, tremor, abnormal ejaculation, and sweating. There is insufficient evidence to support the use of other SNRIs.
Monoamine Oxidase Inhibitors MAOIs have not been evalu- ated systematically for treatment of PD under the current
diag- nostic classification and generally are reserved for patients who are refractory to other treatments. 42 They have
significant side effects that limit adherence. Additionally, patients must adhere
Severe urgency and no history of substance use?
SSRI or Venlafaxine
to dietary restriction of tyramine and avoid sympathomimetic drugs to avoid hypertensive crisis (see Chapter 38).
The reversible inhibitors of monoamine oxidase (RIMAs) (brofaromine and meclobemide,[unavailable in the United States])
have been studied with mixed results.18,42 Other Antidepressants There is insufficient evidence to support the use of
bupropion, trazodone, nefazodone, or mirtazapine for treatment of PD. 18,42
► Benzodiazepines Benzodiazepines are effective antipanic agents with significant effects on anticipatory anxiety and

phobic behaviors. Alprazolam, the benzodiazepine most studied, is associated with significant panic reduction after 1 week
of therapy (eg, 55%–75% panic free). 42,45 Benzodiazepines achieve outcomes similar to antidepres- sants over extended
treatment, but benzodiazepine-treated patients
Clinical Presentation and Diagnosis of SAD
General Individuals have marked fear or anxiety about one or more social situations where they are exposed to possible
scrutiny or negative evaluation (eg, common social interactions, conversation, eating, drinking or performing). SAD differs
from specific phobia, in which the fear and anxiety are limited to a particular object or situation (eg, insects, heights, public
transportation). In children, the anxiety must be present in peer settings, not just in interactions with adults.
Symptoms2 t The individual fears acting in a way or showing anxiety
that will be negatively evaluated (ie, humiliating or embarrassing or lead to rejection or offend others) t Social situations
almost always provoke fear or anxiety
and are avoided or endured with intense fear or anxiety. Children may express fear or anxiety by crying, tantrums, freezing,
clinging or failing to speak in social situations. The fear or anxiety is t out of proportion to the actual threat posed by the
social
situation; t persistent, typically lasting for 6 months or more; t causes clinically significant distress or impairment in social,
occupational, or other area of functioning; t not attributable to physiological effects of a substance or
another medical condition; and t not better explained by the symptoms of another mental
disorder (eg, panic disorder, body dysmorphic disorder, or autism spectrum disorder)
Differential Diagnosis Rule out underlying medical or psychiatric disorders and medications that may cause anxiety (see
Tables 40–1 and 40–2).
Laboratory Evaluation Laboratory investigation is of limited value and should be pursued only in context of other history or
physical examination findings.

CHAPTER 40 | GENERALIZED ANXIETY DISORDER, PANIC DISORDER, AND SOCIAL ANXIETY DISORDER
627

are more likely to relapse when the drugs are discontinued.
The risk for dependence and withdrawal and lack of efficacy for
depres- sion are significant concerns for long-term treatment of
patients with PD. There is no evidence that tolerance to
therapeutic effect occurs. Patients with PD experience greater
rebound anxiety and relapse when discontinuing
benzodiazepines than do patients with GAD. Tapering should
be done at a slower rate and over a more extended period of
time than with other anxiety disorders.18,42
The dose of benzodiazepine required for improve-
ment generally is higher than that used in other anxiety
disorders, and this may explain why high-potency agents such
as alpra- zolam and clonazepam generally are preferred.
Lorazepam and diazepam, when given in equivalent doses,
produce similar treat- ment benefits. 18,42 Doses should be titrated
to response (see Table 40–4). The use of extended-release
alprazolam or clonazepam may minimize breakthrough panic
symptoms that are sometimes observed with immediate-release
alprazolam.45
The most common side effects of benzodiazepines are
sedation, fatigue, and cognitive impairment. 42 Benzodiazepines
should be avoided in patients with current or past substance
abuse or dependence or sleep apnea. Additionally, caution
should be used in older adults because they have more
pronounced psychomo- tor and cognitive side effects.
► β-Blockers Pindolol 25 mg three times a day is an
effective adjunctive treatment with an SSRI.42 Propranolol 120 to
240 mg/day has been found equivalent to alprazolam in
reduction of panic attacks.42 β-blockers are not expected to
reduce psychic anxiety or avoidance behavior. Additionally,
heart rate and blood pres- sure reduction are dose-related
General Approach to Treatment Patients with SAD may
adverse events that may limit use.
be managed with pharmacotherapy or psychotherapy. There is
Outcome Evaluation Assess patients for symptom
improvement frequently (eg, weekly) during the first 4 weeks of
therapy. With effective therapy, patients should experience
significant reductions in the frequency and intensity of panic
attacks, anticipatory anxiety, and phobic avoidance with
resumption of normal activities. Rating scales, such as the
Panic Disorder Symptom Scale (PDSS) can be use- ful in
measuring symptom change over time. Assess patients for co-
morbidities (eg, depression) as well as suicidal ideation. Alter
the therapy of patients who do not achieve a significant reduc-
tion in panic symptoms after 6 to 8 weeks on an adequate dose
of antidepressant or 3 weeks on a benzodiazepine. Regularly
evalu- ate patients for adverse effects and medication
adherence, and educate them about appropriate expectations of
drug therapy.
When significant response to drug therapy is achieved,
continue treatment for at least 1 year. Evaluate for symptom
relapse and adverse effects that may emerge with continued
treatment (eg, weight gain and sexual dysfunction). During drug
discontinuation, monitor frequently for withdrawal, rebound
anxiety, and relapse.
TREATMENT: SOCIAL ANXIETY DISORDER
Desired Outcomes SAD is a chronic disorder that begins in
adolescence and occurs with significant functional impairment
and high rates of comor- bidity. The goal of acute treatment is to
reduce physiologic symp- toms of anxiety, fear of social
situations, and phobic behaviors. Patients with comorbid
depression should have a significant reduc- tion in depressive
symptoms. The long-term goal is to restore social functioning
and improve the patient's quality of life.
insufficient evidence to recommend one treatment over the ►Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and
other, and data are lacking on the benefits of combining Venlafaxine The efficacy of paroxetine, sertraline,
treatment modalities. Children with SAD should be offered escitalopram, fluvoxamine, and venlafaxine was established in
psychotherapy first.46 Pharmacotherapy often is the first choice large controlled trials.18,47,48 SSRIs and SNRIs improve social
of treatment owing to relative greater access and reduced cost anxiety and phobic avoidance and reduce overall disability.
compared with psychotherapy.46 Many patients will not achieve Approximately 50% of patients achieve response during acute
a full response. treatment. Limited data support the effectiveness of citalopram
and fluoxetine in SAD.47,49
Nonpharmacologic Therapy Patient education on The initial dose of SSRI is similar to that used in depression.
disease course, treatment options, and expectations is Patients should be titrated as tolerated to response. Many
essential. Support groups may be beneficial for some patients. patients require maximum recommended daily doses. Patients
CBT targets avoidance-learning and negative- thinking patterns with comorbid PD should be started on lower doses (see Table
associated with social anxiety. CBT is effective for reducing 40–6). When discontinuing SSRIs, the dose should be tapered
anxiety and phobic avoidance and leads to a greater likelihood slowly to avoid withdrawal symptoms. Relapse rates may be as
of maintaining response after treatment discontinua- tion than high as 50%, and patients should be monitored closely for
does pharmacotherapy.46 several weeks.46,47 Side effects of SSRIs in SAD are similar to
those seen in depression and include nausea, sexual
Pharmacologic Therapy Several pharmacologic agents
dysfunction, somnolence, and sweating.
have demonstrated effectiveness in SAD, including the SSRIs,
Venlafaxine extended release, in doses of 75 to 225
venlafaxine, phenelzine, RIMAs, benzo- diazepines,
mg/day, has similar efficacy to SSRIs. 18 Doses should be
gabapentin, and pregabalin. SSRIs are con- sidered the drugs
tapered slowly when discontinuing. Common side effects are
of choice based on their tolerability and efficacy for SAD and
anorexia, dry mouth, nausea, insomnia, and sexual dysfunction.
comorbid depression if present. The onset of response for
antidepressants may be as long as 8 to 12 weeks.18,47 Patients
responding to medication should be continued on treat- ment for ► Monoamine Oxidase Inhibitors and Reversible
at least 1 year. Many patients relapse when medication is Inhibitors of Monoamine Oxidase Phenelzine, effective in
discontinued, and there are no clear predictive factors for who 64% to 69% of SAD patients,47 is generally reserved for
will maintain response.47 Some patients may elect more long- treatment-refractory patients owing to dietary restrictions, 49 drug
term treatment owing to fear of relapse. A suggested treatment interactions, and side effects. The RIMAs bro- faramine and
algorithm is shown in Figure 40–4. meclobemide are also effective.
628 SECTION 6 | PSYCHIATRIC DISORDERS
Social Anxiety Disorder
Comorbid depression, anxiety
Urgency to treat, no history disorder, or substance abuse
of substance abuse
SSRI or venlafaxine XR
BZ + SSRI or venlafaxine XR
Response: Continue for 12 months
Inadequate response: Switch to phenelzine
Response: Continue for 12 months
FIGURE 404. Algorithm for the pharmacotherapy of social anxiety disorder. BZ, benzodiazepine; SSRI, selective
serotonin reuptake inhibitor. (Adapted from Melton ST, Kirkwood CK. Anxiety disorders I: Generalized anxiety, panic and
social anxiety disorders. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th
ed. New York: McGraw-Hill; 2011:1209–1227, with permission.)
No response: Switch to
Inadequate
another SSRI or venlafaxine XR
response: Pregabalin or gabapentinPartial response: Augmentation with buspirone
Patient Care Process
Patient Assessment: t Based on clinical presentation and mental status exam,
determine whether the patient is experiencing symptoms of sufficient intensity and duration to warrant treatment. Is there
functional impairment? t Based on physical exam and review of systems, does the
patient have another condition causing anxiety? t Determine if the patient has another psychiatric
condition, such as depression or a substance use disorder? Is the patient experiencing suicidal ideation? t Conduct a
medication history (including prescriptions,
over-the-counter (OTC) medications, and dietary supplements) to identify possible causes of anxiety/panic. Does the patient
have any drug allergies? Is the patient experiencing side effects from therapy?
Therapy Evaluation: t Determine whether treatment for the anxiety disorder is
needed and if pharmacotherapy is preferred over behavioral interventions based on symptom severity and previous
treatment and response.
t If patient is already receiving pharmacotherapy, assess efficacy, safety, and patient adherence. Are there any significant
drug interactions?
Care Plan Development: t Select lifestyle modifications and antianxiety therapy that are
likely to be effective and safe. Used shared decision making for selection of behavioral and pharmacotherapy
intervention(s). Consider comorbid conditions when selecting initial agent. t Address any patient concerns about anxiety and
its
management. t Discuss importance of medication adherence and lifestyle
modifications.
Follow-up Evaluation: t Follow-up at monthly intervals or more frequently during acute treatment to assess effectiveness
and tolerability. t Use appropriate rating scales to assess symptom change
over time. t Once anxiety is controlled and baseline function restored,
determine the appropriateness of treatment beyond 1 year based on the patient's previous treatment, comorbidities, and
ongoing environmental stressors.

CHAPTER 40 | GENERALIZED ANXIETY DISORDER, PANIC DISORDER, AND SOCIAL ANXIETY DISORDER
629

► Alternative Agents “self-assessment” tool. Counsel patients on appropriate

expectations of pharmacotherapy in SAD, including gradual
Benzodiazepines Benzodiazepines are used commonly in onset of effect and the need for extended treatment of at least 6
SAD; however, limited data support their use. Clonazepam was months following response.
shown effective for social anxiety, fear, and phobic avoidance,
and it reduced social and work disability during acute treat-
ment.47 Long-term treatment is not desirable for many SAD
Abbreviations Introduced in
patients because of the risk of withdrawal and difficulty with
discontinuation, cognitive side effects, and lack of effect on
depressive symptoms. Benzodiazepines may be useful for This Chapter
acute relief of physiologic symptoms of anxiety when used
concomi- tantly with antidepressants or psychotherapy.
CBT Cognitive-behavioral therapy CNS Central
Benzodiazepines are contraindicated in SAD patients with
current or past alcohol or substance abuse. Anticonvulsants nervous system DA Dopamine FDA Food and Drug
Gabapentin and pregabalin, structurally simi- lar
anticonvulsants, have each demonstrated modest benefit in a Administration GABA γ-aminobutyric acid GAD
randomized, placebo controlled trial.18,50 Gabapentin was titrated
to a maximum dose of 3600 mg/day and pregabalin to 600 mg/ Generalized anxiety disorder HPA Hypothalamic-
day. While both medications have good tolerability, they should pituitary-adrenal 5-HT Serotonin LC Locus ceruleus
be considered for patients with inadequate response to
SSRI/SNRIs. β-Blockers β-blockers decrease the physiologic LSAS Liebowitz Social Anxiety Scale MAOI
symptoms of anxiety and are useful for reducing performance
Monoamine oxidase inhibitor MDD Major depressive
anxiety. Pro- pranolol or atenolol should be administered 1 hour
before a performance situation. β-blockers are not useful in disorder NCS-R National Comorbidity Survey,
SAD.47
Revised NE Norepinephrine NPY Neuropeptide Y
Outcome Evaluation
OCD Obsessive-compulsive disorder OTC Over-
Pharmacotherapy for patients with SAD should lead
to improvement in anxiety and fear, functionality, and overall the-counter
well-being.18 Many patients will experience significant
PD Panic disorder PDSS Panic Disorder Symptom Scale
improvement in symptoms but may not achieve full remis- sion.
Monitor patients weekly during acute treatment (eg, ini- tiation RAS Reticular activating system RIMA Reversible inhibitors
and titration of pharmacotherapy) and monthly once stabilized.
Inquire about adverse effects, SAD symptoms, sui- cidal of monoamine oxidase A SAD Social anxiety disorder SGA
ideation, and symptoms of comorbid psychiatric condi- tions at
Second-generation antipsychotic SNRI Serotonin-
each visit. Ask patients to keep a diary to record fears, anxiety
levels, and behaviors in social situations.18 Administer the norepinephrine reuptake inhibitor SSRI Selective serotonin
Leibowitz Social Anxiety Scale (LSAS) to rate SAD sever- ity
and change, and the Social Phobia Inventory can be used as a reuptake inhibitor TCA Tricyclic antidepressant
 REFERENCES McGraw-Hill; 2014:717–732. 18. Bandelow B, Zohar J, Hollander E,
et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry
1. Young AS, Klap R, Sherbourne CD, Wells KB. The quality of (WFSBP) Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety,
care for depressive and anxiety disorders in the United States. obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders—first
Arch Gen Psychiatry. 2001;58:55–61. 2. American Psychiatric revision. World J Biol Psychiatry. 2008;9:248–312. 19. Practice
Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Parameter for the Assessment and treatment of children and
5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association, 2013. adolescents with anxiety disorders. J Am Acad Child Adolesc
Web. [access date August 26, 2014]. dsm.psychiatryonline.org. 3. Psychiatry. 2007;46(2):267–283. 20. Andrews G, Cuijpers P,
Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. Lifetime prevalence and Craske MG, et al. Computer therapy for anxiety and depressive
age-of-onset distributions of the DSM-IV disorders in the National disorders is effective, acceptable, and practical health care: A meta-
Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. analysis. PLoS Satu. 2010;5(10):e13196. 21. Walkup JT, Albano
2005A;62:593–602. 4. Kessler RC, Chiu WT, Demler O, et al. AM, Piacentini J, et al. Cognitive behavioral therapy, sertraline or a
Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV combination in childhood anxiety. N Engl J Med.
disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch 2008;359(26):2753–2766. 22. Donovan MR, Glue P, Kolluri S, and
Gen Psychiatry. 2005;62:617–627. 5. Pollack MH. The Emir B. Comparative efficacy of antidepressants in preventing
pharmacotherapy of panic disorder. J Clin relapse in anxiety disorders: A meta-analysis. J Affective Disord.
Psychiatry 2005;66(Suppl 4):23–27. 6. Yonkers KA, Bruce SE, 2010;123:9–16. 23. Davidson JR, Zhang W, Connor KM, et al.
Dyck IR, Keller MB. Chronicity, relapse, and illness-course of panicReview: A psychopharmacological treatment algorithm for
disorder, social phobia, and generalized anxiety disorder: Findings generalised anxiety disorder (GAD). J Psychopharmacol. 2010;24:3.
in men and women from 8 years of follow-up. Depress Anxiety. 24. Shelton RC, Brown LL. Mechanisms of action in the treatment of
2003;17:173–179. 7. Bruce SE, Yonkers SE, Otto MW, et al. anxiety. J Clin Psychiatry. 2001;62(Suppl 12):10–15. 25.
Influence of psychiatric comorbidity on recovery and recurrence in Allgulander C, Nutt D, Detke M, et al. A non-inferiority comparison
generalized anxiety disorder, social phobia, and panic disorder: A of duloxetine and venlafaxine in the treatment of adult patients with
12-year prospective study. Am J Psikiatri. 2005;162:1179–1187. 8.generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol. 2008;22(4):417–
Cramer V, Torgersen S, Kringlen E. Quality of life and anxiety 425. 26. Hartford JT, Endicott J, Kornstein SG, et al. Implications of
disorders: A population study. J Nerv Ment Dis. 2005;193:196– pain in generalized anxiety disorder: Efficacy of duloxetine. Prim
202. 9. Kaufman J, Charney D. Comorbidity of mood and anxiety Care Companion J Clin Psychiatry. 2008;10(3):197–204. 27.
disorders. Depress Anxiety. 2000;12(Suppl 1):69–76. 10. Hettema Rickels K, Zaninelli R, McCafferty J, et al. Paroxetine treatment of
JM, Prescott CA, Myers JM, et al. The structure of genetic and generalized anxiety disorder: A double-blind, placebo-controlled
environmental risk factors for anxiety disorders in men and women.study. Am J Psikiatri. 2003;160:749–756. 28. Stocchi F, Nordera G,
Arch Gen Psychiatry. 2005;62:182–189. 11. Ninan PT, Dunlop BW.Jokinen R, et al. Efficacy and tolerability of paroxetine for the long-
Neurobiology and etiology of panic term treatment of generalized anxiety disorder (GAD). J Clin
disorder. J Clin Psychiatry. 2005;66(Suppl 4):3–7. 12. Pierii Psychiatry. 2003;64(3):250–258. 29. Davidson JR, Bose A, Korotzer
JN, Lewis DA. Functional neuroanatomy. In: Sadock BJ, Sadock A, Zheng H. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety
VA, eds. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of disorder: Double-blind, placebo-controlled, flexible-dose study.
Psychiatry. Edisi ke 8 Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Depress Anxiety. 2004;19(4):234–240. 30. Allgulander C, Dahl AA,
Wilkins; 2005:3–32. 13. Gould TD, Gray NA, Manji HK. Cellular Austin C, et al. Efficacy of sertraline in a 12-week trial for
neurobiology of severe mood and anxiety disorders: Implications forgeneralized anxiety disorder. Am J Psikiatri. 2004;161(9):1642–
development of novel therapeutics. In: Charney DS, ed. Molecular 1649. 31. Lenze EJ, Mulsant BH, Shear MK, et al. Efficacy and
Neurobiology for the Clinician (Review of Psychiatry Series. Vol. 22.tolerability of citalopram in the treatment of late-life anxiety
No. 3; Oldham JM, Riba MB, series, eds). Washington, DC: disorders: Results from an 8-week randomized, placebo-controlled
American Psychiatric Publishing; 2003:123–200. 14. Plata-Salamantrial. Am J Psikiatri. 2005;162(1):146–150. 32. Micromedex
CR, Shank RP, Smith-Swintosky VL. Amino acids as Healthcare Series. Drugdex Evaluations. © 1974–2012
neurotransmitters. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan & Thomson Reuters. 33. Chouinard G. Issues in the clinical
Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. Edisi ke 8 use of benzodiazepines: Potency, withdrawal, and rebound. J Clin
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:60–72. 15. Psychiatry. 2004;65 (Suppl 5):7–12.
Young LJ, Owens MJ, Nemeroff CB. Neuropeptides: biology, 34. US Food and Drug Administration [online]. [cited 2011 Oct 10].
regulation, and role in neuropsychiatric disorders. In: Sadock BJ, http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/
Sadock VA, eds. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Pharmacogenetics/ucm083378.htm. Accessed February 7, 2012.
Psychiatry. Edisi ke 8 Philadelphia, PA: Lippincott Williams & 35. Longo LP, Johnson B. Benzodiazepines: Side effects, abuse
Wilkins; 2005:3–32. risk and alternatives (addiction part 1). Am Fam Tabib.
2000;61:2121–2128. 36. Rickels K, Pollack MH, Feltner DE, et al.
630 SECTION 6 | PSYCHIATRIC DISORDERS Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: A 4-
week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of
pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1022–
16. House A, Stark D. Anxiety in medical patients. BMJ. 1030. 37. Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL, et al. Pregabalin
and venlafaxine improve symptoms of generalised anxiety disorder.
2002;325:207–209. 17. Melton ST, Kirkwood CK. Anxiety
Evid Based Ment Health. 2007;10:23. 38. Feltner D, Wittchen HU,
Disorders I: Generalized Anxiety, Panic, and Social Anxiety
Kavoussi R, et al. Long-term efficacy of pregabalin in generalized
Disorders. Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds.
anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2008;23:18–28. 39.
Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 9th ed. New York:
Chessick CA, Allen MH, Thase M, et al. Azapirones for generalized
anxiety disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2006;
(3):CD006115. 40. Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy
and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications
for off-label uses in adults: A systematic review and meta-analysis.
JAMA. 2011;306(12):1359–1369. 41. Bridge JA, Iyengar S, Salary
CB, et al. Clinical response and risk for reported suicidal ideation
and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: A meta-
analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2007;297:1683–
1696. 42. Stein MB, Goin MK, Pollack MH, et al. Practice Guideline
for the Treatment of Patients with Panic Disorder. 2nd ed.
Washington, DC: American Psychiatric Association; 2009. [cited
2011 Oct 10]. Available from http://www.psychiatryonline
.com/content.aspx?aID=58560. Accessed September 12, 2011. 43.
van Apeldoorn FJ, van Hout WJ, Mersch PP, et al. Is a combined
therapy more effective than either CBT or SSRI alone? Results of a
multicenter trial on panic disorder with or without agoraphobia. Acta
Psychiatr Scand. 2008;117(4):260–270. 44. Ferguson JM, Khan A,
Mangano R, et al. Relapse prevention of panic disorder in adult
outpatient responders to treatment with venlafaxine extended
release. J Clin Psychiatry. 2007; 68(1):58–68. 45. Rickels K.
Alprazolam extended release in panic disorder. Expert
Opin Pharmacother. 2004;5(7):1599–1611. 46. National
institute for Health and Care Excellence. Social Anxiety Disorder:
Recognition, assessment and treatment. NICE Clinical Guideline
159, May 2013. http://guidance.nice.org.uk/CG159 Accessed
9/10/2014. 47. Blanc C, Bragdon LB, Schneier R, Liebowitz MR.
The evidence- based pharmacotherapy of social anxiety disorder.
Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16(1):235–249. 48. deMenezes
GB, Coutinho ESF, Fontenelle LF, et al. Second- generation
antidepressants in social anxiety disorder: Meta-analysis of
controlled clinical trials. Psikofarmakologi. 2011;215:1–11. 49.
Gardner DM, Shulman KI, Walker SE, Tailor SA. The making of a
user friendly MAOI diet. J Clin Psychiatry. 1996;57(3):99–104. 50.
Schneier FR. Social anxiety disorder. N Engl J Med. 2006;
355:1029–1036.