Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Prurigo Nodularis
NORD mengucapkan terima kasih kepada Michael Girardi, MD, Profesor dan Wakil Ketua, Departemen
Dermatologi, Fakultas Kedokteran Yale, atas bantuannya dalam penyusunan laporan ini.

Sinonim dari Prurigo Nodularis

 prurigo nodularis dari Hyde
 prurigo nodular
 Nodul pemetik
 bentuk nodular atipikal dari neurodermatitis circumscripta
 lichen korneus obtusus
 PN

Diskusi Umum
Ringkasan
Prurigo nodularis (PN) adalah penyakit kulit inflamasi kronis di mana ruam yang sangat
gatal dan terdistribusi secara simetris paling sering muncul di lengan, kaki, punggung
bagian atas dan/atau perut. Gatal yang terkait dengan PN sangat parah sehingga
sering mengganggu tidur dan kesejahteraan psikologis. PN dapat muncul dengan
sendirinya atau terkait dengan penyakit kulit lain atau kondisi medis mendasar yang
memengaruhi berbagai sistem tubuh, seperti kanker, diabetes, penyakit ginjal kronis,
atau AIDS. Penyebab pasti PN tidak diketahui, tetapi perubahan fungsi sistem
kekebalan dan saraf di kulit diyakini terkait dengan peningkatan sensasi gatal (pruritus)
yang menyebabkan sering menggaruk. Sering menggaruk dan memetik kulit juga
dianggap berkontribusi pada penebalan dan pembentukan lesi lebih lanjut yang terlihat
pada penyakit. PN dapat terjadi pada semua usia tetapi lebih sering terjadi pada orang
tua. Ketika PN terjadi pada pasien yang lebih muda, lebih mungkin dikaitkan dengan
penyakit kulit inflamasi, biasanya eksim (juga disebut dermatitis atopik). Diagnosis
biasanya dibuat oleh dokter kulit berdasarkan gejala klinis dan respons terhadap obat-
obatan, tetapi pemeriksaan mikroskopis dari biopsi kulit dapat membantu dalam
memastikan diagnosis. Meskipun tidak ada perawatan yang disetujui FDA untuk PN
saat ini, perawatan yang digunakan untuk gangguan kulit lainnya mulai dari krim topikal
hingga obat yang mengubah respons imun terkadang diresepkan untuk pasien dengan
PN. Diagnosis biasanya dibuat oleh dokter kulit berdasarkan gejala klinis dan respons
terhadap obat-obatan, tetapi pemeriksaan mikroskopis dari biopsi kulit dapat membantu
dalam memastikan diagnosis. Meskipun tidak ada perawatan yang disetujui FDA untuk
PN saat ini, perawatan yang digunakan untuk gangguan kulit lainnya mulai dari krim
topikal hingga obat yang mengubah respons imun terkadang diresepkan untuk pasien
dengan PN. Diagnosis biasanya dibuat oleh dokter kulit berdasarkan gejala klinis dan
respons terhadap obat-obatan, tetapi pemeriksaan mikroskopis dari biopsi kulit dapat
membantu dalam memastikan diagnosis. Meskipun tidak ada perawatan yang disetujui
FDA untuk PN saat ini, perawatan yang digunakan untuk gangguan kulit lainnya mulai
dari krim topikal hingga obat yang mengubah respons imun terkadang diresepkan untuk
pasien dengan PN.

Tanda & Gejala

Ruam yang terkait dengan prurigo nodularis bervariasi dalam penampilan dari pasien
ke pasien dan diperkirakan terjadi dari garukan dan pemetikan kronis yang berlebihan
karena sensasi gatal yang hebat (pruritus), terbakar dan menyengat. Pruritus yang
berhubungan dengan PN biasanya parah; terjadi dalam episode tetapi bisa terus
menerus; dan bersifat kronis, berlangsung lebih dari 6 minggu. Biasanya diperburuk
oleh keringat, panas, pakaian, dan stres.
Ruam dapat berkisar dalam tingkat keparahan dari hanya beberapa hingga beberapa
ratus lesi dan ukuran lesi dapat berkisar dari setengah sentimeter hingga lebar 2
sentimeter. Lesi biasanya simetris dalam distribusi dan dapat muncul sebagai papula,
nodul, atau plak berbentuk kubah yang tegas. Papula, nodul dan plak bervariasi
menurut lebar dan kedalaman lapisan kulit. Papula berdiameter kurang dari 1 cm dan
menonjol di atas permukaan kulit; nodul berdiameter lebih dari 1 cm, meluas ke dermis
(lapisan kulit di bawah lapisan atas kulit, epidermis) dan dapat berada di atas, di bawah,
atau sejajar dengan permukaan kulit; plak adalah lesi yang meninggi dengan diameter
lebih dari 1 cm dan lebih lebar daripada dalamnya.
Area kulit yang terkena PN menjadi menebal (hiperkeratosis) karena protein keratin
yang membentuk kulit menjadi terlalu banyak, mirip dengan apa yang terjadi dengan
pembentukan jagung dan kapalan dan kering dan kasar (lichenified) seperti yang
terlihat pada kondisi kulit lainnya seperti eksim di mana kulit berulang kali tergores. Lesi
bisa berwarna daging, merah muda, merah, coklat atau hitam. Komplikasi dapat terjadi
jika lesi terinfeksi oleh bakteri. Lesi yang sembuh dapat meninggalkan bekas luka dan
tanda yang berubah warna.
Lesi paling sering ditemukan di bagian belakang kulit kepala, batang tubuh (perut dan
punggung atas dan bawah) dan pada lengan dan kaki. Punggung tengah biasanya
bebas lesi, mungkin karena area ini tidak mudah tergores untuk berkontribusi pada
pembentukan lesi.
Gejala PN memerlukan perawatan medis dan lesi jarang hilang secara spontan tanpa
pengobatan.

Penyebab
Meskipun penyebab pasti dari prurigo nodularis tidak diketahui, gejala diperkirakan
berasal dari disregulasi saraf dan sistem kekebalan di kulit.
Lapisan kulit dari atas ke bawah meliputi epidermis dan dermis dan keduanya
mengandung serabut saraf. Pemeriksaan mikroskopis dari biopsi kulit di daerah dengan
dan tanpa lesi pada pasien PN telah mengungkapkan pengurangan jumlah serabut
saraf di epidermis tetapi peningkatan jumlah di dermis. Namun, tidak diketahui apakah
perubahan kepadatan serat saraf ini merupakan penyebab atau efek dari garukan
kronis pada kulit. Dengan pengobatan pruritus yang berhasil, kepadatan serat saraf kulit
kembali normal. Temuan penting lainnya pada kulit PN yang membedakannya dari
penyakit kulit yang serupa adalah peningkatan struktur penting untuk sensasi kulit: sel
Merkel, jenis sel saraf khusus, di epidermis dan saraf dermal papiler di dermis.
Dibandingkan dengan pasien yang sehat, kulit pasien PN juga memiliki lebih banyak sel
kekebalan yang menghasilkan bahan kimia yang disebut sitokin yang terlibat dalam
respons inflamasi yang dapat berkontribusi pada peningkatan rasa gatal. Sitokin ini
termasuk interleukin-4, -13 dan -31 dan ditargetkan oleh beberapa obat yang saat ini
digunakan dan sedang dikembangkan untuk mengobati PN. Peningkatan pelepasan zat
P; reseptor vanilloid subtipe 1; dan peptida gen terkait kalsitonin, protein dari saraf kulit,
juga diyakini berkontribusi pada pruritus PN. Perubahan lain pada lingkungan kulit
termasuk peningkatan jumlah neutrofil dan sel mast yang melepaskan histamin dan
peningkatan aktivitas dari eosinofil. Dua jenis sel kekebalan yang terakhir dikenal
karena keterlibatannya dalam reaksi alergi dan eksim.
Prurigo nodularis dapat terjadi dengan sendirinya atau dapat dikaitkan dengan penyakit
kulit lainnya (dermatosis) atau dengan infeksi, penyakit sistemik, kondisi neurologis atau
kondisi kejiwaan. Tingkat keparahan dan hasil dari PN tidak diprediksi oleh penyebab
yang mendasarinya.
PN paling sering ditemukan pada pasien dengan penyakit kulit lain yang biasanya gatal,
termasuk dermatitis atopik (eksim), limfoma sel T kulit, lichen planus, xerosis kutis,
keratoacanthoma dan pemfigoid bulosa.
Infeksi yang terkait dengan PN termasuk infeksi bakteri tuberkulosis, mucogenicum dan
H. pylori; infeksi virus herpes zoster dan hepatitis C; dan infeksi parasit dengan ascaris
dan strongyloidiasis.
Penyakit sistemik yang dapat dikaitkan dengan PN meliputi: HIV; penyakit ginjal;
penyakit hati; penyakit tiroid; hiperparatiroidisme; hiperpituitarisme; diabetes; encok;
anemia defisiensi besi; Penyakit celiac; polisitemia vera; amiloidosis; dan kanker
tertentu, terutama prakanker darah (myelodysplasia, MGUS) dan kanker darah
(leukemia, limfoma Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, multiple myeloma, limfoma kulit
primer), kanker hati, kanker kulit, kanker kandung kemih, kanker paru-paru dan kanker
GI saluran dan organ reproduksi wanita. Perawatan yang tepat dari penyebab sistemik
dan infeksi dapat menyembuhkan PN dalam beberapa tetapi tidak semua kasus.
Penyebab neurologis PN terkait dengan kerusakan otak dan sumsum tulang belakang
(lebih jarang) atau ke area sistem saraf di seluruh tubuh di luar otak dan sumsum tulang
belakang (lebih khas). Kondisi neurologis yang terkait dengan PN termasuk kerusakan
saraf akibat infeksi herpes atau herpes zoster, polineuropati, pruritus brakioradial,
notalgia paresthetica, neuropati serat kecil, kulit sensitif, dan gatal pasca-bakar.
Penyebab psikiatri dari PN termasuk pruritus psikogenik. Pruritus psikogenik adalah
sensasi gatal yang berhubungan dengan depresi, kecemasan, dan gangguan disosiatif
yang menyebabkan garukan berlebihan yang kemudian dapat menyebabkan
perubahan kulit yang terkait dengan PN.
Beberapa obat juga dapat menyebabkan PN. Ini termasuk agen kemoterapi
pembrolizumab, paclitaxel, dan carboplatin. PN dalam kasus ini dianggap dari aktivasi
berkepanjangan sistem kekebalan pasca perawatan.

Populasi yang Terkena Dampak

Jumlah kasus baru PN per tahun (insiden) di AS diperkirakan 72 per 100.000 orang,
atau 87.634 orang per tahun pada orang berusia 18 hingga 64 tahun. PN lebih sering
terjadi pada orang tua, dan pada wanita (54,2%) dibandingkan pria (45,5%), dengan
wanita mengalami pruritus yang lebih parah. Sementara PN dapat terjadi pada usia
berapa pun, kemungkinan besar terjadi antara usia 40 hingga 69 tahun. Pasien yang
lebih muda dengan PN lebih cenderung memiliki kelainan kulit lain yang terkait dengan
keadaan alergi, seperti eksim. PN adalah 3,4 kali lebih umum di Afrika Amerika. Ini lebih
umum di antara pasien dengan infeksi HIV.

Gangguan Terkait
PN biasanya didiagnosis berdasarkan gejala klinis. Karena ini dan gejala tumpang
tindih dengan kondisi lain yang menyebabkan pruritus kronis yang parah, PN dapat
disalahartikan sebagai penyakit kulit lain dan dapat terjadi bersamaan dengan beberapa
di antaranya juga. Ini termasuk:
Pemfigoid nodularis – jenis penyakit autoimun yang langka dan varian dari penyakit
pemfigoid bulosa di mana lepuh berisi cairan terbentuk pada kulit lengan dan kaki,
biasanya pada orang tua. Tidak seperti PN, pemfigoid nodularis dapat hilang dengan
sendirinya setelah beberapa bulan hingga tahun.
Prurigo aktinik – kondisi kulit yang biasanya menyerang anak perempuan di mana
papula dan nodul gatal muncul setelah kulit terpapar sinar matahari, biasanya di
ekstremitas atas, wajah dan leher. Ini biasanya dimulai pada musim semi dan berlanjut
hingga musim dingin.
Epidermolisis bulosa – kelainan kulit genetik yang biasanya muncul pada masa kanak-
kanak yang ditandai secara klinis dengan pembentukan lepuh akibat trauma mekanis
atau gesekan pada kulit.
Lichen simplex chronicus (neurodermatitis) – jenis eksim umum yang terbatas pada
satu hingga dua bagian kulit yang memburuk dengan garukan terus menerus.
Liken amiloidosis – subtipe amiloidosis kulit lokal primer di mana papula muncul di
tulang kering dan lengan bawah sebagai akibat dari deposit protein abnormal di kulit
karena perubahan metabolisme protein.
Lichen planus hipertrofik – penyakit autoimun inflamasi kulit dan selaput lendir yang
langka, kronis. Lichen planus (LP) paling sering muncul sebagai gatal, mengkilat, bintik-
bintik ungu kemerahan (lesi) pada kulit (LP kutaneous) atau sebagai lesi putih abu-abu
di mulut atau di bibir (LP oral). Lebih jarang, LP mungkin juga melibatkan alat kelamin
(penis atau vulva LP), kulit kepala (lichen planopilaris), telinga (otic LP), kuku, mata dan
kerongkongan. Mirip dengan lumut yang ditemukan tumbuh di pohon dan batu di hutan,
lesi kulit sering datar dan bisa agak bersisik, maka nama "lichen" planus. HLP
khususnya adalah peniru PN yang paling umum.
Dermatillomania –kondisi mental yang berhubungan dengan gangguan obsesif
kompulsif (OCD) di mana lesi terbentuk setelah pemetikan kulit kronis, dan pemetikan
dapat terjadi hingga beberapa jam sehari.
Kudis nodular – nodul kulit yang muncul setelah infeksi dan pengobatan kudis tungau
kulit. Kudis nodular dianggap dalam beberapa kasus sebagai reaksi persisten terhadap
bagian tungau yang tersisa di kulit. Ini terdiri dari nodul gatal biasanya ditemukan di
selangkangan dan ketiak dan terjadi pada sekitar 7% dari infeksi kudis.
Lupus eritematosus – suatu kondisi autoimun yang dapat mempengaruhi banyak organ
dan sistem tubuh termasuk kulit. Beberapa kasus lupus terisolasi pada kulit, paling
sering discoid lupus erythematosus (DLE), dan beberapa ruam yang berhubungan
dengan lupus dapat menyerupai PN. Ruam lupus yang menyerupai PN ini berbeda dari
ruam terkait lupus kupu-kupu kardinal yang terjadi di luar wajah dan ditandai dengan
bercak tebal dan bersisik yang bisa terasa gatal.
Keratoacanthomas multipel – tumor kulit dari folikel rambut yang muncul sebagai nodul
yang dilapisi dengan pembuluh darah dan sumbat keratin. Mereka mungkin terkait
dengan sindrom Muir-Torre, sindrom kanker bawaan yang langka di mana ruam dari
banyak pertumbuhan kulit ini terjadi bersamaan dengan kanker organ tertentu, biasanya
kanker kolorektal. Keratoacanthomas tumbuh dengan cepat dalam beberapa hari
hingga minggu dan menyebabkan jaringan parut. Mereka biasanya ditemukan pada
kulit yang terpapar sinar matahari.
Dermatitis atopik – jenis eksim paling umum yang kronis dan disebabkan oleh sistem
kekebalan yang terlalu aktif yang merusak penghalang kulit sehingga menyebabkan
kekeringan, gatal, ruam, dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi kulit. Ini biasanya
dimulai pada masa kanak-kanak dan dikaitkan dengan kondisi alergi lain seperti asma
dan demam.
Psoriasis vulgaris – peradangan, kondisi kulit kronis dan jenis psoriasis paling umum
yang ditandai dengan plak kulit merah yang terangkat dengan sisik putih mengkilap
yang dapat muncul di beberapa lokasi kulit setelah trauma atau iritasi kulit yang
terlokalisir.

Diagnosa
Untuk akurasi terbaik dalam diagnosis dan untuk membedakan ruam PN dari gangguan
kulit serupa, pemeriksaan klinis tanda dan gejala oleh dokter kulit yang dikombinasikan
dengan pemeriksaan mikroskopis lesi dianjurkan. Pemeriksaan mikroskopis termasuk
dermoskopi dan biopsi, dan kedua metode ini digabungkan bersama-sama memberikan
kemungkinan terbaik untuk diagnosis yang akurat. Dengan dermoskopi, dokter kulit
menggunakan teropong pembesar yang menyinari kulit untuk memeriksa strukturnya
melalui sebagian dermis. Ini adalah pemeriksaan yang relatif baru yang pada awalnya
digunakan untuk membedakan antara kanker kulit yang berbeda tetapi sekarang
digunakan untuk mendiagnosis gangguan kulit lainnya, termasuk yang inflamasi dan
infeksi. Ini non-invasif dan karena itu tidak menyakitkan atau mungkin menyebabkan
infeksi. Biopsi, di sisi lain,
Sebelum pemeriksaan mikroskopis, petunjuk klinis saja yang mengarahkan ahli kulit
untuk mencurigai PN meliputi distribusi lesi pada area tertentu pada batang tubuh dan
tungkai; karakteristik fisik ruam, termasuk warna gelap, kekencangan, dan gatal; dan
adanya penyakit lain yang menyertai PN dalam beberapa kasus.
Biopsi lesi PN menunjukkan penebalan berbagai area pada lapisan terluar kulit
(epidermis) dengan perubahan yang jelas pada protein keratin kulit (misalnya
hiperkeratosis). Lapisan di bawah epidermis, dermis, menunjukkan peningkatan
beberapa jenis sel darah putih inflamasi, termasuk limfosit, sel mast, neutrofil dan
makrofag. Penurunan jumlah serabut saraf di epidermis dan peningkatan jumlah di
dermis juga merupakan temuan yang khas. Perawatan yang tepat seringkali
menyebabkan kepadatan serabut saraf di kedua lapisan kembali normal.
Setelah diagnosis PN dikonfirmasi dari pemeriksaan klinis dan mikroskop, tes darah
termasuk jumlah sel darah lengkap (CBC), panel metabolik komprehensif (CMP) yang
mencakup tes fungsi hati dan ginjal, dan panel hormon tiroid mungkin bermanfaat untuk
mendiagnosis penyakit sistemik yang mungkin berkontribusi pada diagnosis PN,
terutama pada pasien yang memiliki PN tanpa kondisi kulit yang lebih umum terkait
yang dapat terjadi bersamaan dengannya. Pemeriksaan feses untuk mengetahui
adanya parasit dan tes HIV juga dapat bermanfaat bila diduga penyebab infeksi PN.

Terapi Standar
Perawatan standar untuk PN adalah perilaku dan medis. Tidak ada pengobatan yang
disetujui FDA saat ini untuk PN, tetapi banyak obat yang digunakan untuk mengobati
gangguan kulit lain atau disfungsi kekebalan digunakan untuk mengobati PN.
Perawatan perilaku untuk PN termasuk cara untuk mencegah goresan dan kekeringan,
seperti menjaga kuku tetap pendek, mengenakan lengan panjang dan sarung tangan,
luka perban, membersihkan kulit dengan pembersih lembut, menjaga kelembapan kulit
dengan losion yang tidak menyebabkan iritasi, dan menghindari lingkungan yang
hangat untuk mengurangi keringat. Lotion anti gatal yang direkomendasikan termasuk
losion kalamin, mentol, dan kamper.
Obat topikal dan obat yang disuntikkan langsung ke dalam lesi (terapi intralesi) juga
digunakan untuk PN. Obat topikal termasuk kortikosteroid, inhibitor kalsineurin,
capsaicin (bahan pedas dalam cabai) dan vitamin D. Terapi intralesi termasuk
kortikosteroid yang disuntikkan, seperti injeksi dengan triamcinolone acetonide. Jenis
pengobatan pertama yang biasanya diresepkan adalah antihistamin, kortikosteroid
topikal dan perban lesi di malam hari untuk mencegah garukan.
Jika perawatan lini pertama tidak berhasil, perawatan termasuk cryotherapy, fototerapi,
dan obat-obatan yang menekan sistem kekebalan (imunosupresan) digunakan untuk
mengendalikan gejala. Cryotherapy dianggap sebagai pengobatan alternatif. Ini
melibatkan penerapan suhu beku atau mendekati titik beku pada kulit untuk
memperbaiki penampilan lesi dan menghilangkan rasa gatal. Fototerapi menggunakan
sinar UVA dan/atau UVB untuk menyembuhkan lesi lebih cepat dan mengurangi
pruritus dan diduga bekerja dengan menurunkan kadar peptida terkait gen kalsitonin,
substansi P dan histamin yang dilepaskan oleh sel inflamasi. Imunosupresan
dicadangkan untuk kasus PN yang paling resisten karena mempengaruhi lebih banyak
sistem tubuh dan dapat memiliki efek samping yang lebih serius. Imunosupresan
spesifik yang diresepkan untuk PN adalah siklosporin, metotreksat, azatioprin,
siklofosfamid dan takrolimus. Imunoglobulin intravena, meskipun bukan imunosupresan
tetapi pengobatan untuk penyakit yang dimediasi kekebalan, juga telah digunakan pada
PN. Ini melibatkan penggunaan antibodi dari donor untuk memodulasi respons imun
abnormal. Efek samping umum dari imunosupresan termasuk gangguan fungsi ginjal
(nefrotoksisitas), peradangan hati, tekanan darah tinggi, kadar kalium tinggi
(hiperkalemia), kadar asam urat tinggi (hiperurisemia) dan gejala GI.
Perawatan lain termasuk antidepresan yang dikenal sebagai inhibitor reuptake
serotonin selektif (SSRI); gabapentin, obat anti kejang yang juga mengobati nyeri saraf;
dan obat penenang, terutama jika terjadi kesulitan tidur akibat gatal di malam hari.
Obat-obatan ini bersama dengan psikoterapi dan terapi relaksasi dapat membantu
memerangi efek psikologis PN juga.

Terapi Investigasi
Perawatan baru yang dicoba pada pasien PN termasuk thalidomide, lenalidomide,
antagonis reseptor opioid, antagonis reseptor neurokinin-1 dan terapi antibodi
monoklonal.
Thalidomide menekan sistem saraf dengan menghambat sel-sel inflamasi yang dikenal
sebagai tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) untuk mengobati gatal dan
peradangan yang terlihat pada PN. Ini dapat menyebabkan kelelahan, neuropati perifer,
pembekuan darah dan cacat lahir jika dikonsumsi oleh wanita hamil. Lenalidomide,
bentuk lain dari thalidomide, kurang beracun bagi sistem saraf.
Antagonis reseptor opioid adalah obat yang mengikat reseptor opioid pada sel saraf
yang mengirimkan sinyal rasa sakit dan efektif untuk menghilangkan rasa gatal.
Contohnya termasuk obat nalokson dan naltrexone.
Aprepitant dan serlopitant, kelas obat yang dikenal sebagai antagonis reseptor
neurokinin-1 juga berguna pada pasien PN. Mereka menghambat aktivitas zat P untuk
mengurangi gejala. Efek samping termasuk GI dan gejala neurologis dalam 2 minggu
pertama penggunaan, dan mereka dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit
hati.
Antibodi monoklonal adalah pengobatan PN baru dengan efek samping yang lebih
sedikit daripada obat imunosupresan tipikal. Mereka bekerja dengan menargetkan sel-
sel tertentu dalam sistem kekebalan untuk menghambat patologi yang mendasari yang
menyebabkan gejala penyakit. Antibodi monoklonal nemolizumab menargetkan
reseptor untuk sitokin interleukin-31 (IL-31), yang diduga sebagai kontributor gatal pada
pasien PN dan antibodi monoklonal dupilumab menargetkan IL-4 dan 13. Dupilumab
disetujui FDA untuk mengobati eksim, asma dan peradangan kronis pada saluran
hidung dan sinus (rinosinusitis kronis). Kedua obat diberikan sebagai suntikan dan telah
membantu dalam membersihkan lesi pada pasien PN yang tidak menanggapi
pengobatan lain.
Vixarelimab antibodi monoklonal menargetkan reseptor untuk sitokin IL-31 dan
oncostatin M (OSM) dan saat ini sedang dipelajari dalam uji klinis sebagai pengobatan
untuk PN.