CRC merupakan tumor yang menduduki posisi ketiga sebagai tumor yang paling sering terjadi di dunia

dengan peningkatan angka kejadian dan mortalitas. Terapi standar pada CRC biasanya merupakan
kombinasi dari tindakan operasi, kemoterapi, dan radioterapi. Akan tetapi terapi ini memiliki efek
samping karena tidak spesifik bekerja pada sel tumor tetapi juga memiliki efek toksisitas terhadap sel
yang normal. Banyak pasien yang tidak tahan dan kambuh meskipun sudah dilakukan serangkaian
perawatan. Maka dari itu, penting untuk mendapatkan terapi yang tepat dan efektif sebagai alternatif
untuk pasien CRC. Strategi yang dipakai adalah dengan memanfaatkan sistem imun pasien dalam
melawan sel kanker  tidak mempengaruhi sel normal yang tidak memiliki antigen kanker  hasilnya
mencengangkan tetapi semua tergantung pada status pasien sendiri. Pasien yang merespon terhadap
imunoterapi memiliki prognosis yang lebih baik.

Insiden CRC mencapai 10.2% di dunia dan mortalitas mencapai 9.2% pada semua kanker. Mendekati 1,8
juta kasus baru dan kematian 880 ribu yang tercatat hingga 2018. Insiden CRC meningkat 10-15 kasus
per 100 ribu populasi di Amerika antara usia 20-49 tahun. Pada negara berkembang seperti argentina,
brazil, dan china insiden dan kematian karena CRC meningkat 20%. Prognosis pasien dengan mestastasis
kemungkinan jelek dengan kemampuan bertahan hidup hanya 5 tahun pada 18.5% pasien di US dan
27.7% eropa.

Standar terapi konvensional CRC bergantung pada lokasi dan perkembangan penyakitnya, terapi ini
dapat digunakan secara kombinasi. TME melalui laparoskopi dan operasi transanal sering dijadikan
sebagai opsi pada kanker yang terlokalisasi dan ketika lokasi tumor mudah untuk diakses. Akan tetapi
pembuangan seluruh sel kanker sangat tidak mungkin. Sekitar 61% pasien dengan stadium 2 dan 3 diberi
kemoterapi adjuvant dan radioterapi secara berkelanjutan. 54% pasien mengalami kekambuhan setelah
pemberian terapi neoadjuvant (kemoterapi sebelum operasi). Respon imun bawaan dan adaptif sebagai
tanda adanya sel kanker dan berpotensi membasmi tumor. Banyak keberhasilan yang dilaporkan pada
malignansi hematologi dan tumor padat. Imunoterapi tumor mengatasi masalah pada kemoterapi dan
radioterapi karena secara spesifik menargetkan sel kanker.

Sejarah imunoterapi dimulai pada 1866 dimana terjadi penyusutan tumor yang diobservasi pada pasien
kanker dengan erysipelas yang disebabkan oleh streptococcus pyogenes. Tahun 1891 william colley
disebut sebagai bapak imunoterapi melanjutkan pencarian dengan memperkenalkan heat-inactivated
bakteri streptococcus (colley’s toxin) pada pasien osteosarcoma yang tidak direseksi. Dengan harapan
efek samping yang dihasilkan dari infeksi dapat membasmi tumor. pasien yang berkembang menjadi
erysipelas berubah menjadi remisi spontan. Coley menunjjukan formula dengan menggabungkan
streptococcus dan Bacillus prodigiosus hidup yang dilemahkan. Sekitar 1000 pasien mengalami
keberhasilan dengan terapi ini. Setelah 8 tahun coley’s toxin dipasarkan pada 1899. Akan tetapi metode
menyebabkan pasien harus terpapar oleh patogen yang ekstrim. Karena hasilnya tidak dapat di produksi
Kembali, coley’s toxin sangat ditentang banyak tenaga Kesehatan. Maka dari itu operasi masih menjadi
pilihan terapi pada saat itu.
Setelah hampir 2 dekade, imunoterapi menyita perhatian ilmuwan dengan konsep baru antigen spesifik
tumoryang ditemukan pada hewan coba tikus. Diikuti dengan teori pada toleransi imun yang didapat
dan imunosurveilans. Setahun kemudian pada tahun 1957, pendekatan imunoterapi kanker lainnya
menggunakan interferon-α, sejenis sitokin diperkenalkan. Vaksin kanker pertama juga ditemukan
selama era ini ketika 25 dari 114 (22%) pasien kanker ginekologi mengalami remisi setelah pengobatan
dengan adjuvan tumor lysate. Pada tahun-tahun berikutnya, penemuan baru tentang pentingnya sel T
dalam kekebalan kanker membuat imunoterapi kanker lebih menarik, sehingga mengarah pada
penemuan sel dendritik dan aktivitas sel pembunuh alami pada model tikus (33-36). Produksi antibodi
monoklonal pertama menggunakan teknik hibridoma juga diprakarsai pada tahun 1975 oleh Koehler dan
Milstein. Mereka berdua dianugerahi Hadiah Nobel pada tahun 1984 untuk temuan penting yang
digunakan secara luas hingga saat ini.

Penemuan penting lainnya dalam imunoterapi kanker adalah penemuan penghambat pos pemeriksaan
imun pertama yaitu CTLA-4 pada tahun 1988, yang mengarah pada uji klinis pertama pada tahun 2000
dan persetujuan dari Administrasi Makanan dan Obat Amerika Serikat (FDA) untuk mengobati
melanoma metastasis di 2011 (38). Munculnya imunoterapi kanker berlanjut sampai Interleukin-2 yang
disetujui FDA dan antibodi monoklonal pertama (mAbs), Rituximab digunakan sebagai terapi anti kanker
masing-masing pada tahun 1992 dan 1997.

Pada abad ke-20, FDA telah menyetujui berbagai jenis obat imunoterapi termasuk Sipuleucel-T, vaksin
kanker untuk mengobati kanker prostat kebiri pada tahun 2010 (41, 42). Lima tahun kemudian, agen
virotherapy onkolitik pertama yang dikenal sebagai T-VEC disetujui untuk mengobati melanoma
metastatik (43). Terapi sel T chimeric antigen receptor (CAR) juga diperkenalkan pada leukemia
limfoblastik akut sel B yang kambuh dan pasien limfoma sel B besar yang menyebar pada tahun 2017
dan 2018 setelah mendapat persetujuan (44, 45). Pada tahun yang sama, Tasuku Honjo dan James
Allison menerima Hadiah Nobel di bidang Fisiologi karena kontribusinya yang signifikan dalam
menemukan inhibitor pos pemeriksaan imun, PD-1 dan CTLA-4, masing-masing (46). Saat ini, dengan
meningkatnya jumlah obat imunoterapi tunggal dan kombinasi yang disetujui FDA selama bertahun-
tahun, bidang imunoterapi kanker terus menunjukkan potensi dalam mengobati berbagai jenis
keganasan.

Imunoterapi kanker diklasifikasikan berdasarkan jenis mekanisme imun yang terlibat baik melalui
mekanisme pasif atau / dan aktif atau berdasarkan spesifisitas antigen (47). Imunoterapi pasif adalah
mAbs yang menargetkan tumor, transfer sel adopsi (ACT) dan virotherapy onkolitik, sedangkan
imunoterapi aktif adalah mAbs imunomodulator, vaksin antikanker, sitokin imunostimulan, penghambat
metabolisme imunosupresif, agonis reseptor pengenalan pola (PRR), penginduksi kematian sel
imunogenik, dan nonspesifik lainnya. agen imunoterapi.

Antibodi monoklonal (mAbs) adalah molekul imunoglobulin, yang terdiri dari fragmen pengikat antigen
yang terhubung ke wilayah konstan dengan dua rantai ringan dan berat yang identik. Rantai ringan
terdiri dari satu variabel dan satu domain konstan sedangkan rantai berat terdiri dari satu variabel dan
tiga domain konstan (48). Ada juga wilayah khusus dalam domain variabel dengan 3 loop yang dikenal
sebagai wilayah penentu komplementaritas (CDR) (48). Awalnya, teknik hybridoma (49) dan tampilan
fag (50) digunakan dalam memproduksi mAbs murine di laboratorium. Dengan teknologi canggih, tiga
jenis mAbs rekayasa-antibodi diproduksi dengan menggunakan teknik yang sama, yaitu antibodi
chimeric, humanized dan monoclonal human. MAb kimerik terdiri dari asam amino manusia kloning
pada domain konstan sedangkan asam amino tikus terletak pada domain variabel. Chimeric mAbs dapat
diproduksi dengan langsung menggabungkan imunoglobulin wilayah variabel dari hibridoma tikus
terpilih ke dalam wilayah konstan manusia melalui teknologi berbasis sel in vitro. Contoh mAbs chimeric
yang disetujui FDA adalah Rituximab yang digunakan untuk mengobati Limfoma Non-Hodgkin,
Cetuximab untuk mengobati kanker kolorektal dan Dinutuximab yang digunakan di antara pasien
neuroblastoma (52). Di sisi lain, mAbs manusia dihasilkan melalui penambahan CDR murine ke dalam
variabel manusia dan domain konstan melalui pencangkokan CDR (53). Beberapa mAbs manusiawi yang
disetujui FDA adalah Trastuzumab yang digunakan untuk mengobati kanker payudara, Alemtuzumab
untuk mengobati leukemia myeloid kronis dan Bevacizumab untuk mengobati kanker kolorektal (52).
Jenis mAbs ketiga adalah mAbs manusia yang diproduksi ketika seluruh mAbs terbuat dari asam amino
manusia (54). Ini dapat dilakukan melalui preferensi fragmen antibodi manusia dari hibridoma manusia
dan perpustakaan in vitro oleh tikus transgenik (48). MAbs manusia yang disetujui FDA untuk
pengobatan kanker adalah Panitumumab untuk mengobati kanker kolorektal, Ofatumumab untuk
mengobati leukemia limfositik kronis dan Ramucirumab untuk mengobati kanker lambung.

Tidak seperti antibodi poliklonal yang berikatan dengan beberapa epitop, mAbs memiliki afinitas
monovalen yang membuatnya terikat pada epitop antigen (55). MAbs dapat mengenali dan mengikat
secara spesifik pada antigen tumor dari antigen spesifik tumor (TSA) (56) atau antigen terkait tumor
(TAA) (57) yang terdapat pada permukaan sel kanker (Gambar 1). TSA adalah sekelompok protein yang
bermutasi karena mutasi somatik dan relatif terbatas pada sel tumor (58). Kekhususannya dalam sel
tumor menjadikannya kandidat yang baik untuk imunoterapi. Salah satu contoh TSA yang baik adalah
protein p53 yang bermutasi yang terdapat di banyak sel kanker termasuk kanker kolorektal. Hasilnya,
vaksin peptida panjang sintetis p53 dirancang untuk mengobati pasien CRC metastasis (59). Hasil
penelitian menunjukkan bahwa sekitar 90% responden yang diobati dengan vaksin ini menghasilkan
respons sel T spesifik p53 dengan toksisitas tingkat rendah yang menunjukkan bahwa p53 memang salah
satu TSA yang menarik dalam imunoterapi kanker.

Sebaliknya, TAA memiliki protein yang diekspresikan secara berbeda yang ada di sel ganas dan non-
ganas. Meskipun TAA diekspresikan pada sel normal, ekspresi mereka pada sel ganas memiliki
karakteristik unik yang menghasilkan imunogenisitas spesifik (60). Namun demikian, karena antigen juga
diekspresikan pada sel normal, mereka dapat menginduksi autoimunitas pada inang (61). Untuk
mengatasi hal ini, konsep antigen diri menyarankan bahwa sel T yang reaktif sendiri harus dinonaktifkan,
sehingga meningkatkan spesifisitasnya dalam menargetkan TAA yang unik pada sel tumor (62). Lebih
lanjut, vaksin kanker harus memiliki kecenderungan tinggi untuk secara spesifik mengikat antigen tumor
dan secara efektif membunuhnya dengan efek merugikan yang kecil pada sel normal. TAA dapat dibagi
menjadi empat kategori berdasarkan pola ekspresinya yaitu antigen kanker-testis (CTA), antigen
diferensiasi, antigen oncofoetal dan antigen ekspresi berlebih (62). CTA adalah protein yang
diekspresikan secara menyimpang pada kanker dan jaringan testis dengan ekspresi terbatas pada
jaringan normal lainnya (63). CTA yang dipelajari secara luas di CRC adalah kelompok antigen terkait
melanoma (MAGE), terutama varian MAGE-A (64), MAGE-A12 (65), dan MAGE-A3 (66). Antigen
diferensiasi diekspresikan selama tahap diferensiasi sel seperti Mucin 1 glikoprotein (MUC1) (61) dan
molekul adhesi sel epitel (EpCAM) (67). Antigen ini mungkin tidak menimbulkan efek samping yang
besar karena bersifat spesifik jaringan dan hanya diekspresikan selama tahap diferensiasi sel (62).
Antigen oncofoetal seperti 5T4 (68, 69) dan antigen karsinoembrionik (CEA) (70) ditemukan di jaringan
janin selama perkembangannya serta di beberapa keganasan termasuk ovarium, kolorektal dan kanker
payudara. Antigen yang diekspresikan berlebih sangat besar, berbagai kelompok protein umum yang
dapat ditemukan di sel ganas dan normal. Namun, mereka diekspresikan lebih tinggi dalam sel-sel ganas
dibandingkan dengan sel normal sehingga berpotensi sebagai target imunoterapi (71). Beberapa antigen
overexpressed yang dipelajari secara ekstensif di CRC adalah reseptor faktor pertumbuhan epidermal
(EGFR) (72), domain coiled-coil yang mengandung 34 (CCDC34) (73) dan protein yang berhubungan
dengan RAS (Rab-1A) (74). Pengikatan mAbs ke TSA atau TAA menghasilkan sinyal molekuler ke sel imun
seperti sel T, sel B, dan sel pembunuh alami. Ini selanjutnya memulai dan mengaktifkan aktivitas
reseptor yang mengarah pada apoptosis dan pembunuhan tumor (75, 76). Dua jenis utama mAbs adalah
mAbs yang menargetkan tumor dan mAbs imunomodulator.