PENDAHULUAN

Dua uji coba yang dilakukan di tahun 1970 menunjukkan bahwa pengobatan
jangka panjang dengan oksigen tambahan berkurang mortalitas di antara pasien
dengan obstruktif kronis penyakit paru (PPOK) dan istirahat yang parah Hasil
hypoxemia.These menyebabkan rekomendasi yang oksigen tambahan diberikan
untuk pasien dengan saturasi oksihemoglobin, yang diukur dengan pulse oximetry
(SpO2), kurang dari 89% .Pada tahun 1990-an, dua uji coba dievaluasi pengobatan
jangka panjang dengan oksigen pada pasien dengan COPD yang memiliki ringan
sampai sedang hipoksemia siang hari; percobaan tidak menunjukkan angka kematian
manfaat, namun keduanya kurang bertenaga untuk menilai kematian. Efek
pengobatan oksigen pada rawat inap, kinerja olahraga, dan kualitas hidup yang jelas.

penggantian Medicare untuk oksigen terkait biaya untuk pasien dengan COPD
melebihi $ 2 juta pada tahun 2011. Jika pengobatan jangka panjang dengan tambahan
oksigen mengurangi kejadian COPDrelated rawat inap, peningkatan penggunaan bisa
hemat biaya. Perkiraan handal dari nomor resep untuk oksigen yang ditulis untuk
indikasi latihan-induced desaturasi tidak tersedia. Data menunjukkan bahwa banyak
pasien dengan emfisema lanjut yang diresepkan oksigen mungkin tidak memiliki
istirahat parah hipoksemia.

Long-Term Oksigen Pengobatan Trial (LOTT) awalnya dirancang untuk

menguji apakah penggunaan oksigen tambahan akan menghasilkan lagi waktu untuk
kematian daripada tidak menggunakan oksigen tambahan antara pasien dengan PPOK
dan beristirahat moderat desaturasi (SpO2, 89-93%). Setelah 7 bulan dan pengacakan
dari 34 pasien, siding desain dinilai menjadi tidak layak karena lowerthan-
diproyeksikan mortalitas dan fenotipik yang tumpang tindih antara pasien dengan
istirahat moderat desaturasi dan mereka dengan desaturasi latihan-induced. Dengan
demikian, para peneliti didesain ulang

sidang untuk memasukkan pasien dengan exerciseinduced desaturasi dan

untuk menggabungkan hasil sekunder rawat inap untuk setiap menyebabkan ke hasil
primer komposit baru. Pasien yang mengalami pengacakan bawah desain asli terus di
persidangan didesain ulang.

oksigen antara pasien dengan moderat desaturasi istirahat atau latihan-induced

moderat desaturasi. Persidangan asli dan diubah protokol yang tersedia dengan teks
penuh ini Artikel di NEJM.org. Di sini kami melaporkan primer dan hasil sekunder
dan 11 dari 14 hasil lain yang tercantum dalam protokol percobaan (lihat Lampiran
Tambahan, tersedia di NEJM.org, untuk alasan yang 3 hasil tidak dilaporkan).

DESAIN

Kami melakukan ini kelompok paralel, acak uji klinis dari oksigen jangka
panjang versus tanpa oksigen tambahan jangka panjang dalam pasien dengan PPOK
dan beristirahat sedang atau latihan-induced desaturasi. Secara acak dilakukan dalam
rasio 1: 1, dan sidang-kelompok tugas tidak bertopeng. Hasil primer dalam analisis
time-to-event, diukur dari pengacakan, adalah gabungan kematian atau rawat inap
pertama. Protokol tertentu bahwa konsistensi efek pengobatan akan diuji dalam
subkelompok pasien yang didefinisikan sesuai dengan karakteristik dasar ditentukan.
Protokol dan amandemen yang disetujui oleh data dan pemantauan keamanan papan
untuk persidangan dan oleh review kelembagaan papan di setiap pusat. Tidak ada
bahan yang disumbangkan ke pengadilan ini.

PASIEN

Sebanyak 14 pusat klinis regional dan mereka situs terkait (total 47 pusat)
disaring pasien yang memiliki PPOK stabil dan moderat istirahat desaturasi (SpO2,
89-93%) atau sedang Latihan-diinduksi desaturation (selama 6 menit tes berjalan,
SpO2 ≥80% untuk ≥5 menit dan <90% untuk ≥10 detik). Semua pasien
menandatangani kontrak di mana mereka sepakat untuk tidak merokok saat
menggunakan oksigen, dan mereka yang tersedia ditulis. Penjelasan dan persetujuan.
Tabel S1 di Tambahan Lampiran daftar semua kriteria seleksi.

INTERVENSI

Pasien dalam kelompok tambahan oksigen yang ditentukan 24 jam oksigen

jika mereka beristirahat SpO2 adalah 89-93% dan oksigen hanya saat tidur dan
latihan jika mereka memiliki desaturasi hanya selama latihan. Semua pasien dalam
kelompok tambahan oksigen yang diresepkan stasioner dan portable sistem oksigen
dan 2 liter oksigen per menit saat tidur. Pasien dalam tambahan oksigen kelompok
yang telah ditentukan 24 jam oksigen diresepkan 2 liter oksigen per menit di
beristirahat. Dosis rawat jalan oksigen adalah individual resep dan dinilai ulang
tahunnya: 2 liter oksigen per menit atau disesuaikan lebih tinggi untuk
mempertahankan sebuah SpO2 90% atau lebih selama minimal 2 menit saat pasien
sedang berjalan. Protocol yang ditentukan pasien dalam tambahan oksigen Kelompok
melanjutkan penggunaan suplemen oksigen terlepas dari peningkatan tingkat SpO2
dan bahwa pasien dalam no-tambahan-oksigen Kelompok menghindari penggunaan
oksigen tambahan kecuali parah istirahat desaturasi (SpO2 ≤88%) atau parah
desaturasi latihan-induced (SpO2 <80% untuk ≥1 menit) dikembangkan. Jika salah
satu dari kondisi ini dikembangkan, oksigen yang ditentukan dan kebutuhan oksigen
itu dinilai ulang setelah 30 hari. Setiap pasien dalam kelompok tambahan oksigen
berbicara dengan seorang pendidik kepatuhan secara teratur untuk mendiskusikan
hambatan untuk kepatuhan kepada ditugaskan rejimen dan melaporkan penggunaan
sehari-hari rata-rata. Setiap pasien dalam kelompok yang tidak menerima jangka
panjang tambahan oksigen (no-tambahan-oksigen kelompok) berbicara dengan
seorang pendidik kepatuhan 1 minggu setelah pengacakan untuk membahas hidup
tanpa oksigen.

Setiap 4 bulan, semua pasien diminta tentang tambahan oksigen

menggunakan; mereka yang melaporkan beberapa penggunaan oksigen yang diminta
untuk memperkirakan penggunaan sehari-hari rata-rata. Pasien pada kelompok
tambahan oksigen yang digunakan konsentrator oksigen stasioner juga terus log dari
pembacaan meter.

HASIL

skor menunjukkan kualitas kesehatan yang berhubungan buruk hidup;

minimum perbedaan klinis penting, 4) .15,16 Sebanyak 33 pusat yang terpilih untuk
mendapatkan spirometri pengukuran setelah pengacakan dan untuk mengelola Hasil
Medis Studi 36-Item Survei Kesehatan pendek Form (SF-36; ringkasan skor untuk
komponen fisik dan mental setiap rentang dari 0 sampai 100, dengan skor yang lebih
tinggi menunjukkan fungsi yang lebih baik; klinis minimum Perbedaan penting, 5),
17 Kegelisahan Rumah Sakit dan Depresi Skala (nilai pada masing-masing ukuran
[Kecemasan atau depresi] berkisar dari 0 sampai 21, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan kecemasan yang lebih besar atau depresi; minimum perbedaan klinis
penting, 1,5), 18,19 dan Pittsburgh Kualitas Tidur Indeks (total skor berkisar dari 0
sampai 21, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas tidur buruk) .20
protokol berisi tiga hasil tambahan (Status gizi, risiko penyakit kardiovaskular, dan
fungsi neurokognitif) yang tidak dilaporkan di sini. Pasien menghadiri kunjungan
tahunan setelah pengacakan, diwawancarai melalui telepon dua kali tahunan, dan
menyelesaikan kuesioner dikirimkan pada 4 bulan dan 16 bulan (Tabel S2 di
Tambahan Lampiran). Rincian mengenai pemastian yang dari hasil komposit primer
dan prosedur untuk mengukur beristirahat dan exerciseinduced desaturasi disediakan
di Tambahan Lampiran.
ANALISIS STATISTIK

Perhitungan sampel yang dibutuhkan terakhir adalah berdasarkan waktu-ke-

komposit acara survival model dengan penggunaan uji statistik log-rank. Dengan
asumsi daya 90% untuk mendeteksi rasio hazard untuk kematian atau rawat inap
pertama 0,60 di Kelompok tambahan oksigen versus no-supplemental- kelompok
oksigen, dua sisi kesalahan tipe I tingkat 0,05, secara keseluruhan tingkat Crossover
11,7% dari kelompok tanpa tambahan oksigen ke supplemental- yang kelompok
oksigen, dan keseluruhan Crossover 3,1% tingkat dari kelompok tambahan oksigen
dengan kelompok tidak-tambahan oksigen, kita menghitung ukuran sampel 737
pasien. Bahaya rasio 0,60 sesuai dengan perbedaan terkecil mortalitas bahwa
penyidik dinilai secara klinis berharga (tingkat 40% lebih rendah di Kelompok
tambahan oksigen daripada di no-supplemental- kelompok oksigen), atas dasar nomor
pasien diperlukan untuk mengobati. Karena oksigen adalah mahal dan
penggunaannya memberatkan, rasio hazard 0,60 juga dinilai tidak sesuai untuk hasil
primer komposit kematian atau rawat inap pertama dalam waktu-toevent analisis. Di
bawah desain percobaan asli, kita mengasumsikan bahwa tingkat Crossover dari no-
supplementaloxygen kelompok untuk kelompok tambahan oksigen akan 21% dan
tingkat persimpangan dari Kelompok tambahan oksigen ke no-supplemental-
Kelompok oksigen akan menjadi 50%, atas dasar konsensus penyidik. Pada bulan
Maret 2012, pemantauan keamanan data dan papan menyetujui menggunakan suku
crossover diamati dari 11,7% (Dari kelompok tanpa tambahan oksigen ke tambahan
oksigen kelompok) dan 3,1% (dari Kelompok tambahan oksigen ke no-supplemental-
kelompok oksigen) untuk menyaring sampel-ukuran perhitungan. Rincian tambahan
tentang samplesize yang perhitungan disediakan di Tambahan Lampiran.

Data dianalisis menurut pengobatan kelompok mana pasien secara acak

(Pendekatan intention-to-treat) kecuali sebagai dinyatakan lain. A Cox proportional-
bahaya model21 dengan satu kovariat biner untuk pengobatan kelompok digunakan
untuk memperkirakan antara kelompok rasio hazard untuk hasil komposit primer
dalam analisis time-to-acara; tes log-rank digunakan untuk nilai P. Metode ini juga
digunakan untuk masing-masing hasil sekunder di waktu-ke-acara analisis
Konsistensi rasio hazard untuk Hasil utama di seluruh subkelompok prespecified
dinilai dengan serangkaian Cox proportionalhazard model dengan kovariat yang
termasuk Indikator pengobatan-kelompok, indikator untuk tingkat faktor
subkelompok, dan pengobatan-bysubgroup istilah interaksi.
 P nilai untuk konsistensi rasio hazard di seluruh subkelompok ditentukan oleh
Wald tes chi-square. Per protokol percobaan, semua melaporkan nilai P adalah
nominal dan dua sisi dan tidak dikoreksi untuk beberapa, perbandingan ditentukan.
Nilai P kurang dari 0,05 dianggap untuk menunjukkan statistic arti penting bagi hasil
primer komposit, dan nilai P kurang dari 0,01 dianggap menunjukkan signifikansi
statistik untuk treatmentby- sebuah subkelompok efek interaksi pada primer hasil.
koreksi Bonferroni digunakan untuk menentukan nilai P yang diperlukan untuk
signifikansi statistik dari perbedaan sidang-kelompok pada hasil sekunder dan lain
dan untuk signifikansi statistik dari beberapa treatment- oleh-subkelompok efek
interaksi pada primer hasil yang assessed. tambahan rincian tentang analisis statistik
yang disediakan dalam protokol dan Lampiran Tambahan.

HASIL

percobaan Penduduk Dari Januari 2009 hingga Agustus 2014, total dari 738
pasien di 42 pusat mengalami pengacakan di persidangan: 368 pasien secara acak
ditugaskan untuk kelompok tambahan oksigen dan 370 untuk kelompok no-
tambahan-oksigen (Gambar. S1 dan Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Di
kelompok tambahan oksigen, 220 pasien resep 24 jam oksigen dan 148 yang
diresepkan oksigen selama latihan dan tidur saja. Dari 738 pasien yang mengalami
pengacakan, 133 (18%) hanya beristirahat desaturasi, 319 (43%) memiliki desaturasi
latihan-induced saja, dan 286 (39%) memiliki kedua jenis desaturasi. Kelompok-
kelompok percobaan serupa pada awal kecuali bahwa pasien dalam tambahan
oksigen kelompok memiliki indeks Bode rendah (sistem scoring menggabungkan
informasi tentang indeks massa tubuh, obstruksi aliran udara, dyspnea, dan 6 menit
berjalan jarak; skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih besar risiko kematian) 23
daripada di no-supplemental- Kelompok oksigen (Tabel 1, dan Tabel S4 di Lampiran
Tambahan).

Pasien diikuti selama 1 sampai 6 tahun; itu Kunjungan terakhir terjadi selama
periode Mei sampai Agustus 2015 (median follow-up, 18,4 bulan). Status penting
pada tanggal 31 Agustus 2015, adalah dipastikan pada semua pasien. Sebanyak 97%
dari pasien memiliki setidaknya 1 tahun masa tindak lanjut untuk rawat inap.
Kebanyakan pasien di supplementaloxygen yang Kelompok digunakan 2 liter oksigen
per menit selama latihan seluruh tindak lanjut (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan).
 Hasil utama

Dalam analisis time-to-event, kami tidak menemukan signifikan Perbedaan

antara kelompok percobaan di hasil gabungan dari kematian atau rawat inap pertama
alasan apa saja atau di kedua komponen (Gbr. 1 dan Tabel 2). Tidak ada perbedaan
signifikan yang dicatat dalam subgrup didefinisikan menurut resep oksigen, profil
desaturasi, ras, jenis kelamin,

status merokok, Nadir SpO2 selama latihan (yang

10 termurah SpO2 diamati selama 6 menit

berjalan), volume ekspirasi paksa dalam 1 detik,

Indeks Bode, SF-36 skor fisik-komponen,

Indeks massa tubuh, atau riwayat anemia (Tabel S6

dalam Lampiran Tambahan).

Pasien dalam kelompok tambahan oksigen

yang dilaporkan memiliki eksaserbasi COPD

1 sampai 3 bulan sebelum pendaftaran punya lagi

waktu untuk kematian atau rawat inap pertama yang sejenis

pasien dalam kelompok no-tambahan-oksigen

(Rasio hazard, 0,58; 95% confidence interval [CI],

0,39-0,88; P = 0,007 untuk interaksi), seperti yang dilakukan

pasien yang 71 tahun atau lebih tua di

pendaftaran (rasio hazard, 0,75; 95% CI, 0,57 untuk

0.99; P = 0,03 untuk interaksi) dan mereka yang memiliki

kualitas hidup yang rendah (Quality of Well-Being

skor skala, <0,55) pada saat pendaftaran (rasio hazard,

0,77; 95% CI, 0,60-0,99; P = 0,03 untuk interaksi).

Namun, tidak satupun dari subkelompok-bytreatment

efek interaksi yang signifikan

ketika analisis telah disesuaikan untuk beberapa perbandingan. Dalam analisis

sebagai diobati, ada perbedaan

ditemukan antara pasien yang menggunakan

oksigen untuk setidaknya 16 jam per hari dan semua

lain. (Rincian diberikan dalam Tabel S6 dan

S7 dalam Lampiran Tambahan.)

KEPATUHAN TERHADAP REGIMEN

Histogram penggunaan yang dilaporkan sendiri tambahan

oksigen sebagai rata-rata lebih tindak lanjut menunjukkan banyak

lagi harian rata-rata (± SD) digunakan dalam supplementaloxygen yang

kelompok daripada di no-tambahan-oksigen

kelompok (13,6 ± 6,1 vs 1,8 ± 3,9 jam per hari) (Gambar. 2).

Ada pemisahan pasien di supplemental- yang

Kelompok oksigen sesuai resep

(15,1 ± 6,2 jam per hari pada kelompok vs 24 jam

11,3 ± 5,0 jam per hari dalam tidur-latihan

kelompok), tapi ada tumpang tindih. Sebuah perbandingan

konsentrator stasioner dilaporkan sendiri

digunakan dengan penggunaan yang dihitung dari meteran

bacaan di 100 pasien di supplementaloxygen yang

Kelompok yang memiliki data yang tersedia menunjukkan

trend linear signifikan dalam bias (P <0,001), di

yang pasien dengan jam kurang dari rata-rata penggunaan sehari-hari cenderung
melebih-lebihkan penggunaannya dan

mereka dengan jam yang lebih besar dari rata-rata harian

Penggunaan cenderung meremehkan penggunaannya (Gambar. S2 di

Lampiran Tambahan).
PERBANDINGAN DENGAN ASUMSI DESAIN

Lebih sedikit pendaftar dari yang diharapkan dirawat di rumah sakit

di tahun sebelumnya screening. Namun, lebih

pasien dari yang diharapkan dirawat di rumah sakit selama

mengikuti. tingkat kematian yang diamati dibandingkan

baik dengan asumsi desain (Tabel S8 di

Lampiran Tambahan).

HASIL LAINNYA

Kedua kelompok percobaan tidak berbeda secara signifikan

sehubungan dengan tingkat semua rumah sakit

(Rasio tingkat, 1,01; 95% CI, 0,91-1,13), COPD

eksaserbasi (rasio tingkat, 1,08; 95% CI, 0,98 untuk

1.19), yang berhubungan dengan PPOK rawat inap (rasio tingkat,

0.99; 95% CI, 0,83-1,17), atau non--PPOK terkait

rawat inap (rasio tingkat, 1,03; 95% CI, 0,90 untuk

1,18). (Gambar. S3 dan Tabel S9 di Tambahan

Lampiran). Kami tidak menemukan perbedaan yang konsisten

antara kelompok-kelompok dalam perubahan dari baseline

di ukuran kualitas hidup, kecemasan, depresi, atau fungsi paru, jarak berjalan

di 6 menit, atau tindakan lain fungsional

Status (Gambar. S4 dan Tabel S10 di Tambahan

Lampiran).

ADVERS EVENT

Sebanyak 51 kejadian buruk yang dikaitkan dengan

penggunaan tambahan oksigen (Tabel S11 di

Lampiran Tambahan). Ada 23 laporan

dari tersandung peralatan, dengan dua pasien

memerlukan rawat inap. Lima pasien melaporkan

total enam kasus kebakaran atau luka bakar, dengan

satu pasien yang membutuhkan rawat inap.

DISKUSI

Kami menemukan bahwa resep tambahan

oksigen untuk pasien dengan PPOK stabil dan istirahat

atau latihan-induced desaturasi moderat

tidak mempengaruhi waktu untuk kematian atau rawat inap pertama,

waktu mati, waktu untuk pertama kali dirawat inap,

waktu untuk eksaserbasi PPOK pertama, waktu untuk

rawat inap pertama untuk eksaserbasi COPD,

tingkat semua rawat inap, tingkat semua

eksaserbasi COPD, atau perubahan ukuran

kualitas hidup, depresi, kecemasan, atau fungsional

status. Kami menemukan tidak berpengaruh pada hasil primer

dalam subkelompok pasien didefinisikan menurut

jenis desaturasi, jenis resep, atau kepatuhan

untuk rejimen. Konsistensi nol

Temuan memperkuat kesimpulan secara keseluruhan yang

oksigen jangka panjang pada pasien dengan

PPOK stabil dan istirahat atau latihan-induced

desaturasi moderat memiliki manfaat yang berkaitan

dengan beberapa hasil diukur.

Data kami mendukung kesimpulan dari sebelumnya

penelitian bahwa di antara pasien dengan COPD yang

memiliki SpO2 lebih dari 88%, jangka panjang beristirahat

pengobatan dengan oksigen tidak mengakibatkan

kelangsungan hidup lebih lama daripada tidak ada tambahan jangka panjang

terapi oksigen, terlepas dari apakah

pasien memiliki desaturasi latihan-induced

Temuan kami kontras dengan kelangsungan hidup yang berkepanjangan

yang diamati antara pasien dengan COPD

dan desaturasi parah yang dirawat dengan

tambahan oxygen.1,2 Kemungkinan alasan untuk ini

Perbedaan adalah efek threshold nonlinear

saturasi oksigen pada vasokonstriksi paru,

pelepasan mediator, dan dorongan ventilasi, 25,26

yang terjadi dengan SpO2 dari 88% atau kurang dan

yang mungkin lebih penting pada pasien dengan

hipoksemia kronis.

Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis yang disarankan

bahwa terapi oksigen dapat mengurangi dyspnea

pada pasien dengan COPD dan ringan atau tanpa hipoksemia.

27 Kami tidak menemukan manfaat yang konsisten dari jangka panjang

oksigen tambahan berkaitan dengan langkah-langkah

kualitas hidup, depresi, kecemasan, atau

status fungsional.

percobaan ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, beberapa

pasien mungkin tidak terdaftar dalam persidangan karena

mereka atau penyedia mereka percaya bahwa mereka

terlalu sakit atau bahwa mereka mendapat manfaat dari oksigen.

pasien sangat gejala yang menolak pendaftaran

mungkin memiliki respon yang berbeda untuk

oksigen dari apa yang kita diamati dalam terdaftar

pasien. Kedua, kurangnya masking mungkin memiliki

dipengaruhi beberapa hasil pasien yang dilaporkan;

Namun, tidak mungkin untuk mempengaruhi

hasil primer. Ketiga, kita tidak menggunakan seragam

perangkat untuk pengiriman oksigen; adalah mungkin

bahwa ada variabilitas dalam jumlah oksigen

disampaikan. Keempat, efek langsung dari

oksigen pada gejala atau kinerja latihan

tidak dinilai. Kami tidak mengukur nokturnal

saturasi oksigen; beberapa pasien dengan COPD

dan desaturasi nokturnal yang parah mungkin manfaat

dari suplementasi oksigen di malam hari.

Kelima,

pasien kepatuhan yang dilaporkan mungkin telah

melebih-lebihkan penggunaan oksigen mereka yang sebenarnya. Namun,

kami menemukan kesepakatan yang baik dengan digunakan sebagai

diukur dengan cara pembacaan meter serial

konsentrator. Estimasi rata-rata jam per

hari digunakan dalam kelompok tambahan oksigen

(15,1 ± 6,2 jam per hari pada kelompok 24 jam

dan 11,3 ± 5,0 jam per hari dalam tidur-latihan

Kelompok) (Gambar. 2) mirip dengan penggunaan diamati

di Pengadilan Terapi Oksigen Nocturnal (17,7 jam

per hari pada kelompok terus-oksigen dan

12,0 jam per hari di malam hari-oksigen

Kelompok) 0,1 Namun, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan

bahwa eksposur lebih lama untuk oksigen di

Kelompok tambahan oksigen mungkin telah diberikan

hasil yang berbeda. Akhirnya, karena rawat inap

tercatat dari laporan diri setiap 4 bulan,

adalah mungkin bahwa kita meremehkan jumlah

rawat inap; Namun, ada tidak

tampak bias sistematis dalam tindak lanjut antara

kelompok.

KESIMPULAN

Kesimpulannya, di antara pasien dengan stabil

COPD dan istirahat atau latihan-induced moderat

desaturasi, kami menemukan bahwa suplemen jangka panjang

oksigen tidak memberikan manfaat dengan

sehubungan dengan waktu untuk kematian atau rawat inap pertama atau manfaat yang
berkelanjutan sehubungan dengan

hasil terukur lainnya.