4 Fat Metabolism in Obesity

4.1 Overview of Fat Metabolism

 Lemak merupakan komponen integral dari semua sistem seluler dan memenuhi peran energik,
struktural, dan pengaturan. Asam lemak dan kolesterol adalah lemak makanan yang paling melimpah.

Karena kemampuannya untuk menahan fluktuasi jangka pendek dan panjang dalam asupan kalori,
WAT merupakan adaptasi evolusioner utama melawan kelaparan pada vertebrata.
WAT juga mengeluarkan berbagai faktor endokrin, yang disebut adipokin, yang mengintegrasikan
keseimbangan energi seluruh tubuh, perilaku makan, laju metabolisme basal, sensitivitas insulin, dan
fungsi vaskular.
WAT juga mengatur kesuburan, pemilihan kawin, pertumbuhan keturunan, fungsi kekebalan, dan
bahkan pertumbuhan tulang.
Oksidasi asam lemak memenuhi 25–45% kebutuhan energi harian manusia, yang pada rata-rata orang
dewasa sehat mewakili sekitar 60–110 g lemak per hari. Tidak seperti asam lemak, kolesterol tidak
dapat dioksidasi untuk produksi energi dan hanya dapat diubah menjadi sterol turunan, steroid, dan
asam bilier untuk dibuang. Akumulasi lipid yang tidak normal pada jaringan non-adiposa, seperti
darah, otot, dan hati, merupakan kelainan yang sering terjadi pada obesitas, dan mungkin
berhubungan dengan resistensi insulin yang ada pada individu ini.

LPL terletak di permukaan endotel

kapiler WAT dan diatur secara kuat oleh insulin.
FFA yang bersirkulasi dan dilepaskan LPL diinternalisasi oleh sejumlah protein pengikat yang ada di
membran plasma adiposit, termasuk reseptor pemulung FAT / CD36 dan anggota keluarga protein
transpor asam lemak. Yang penting, sementara FAT / CD36 berlimpah di jaringan adiposa dan otot
rangka, itu diekspresikan pada tingkat yang sangat rendah di hati orang dewasa. Di dalam sel, asam
lemak dengan cepat diesterifikasi dengan koenzim A melalui aksi sintetase asil-KoA. Asil-KoA
kemudian diesterifikasi menjadi tulang punggung gliserol-3-fosfat untuk sintesis gliserolipid dan
gliserofosfolipid dalam serangkaian reaksi yang dikatalisis oleh asiltransferase dan fosfatase. Di otot
dan hati, asil-CoA terutama ditujukan untuk oksidasi beta mitokondria untuk sintesis ATP. Di
jaringan adiposa coklat, asil-CoA dibakar untuk menghasilkan panas pada saat dingin dan / atau
stimulasi adrenergik. Asam lemak juga dapat diesterifikasi menjadi sfingosin untuk membentuk
ceramide. Beberapa dari lipid ini adalah pembawa pesan kedua yang memiliki karakteristik baik
dalam jalur pensinyalan dan secara konsisten terlibat dalam patogenesis resistensi insulin.
Pada individu yang berpuasa, FFA yang bersirkulasi adalah sumber utama untuk sintesis TAG
hepatik, dan mereka membentuk sebagian besar asam lemak yang tergabung dalam TAG dari partikel
VLDL yang disekresikan. Selain itu, rasio hormon insulin-to-counterregulatory yang rendah memicu
lipolisis intraseluler TAG dalam tetesan lipid adiposit.
FFA dilepaskan ke ruang ekstraseluler dan bersirkulasi terikat ke protein plasma, kebanyakan
albumin.
Kemudian, FFA diambil di jaringan non-adiposa untuk reesteri fi kasi, oksidasi, atau konversi hati
menjadi badan keton.
1c, protein pengikat elemen yang responsif karbohidrat, dan reseptor gamma yang diaktifkan
proliferator peroksisom. Meskipun SREBP1c, ChREBP, dan PPAR gamma memiliki kontrol yang
tumpang tindih secara luas dari ekspresi gen enzim yang terlibat dalam lipogenesis, mereka
menyimpang pada rangsangan pengaturan utama mereka, menunjukkan peran fisiologis kooperatif
daripada berlebihan.

4.2 Fatty Acid Uptake

Setelah hidrolisis TAG yang dimediasi LPL ekstraseluler , FFA yang dihasilkan diambil oleh jaringan
melalui FATP yang memfasilitasi aliran asam lemak dari kompartemen ekstra ke
intraseluler. Kemudian, asam lemak mengikat protein pengikat asam lemak sitosolat untuk
transportasi dan pemanfaatan intraseluler.

Tikus dengan ekspresi LPL berlebih yang spesifik di otot rangka menunjukkan penurunan level
sirkulasi TAG bersama dengan peningkatan penyerapan asam lemak otot dan peningkatan proliferasi
peroksisomal dan mitokondria. Yang penting, perubahan metabolik ini disertai dengan miopati
progresif, yang menunjukkan toksisitas seluler yang dipicu oleh akumulasi lemak jaringan yang
berlebihan. Meskipun kadar FFA dan TAG meningkat pada otot rangka tikus-tikus ini, efek ekspresi
berlebih LPL otot pada resistensi insulin tetap tidak pasti karena hewan dengan latar belakang genetik
yang berbeda memiliki fenotipe yang berbeda. Selain itu,
ekspresi berlebih LPL pada hati atau otot menyebabkan peningkatan isi TAG intrahepatik atau
intramuskular serta akumulasi asil-CoA rantai panjang, DAG, dan ceramide.

FAT / CD36 juga dapat menentukan beban lipid jaringan seperti yang disarankan dari model
knockout tikus, yang menunjukkan pengurangan Konten TAG dan peningkatan rasio DAG-to-TAG.
Perubahan tersebut dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas insulin otot rangka tetapi, tanpa diduga,
sensitivitas insulin hati terganggu. Sebaliknya, ekspresi berlebih pada otot rangka FAT / CD36
meningkatkan glukosa plasma dan konsentrasi insulin, yang menunjukkan gangguan homeostasis
glukosa tergantung insulin.
Pada manusia, penilaian penyerapan asam lemak jaringan telah dibatasi pada otot rangka dan jaringan
adiposa.
FAT / CD36 dan konten TAG intramuskuler. Namun, analisis ekspresi gen FATP otot telah
menunjukkan hasil yang tidak konsisten baik pada individu kurus maupun obesitas.

4.3 Fatty Acid Oxidation

Asam lemak adalah bahan bakar metabolik utama untuk oksidasi dalam transisi dari kondisi makan ke
puasa.
Oksidasi asam lemak diatur pada tiga langkah yang dimediasi oleh enzim: aktivasi asam lemak
menjadi asilCoA dalam sitosol, translokasi asil-karnitin ke matriks mitokondria, dan oksidasi beta
mitokondria melalui empat reaksi enzimatik yang berurutan.
Sejalan dengan hipotesis ini, Kim et al. ditemukan oksidasi palmitat dan palmitoyl-karnitin berkurang
serta lebih rendah
Aktivitas CPT1 dalam biopsi otot dari donor gemuk versus donor tanpa lemak. Di sisi lain,
penghambatan eksperimental oksidasi asam lemak in vivo melalui pemberian etomoxir menyebabkan
rasio oksidasi glukosa-ke-lemak yang diharapkan lebih tinggi, yang disertai dengan kandungan
GLUT4 sarcolemmal yang lebih tinggi dan glukosa yang bersirkulasi lebih rendah, yang
menunjukkan peningkatan sensitivitas insulin. Pada gilirannya, tikus yang diberi etomoxirtreated
mengalami peningkatan TAG otot dan kandungan DAG secara paralel dengan peningkatan insulin
yang distimulasi

4.4 Fatty Acid Turnover

Asam lemak disimpan sebagai TAG dalam tetesan lipid, yang merupakan struktur dinamis yang
tampaknya mengatur lalu lintas asam lemak intraseluler. Dengan demikian, kaskade pensinyalan yang
memediasi lipolisis berkumpul dalam peningkatan cAMP intraseluler dan aktivasi protein kinase A.
Enzim ini memfosforilasi protein perilipin terkait tetesan lipid untuk memungkinkan adiposa.
Menghasilkan sn-2,3 DAG kemudian dihidrolisis oleh lipase dan monoasilgliserol yang sensitif
terhadap hormon. lipase .
Keseimbangan antara sintesis gliserolipid dan lipolisis intraseluler pada akhirnya menentukan
keseimbangan lipid jaringan serta sintesis zat antara lipid. Sebagai alternatif, hidrolisis TAG yang
tidak lengkap mungkin juga mendukung akumulasi DAG.
Relevansi pergantian asam lemak disorot oleh penelitian yang menunjukkan bahwa adipositas seluruh
tubuh berhubungan langsung dengan kandungan lipid intramyocellular, tetapi tidak dengan
kandungan otot DAG atau ceramide. Dengan demikian, metabolisme lipid spesifik otot merupakan
penentu pergantian asam lemak otot yang tidak tergantung pada tingkat adipositas tubuh total.

4.5 Consequences of Altered Tissue

Lipid Balance

Obesitas ditandai dengan peningkatan massa WAT di tingkat subkutan dan intra-abdominal. Seperti
disebutkan di atas, orang gemuk biasanya mengalami penumpukan lemak jaringan di hati, otot
rangka, dan jantung. Tampaknya peningkatan kandungan lemak di lokasi ektopik versus eutopik lebih
merusak untuk homeostasis metabolik seluruh tubuh dan jaringan. Faktanya, pengamatan klinis dan
eksperimental menunjukkan bahwa akumulasi lemak yang berlebihan pada sel non-adiposa
merupakan penyebab resistensi insulin pada individu yang mengalami obesitas. Berdasarkan hipotesis
ini, kelebihan kalori kronis menghasilkan serangkaian perubahan patologis pada WAT, termasuk
hipertrofi adiposit yang berlebihan, infiltrasi sel imun yang teraktivasi, suplai vaskular yang
abnormal, dan matriks ekstraseluler fibrosis.

Misalnya, thiazolidinediones mengurangi konsentrasi plasma FFA dan isi TAG hati sambil

meningkatkan laju pembuangan glukosa yang distimulasi insulin pada subjek diabetes tipe 2. Yang
penting, peran olahraga, alat peka insulin yang mapan, pada TAG intramuskular masih kontroversial.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa latihan fisik menurunkan TAG intramyocellular, sedangkan
yang lain menemukan hasil sebaliknya. Apa yang tampaknya konsisten adalah bahwa peningkatan
kandungan lipid intramyocellular yang biasanya diamati pada atlet yang terlatih dengan ketahanan
tidak dikaitkan dengan gangguan sensitivitas insulin otot, dan fenomena ini telah disebut sebagai
paradoks atlet.
Akumulasi lemak ektopik juga penting untuk menjelaskan mengapa pasien lipodistrofik, yang
memiliki massa jaringan adiposa yang sangat berkurang, menunjukkan resistensi insulin yang parah.