Artikel

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01469-5

Imunogenisitas dan keamanan vaksin tidak

aktif CoronaVac pada pasien dengan penyakit
rematik autoimun: uji coba fase 4
Ana C. Medeiros-Ribeiro1,6, Nadia E. Aikawa1,2,6, Carla GS Saad1, Emily FN Yuki 1 ,
Tatiana Pedrosa 1, Solange RG Fusco1, Priscila T. Rojo1, Rosa MR Pereira1, Samuel K. Shinjo1,
Danieli CO Andrade1, Percival D. Sampaio-Barros1, Carolina T. Ribeiro1, Giordano BH Deveza1,
Victor AO Martins1, Clovis A. Silva2, Marta H. Lopes3, Alberto JS Duarte4, Leila Antonangelo4,
 ✉
Ester C. Sabino3,5, Esper G. Kallas3, Sandra G. Pasoto1 dan Eloisa Bonfa 1
CoronaVac, vaksin SARS-CoV-2 yang tidak aktif, telah disetujui untuk penggunaan darurat di beberapa negara. Namun,
imunogenisitasnya pada individu dengan gangguan kekebalan belum ditetapkan dengan baik. Kami memulai uji coba
terkontrol fase 4 prospektif (no. NCT04754698, CoronavRheum) pada 910 orang dewasa dengan penyakit rematik autoimun
(ARD) dan 182 orang dewasa sehat yang sesuai dengan usia dan frekuensi seks (kelompok kontrol, CG), yang menerima dua
dosis dari CoronaVac. Hasil utama adalah pengurangan≥15% pada serokonversi (SC) anti-SARS-CoV-2 IgG dan antibodi
penetralisir (NAb) positif 6 minggu (hari 69 (D69)) setelah dosis kedua pada kelompok ISPA dibandingkan dengan dosis pada
CG. Hasil sekunder adalah IgG SC dan NAb positif pada D28, titer IgG dan aktivitas penetralan pada D28 dan D69 dan
keamanan vaksin. Titik akhir yang ditentukan sebelumnya terpenuhi, dengan IgG SC anti-SARS-Cov-2 yang lebih rendah (70,4
berbanding 95,5%, P< 0,001 dan NAb positif (56,3 versus 79,3%, P < 0,001) di D69 pada kelompok ARD daripada di CG. Selain
itu, titer IgG (12,1 versus 29,7, P< 0,001 dan aktivitas netralisasi median (58,7 berbanding 64,5%, P = 0,013) juga lebih rendah
pada D69 pada pasien ISPA. Pada D28, pasien ISPA menunjukkan frekuensi IgG yang lebih rendah (18,7 berbanding 34,6%,
P< 0,001 dan NAb positif (20,6 berbanding 36,3%, P < 0,001) dibandingkan CG. Tidak ada efek samping sedang/berat. Data ini

S
mendukung penggunaan CoronaVac pada pasien ISPA, menunjukkan imunogenisitas jangka pendek yang berkurang tetapi
dapat diterima. Uji coba masih berlangsung untuk mengevaluasi efektivitas/imunogenisitas jangka panjang.
evere sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
telah menginfeksi jutaan orang di seluruh dunia 1. Brasil adalah salah satu
negara dengan jumlah kasus terkonfirmasi tertinggi, dan kematian akibat,
SARS-CoV-2 (ref.1,2), dengan >430.000 kematian terdaftar dan sekitar 15
juta kasus per Mei 2021 (ref. 1). Gelombang infeksi kedua didorong oleh
varian virus corona Gamma3, yang dianggap 2,5 kali lipat lebih menular
daripada strain aslinya4 dan mungkin terkait dengan risiko yang lebih
tinggi untuk rawat inap dan masuk unit perawatan intensif pada pasien
yang lebih muda dari 60 tahun5. Puncak kedua pada bulan Maret dan
April 2021 ini menghasilkan lebih dari dua kali lipat kasus penyakit
coronavirus 2019 (COVID-19) yang dilaporkan dari puncak pertama
pada tahun 2020 (ref.6). Oleh karena itu, vaksin sangat penting untuk
mengurangi kematian akibat COVID-19
dan morbiditas.
Meskipun hasil uji klinis fase 3 masih dikonsolidasikan di China,
Hong Kong, Indonesia, Brasil, Chili, Filipina, dan Turki. 7,
CoronaVac, vaksin virus tidak aktif terhadap SARS-CoV-2, telah
menerima persetujuan penggunaan darurat oleh Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO) di beberapa negara, termasuk tiga dari
enam terpadat di dunia—Brasil, Cina, dan Turki—yang penting
untuk pengendalian global penyakit ini. Pada saat pengiriman ini,
CoronaVac telah menyumbang sekitar
75% dari vaksin yang diberikan di Brasil. Itu bisa disimpan di lemari
es8, keuntungan besar untuk ditempatkan di negara berkembang.
Selain itu, teknologi yang lebih tradisional yang menggunakan
seluruh virus mungkin memiliki manfaat dari respons imun yang
lebih luas dibandingkan dengan platform vaksin lain yang hanya
menggunakan protein Spike. Ini mungkin relevan untuk
mengendalikan varian SARS-CoV-2 yang mengandung mutasi pada
protein Spike, yang telah didokumentasikan di Brasil 3,9. Respon
imun humoral cross-reactive terhadap varian Gamma dan Zeta
dicapai pada sukarelawan sehat yang divaksinasi dengan CoronaVac
dalam uji klinis fase 3 yang dilakukan di Brasil10,11.
Namun, kemanjuran 50,7% yang dilaporkan dalam pencegahan
COVID-19 ringan dalam uji klinis fase 3 10 menimbulkan
kekhawatiran tentang imunogenisitas CoronaVac pada pasien
imunosupresi, yang jumlahnya jutaan, termasuk mereka yang
memiliki penyakit autoimun, neoplasia, penerima transplantasi dan
mereka yang hidup dengan human immunodeficiency virus (HIV) di
antara kelompok lain, dengan perkiraan prevalensi di Amerika
Serikat 2,7% dari populasi12. Sebuah surat baru-baru ini melaporkan
respons antibodi anti-Spike yang sangat berkurang setelah dua dosis
vaksinasi SARS-CoV-2 mRNA 1273 atau BNT162b2 pada
penerima transplantasi organ padat.13,14. Penelitian sebelumnya
tentang imunogenisitas vaksin COVID-19 pada pasien ISPA
menunjukkan sedikit penurunan respons humoral, tetapi telah

1Divisi Reumatologi, Hospital das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil. 2Unit Reumatologi Anak, Instituto da
Criana, Rumah Sakit das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil. 3Departemen Penyakit Menular, Hospital das
Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil. 4Divisi Laboratorium Pusat, Rumah Sakit das Clinicas HCFMUSP,
Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil. 5Instituto de Medicina Tropical, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Sao
✉
Paulo, Brasil. 6Para penulis ini memberikan kontribusi yang sama: Ana C. Medeiros-Ribeiro, Nadia E. Aikawa. surel: eloisa.bonfa@hc.fm.usp.br
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
ISPA dan 182 orang dewasa sehat. (CG) yang terdiri dari kelompok
Artikel studi akhir

dibatasi oleh tidak adanya kelompok kontrol, sejumlah kecil pasien

ISPA, dan fakta bahwa antibodi penetral belum perlu dinilai 15-19.
Selain itu, sebagian besar penelitian sebelumnya mengevaluasi
imunogenisitas setelah vaksin messenger RNA dan dengan demikian
imunogenisitas CoronaVac pada individu dengan gangguan
kekebalan masih belum jelas.13-19. Yang penting, pasien
immunocompromised berada pada risiko tinggi untuk penyakit
menular karena disregulasi imun dan rejimen pengobatan. Selain itu,
mereka dapat memenuhi kriteria untuk prioritas dalam konteks
pasokan vaksin terbatas, karena keparahan COVID-19 tidak hanya
dikaitkan dengan komorbiditas yang sangat umum pada pasien ini
tetapi juga dengan aktivitas penyakit. 10-24. Selain itu, keadaan tanpa
kompromi dilaporkan terkait dengan pelepasan SARS-CoV-2 yang
berkepanjangan25, mengurangi pembersihan virus SARS-CoV-2 dan
meningkatkan evolusi genom virus26, menekankan relevansi vaksin
untuk kelompok pasien ini dalam mengurangi penularan dan
mencegah munculnya varian baru.
Dalam konteks ini, penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi
secara prospektif imunogenisitas (anti-SARS-CoV-2 IgG dan
antibodi penetralisir) dan keamanan CoronaVac pada kohort besar
pasien ISPA dibandingkan dengan kelompok usia dan frekuensi
seks. kelompok kontrol yang cocok tanpa kondisi ini dan tanpa
terapi imunosupresif. Sebagai hasil eksplorasi, kami selanjutnya
memeriksa kasus gejala insiden, sebagaimana dikonfirmasi oleh
real-time reverse transcrip-tase-PCR (RT-PCR) untuk SARS-CoV-2
dan adanya varian yang menjadi perhatian (VOC) (Gamma, Alpha
dan garis keturunan Beta).

Hasil
Desain studi dan peserta. Uji klinis prospektif terkontrol fase 4 ini
(CoronavRheum clinicaltrials.gov no.NCT04754698) dilakukan di
satu pusat tersier di Brasil.
Hasil utama adalah imunogenisitas humoral, dinilai oleh dua titik
akhir koprimer: minimal 15% pengurangan tingkat SC anti-S1/S2
SARS-CoV-2 IgG dan adanya NAb 6 minggu setelah pemberian
dosis vaksin kedua (D69 ) pada pasien ISPA dibandingkan dengan
kontrol, berdasarkan penelitian sebelumnya tentang vaksinasi primer
dengan vaksin influenza A/H1N1 non-adjuvant tahun 2009 pada
kohort besar pasien ISPA27.
Hasil imunogenisitas sekunder adalah: sero-konversi IgG anti-
S1/S2 dan adanya NAb pada D28 (setelah dosis pertama vaksin);
rata-rata geometrik titer anti-S1/S2 IgG dan peningkatan faktornya
dalam titer rata-rata geometrik (FI-GMT) pada D28 dan D69; dan
median (kisaran interkuartil, IQR) aktivitas penetralan NAb pada
D28 dan D69. Hasil sekunder lainnya adalah keamanan yang terkait
dengan dosis vaksin. Hasil eksplorasi adalah faktor yang terkait
dengan anti-SARS-CoV-2 IgG SC dan NAb positif pada D69, dan
evaluasi kasus COVID-19 insiden selama total 80 hari (dari hari
vaksinasi (H0) hingga 10 hari setelah vaksinasi kedua. dosis (D39)
dan setelahnya selama 40 hari berikutnya (dari D40 hingga D79)).
Sebanyak 1.418 pasien ISPA diundang untuk mengikuti
penelitian, tetapi 225 dikeluarkan berdasarkan kriteria yang
ditetapkan: penyakit demam akut/gejala dugaan COVID-19 pada
hari vaksinasi atau dengan konfirmasi COVID-19 yang dikonfirmasi
RT-PCR secara real-time. 19 <4 minggu sebelum H0 (n =24);
penyakit demielinasi (n = 1); vaksinasi sebelumnya dengan vaksin
COVID-19 apa pun (n =25); vaksin virus yang tidak aktif hingga 2
minggu sebelum H0 (n = 1); individu yang tidak setuju untuk
berpartisipasi dalam penelitian (n = 161); dan rawat inap untuk
alasan umum (n = 13). Selanjutnya, 542 kontrol dewasa yang sehat
diundang tetapi 50 individu menolak untuk berpartisipasi. Sisanya
1.193 pasien ISPA dan 492 kontrol menerima dosis pertama
CoronaVac, tetapi 232 (19,4%) pasien ISPA dan 191 (38. 8%)
kontrol memiliki serologi IgG awal yang positif dan/atau NAb dan
dengan demikian dikeluarkan dari analisis ini. Sisanya 961 pasien
ISPA dan 301 kontrol dengan serologi negatif kemudian dicocokkan
frekuensinya dengan rasio 5/1 (lima ISPA/satu kontrol) menurut usia
(variasi maksimal ±5 tahun) dan jenis kelamin, dengan 910 pasien
 Artritis inflamasi kronis 451 (49,6) - -
Obat Alami (RA, axSpA, PsA)
ISPA lainnya (SLE, vaskulitis primer, 459 (50,4) - -
SSc, pSSj, IIM, PAPS)
Tabel 1 | Karakteristik dasar pasien dengan ISPA dan CG Terapi saat ini

AR CG P nilai Prednison 348 (38.2) - -

(n= 910) (n= 182) Dosis prednison, mg 5 (5-10) - -
Demografi Prednison ≥20 mg sehari-1 32 (3.5) - -
Usia saat ini (tahun) 51 (40–60) 50 (41–60) 0,985 Hidroksiklorokuin 269 (29,6) - -

Jenis kelamin wanita 700 (76,9) 140 (76.9) >0,999 Sulfasalazin 73 (8.0) - -
Ras Kaukasia 482 (53.0) 82 (45.1) 0,051 Obat imunosupresif 573 (63.0) - -
Penyakit penyerta metotreksat 229 (25.2) - -
Hipertensi arteri sistemik 400 (44.0) 55 (30.2) 0,001 Leflunomida 130 (14.3) - -
Diabetes mellitus 106 (11.6) 28 (15.4) 0,161 Mikofenolat mofetil 119 (13.1) - -

Dislipidemia 246 (27.) 14 (7.7) <0,001 Azathioprine 109 (12.0) - -

Kegemukan 295 (32,4) 58 (31.9) 0,954 Tofacitinib 19 (2.1) - -
Kardiomiopati kronis 52 (5.7) 3 (1.6) 0,024 Siklofosfamid 10 (1.1) - -
Penyakit ginjal kronis 44 (4.8) 0 0,001 takrolimus 10 (1.1) - -
Merokok saat ini 84 (9.2) 21 (11.0) 0,461 Siklosporin 9 (1.0) - -

Penyakit paru obstruktif kronis 13 (1.4) 2 (1.1) >0,999 Terapi biologis 321 (35.3) - -
Asma 36 (4.0) 6 (3.3) 0,673 TNFi 138 (15.2) - -

Penyakit paru interstisial 78 (8.6) 0 <0,001 Abatacept 51 (5.6) - -

Hipertensi paru 13 (1.4) 0 0,142 Tocilizumab 50 (5.5) - -

Penyakit hematologi 3 (0.3) 0 >0,999 Belimumab 30 (3.3) - -

Penyakit hati 39 (4.3) 0 0,001 Secukinumab 29 (3.2) - -
Kanker saat ini 8 (0.9) 0 0,365 Rituximab 19 (2.1) - -
Pukulan 34 (3.7) 0 0,004 Ustekinumab 5 (0,5) - -
TBC saat ini 2 (0.2) 0 >0,999 Hasil dinyatakan sebagai median (IQR) dan n (%). Data kontinu dibandingkan
HIV 0 0 - dengan menggunakan uji-U Mann-Whitney, dan variabel kategoris dengan uji chi-
kuadrat atau Fisher, jika sesuai, selalu sebagai analisis dua sisi.
AR

Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine

Obat Alami Artikel
Tabel 2 | Tingkat serokonversi pada D28 dan D69; titer IgG anti-SARS-CoV-2 S1/S2 sebelum (D0) dan setelah
vaksinasi CoronaVac dosis pertama (D28) dan kedua (D69) pada pasien ISPA dan CG
SC GMT (AU ml-1) FI-GMT
D0 hingga
D28 D69 D0 D28 D69 D28 D0 hingga D69
ARD, tidak = 859 161 (18.7) 605 (70,4) 2.2 (2.2–2.3) 5.1 (4.7–5.5) 27.0 (24,7–29,5) 2.3 (2.1–2.5) 12.1 (11,0-13,2)
CG, n = 179 62 (34.6) 171 (95.5) 2.3 (2.1–2.4) 10.3 (8.5–12.5) 67.0 (59.8–74.9) 4.6 (3.9–5.4) 29,7 (26,3–33,5)
P (ARD versus CG) <0,0001 <0,0001 >0.9990 <0,0010 <0,0010 <0,0010 <0,0010
SC didefinisikan sebagai titer pasca-vaksinasi ≥15 AU ml-1oleh ELISA tidak langsung, LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG. Frekuensi SC disajikan sebagai angka (%), dan dibandingkan menggunakan uji
chi-kuadrat dua sisi antara ARD dan CG pada titik waktu yang telah ditentukan sebelumnya (D28 dan D69). Titer antibodi IgG dan FI-GMT dinyatakan sebagai rata-rata geometrik dengan 95% CI. Data
mengenai titer IgG dianalisis menggunakan ANOVA dengan pengukuran berulang dan dua faktor (dua kelompok (ARD versus CG) pada tiga titik waktu (D0, D28 dan D69)), diikuti dengan perbandingan
ganda Bonferroni pada data yang diubah ln (Tabel Tambahan 1) . Perilaku titer IgG berbeda untuk kelompok ISPA dan CG antara D28 dan D69: titer rata-rata meningkat pada setiap titik waktu untuk ISPA
dan CG (P< 0,001). Nilai-nilai FI-GMT dibandingkan dengan menggunakan uji-U Mann-Whitney untuk perbandingan antarkelompok dalam data yang ditransformasi-ln pada titik waktu yang telah
ditentukan sebelumnya (D28 dan D69). Semua analisis adalah dua sisi.

Tabel 3 | Frekuensi NAb dan persentase median aktivitas penetralan pada kasus positif, setelah vaksinasi
CoronaVac dosis pertama (D28) dan dosis kedua (D69) pada pasien ISPA dibandingkan dengan CG
D28 D69
Subyek dengan positif Aktivitas penetralan (%) Subyek dengan positif Aktivitas penetralan (%)
NAb, n (%) median (IQR) NAb, n (%) median (IQR)
ARD, tidak = 859 177 (20,6) 42,6 (35,8–60,4) 484 (56,3) 58,7 (43,1–77,2)
CG, n =179 65 (36.3) 45 (34.5–71.1) 142 (79,3) 64,5 (48,4–81,4)
P (ARD versus CG) <0,0001 0,4900 <0,0001 0,0130
Frekuensi subjek dengan NAb positif dinyatakan sebagai angka (%). Kepositifan untuk NAb didefinisikan sebagai aktivitas penetralisir≥30% (cPass sVNT Kit). Data dibandingkan
menggunakan uji chi-kuadrat dua sisi antara ARD dan CG pada titik waktu yang telah ditentukan sebelumnya (D28 dan D69). Persentase aktivitas penetralan di antara subjek dengan NAb
positif dinyatakan sebagai median (IQR). Data dibandingkan menggunakan uji-U Mann-Whitney dua sisi untuk perbandingan antara ARD dan CG, pada titik waktu yang telah ditentukan
sebelumnya (D28 dan D69).
pasien yang diobati dengan obat imunosupresif, 25,2%
menggunakan metotreksat, 14,3%
(Data Diperpanjang Gambar. 1). Pendaftaran dan vaksinasi
dilakukan pada hari yang sama untuk setiap peserta. Subjek
pertama didaftarkan dan divaksinasi pada 9 Februari 2021 dan
peserta terakhir didaftarkan dan divaksinasi pada 24 Februari
2021. Mayoritas (n = 1,017, 93,1%) pasien dan kontrol direkrut
dan divaksinasi pada 9 atau 10 Februari 2021, dengan tidak ada
perbedaan antara kelompok ISPA dan CG (92,7 berbanding
95,1%, P = 0,261). Pasien dan kontrol diikuti sampai H79 setelah
dosis vaksin pertama (D0) untuk analisis imunogenisitas dan
kasus insiden dalam penelitian ini. Uji coba tidak lagi merekrut,
tetapi masih berlangsung untuk efektivitas dan imunogenisitas
jangka panjang.
Pasien ISPA memiliki diagnosa penyakit sebagai berikut: chronic
inflammatory arthritis (CIA) (n =451, 49,6%), rheumatoid arthritis
(RA) (n = 256, 28,1%), axial spondyloarthritis (axSpA) (n = 106,
11,6%) atau psoriatic arthritis (PsA) (n =89, 9,8%) dan ISPA
sistemik lainnya (n =459, 50,4%), lupus eritematosus sistemik (SLE)
(n = 232, 25,5%), vaskulitis primer (n = 66, 7,3%, sindrom Sjögren
primer (pSSj) (n =42, 4,6%), sklerosis sistemik (SSc) (n = 41, 4,5%),
miopati inflamasi idiopatik (IIM) (n = 41, 4,5% ) dan sindrom
antifosfolipid primer (PAPS) (n = 37, 4,1%) (Tabel1). Kelompok
kontrol (n = 182, CG) termasuk pekerja kebersihan rumah sakit dan
layanan pemeliharaan umum (n = 109, 59,9%), profesional
kesehatan (n = 45, 24,7%) dan karyawan layanan administrasi rumah
sakit atau kerabat mereka (n = 28, 15,4%).
Kelompok ISPA dan CG memiliki median usia yang sebanding
(51 berbanding 50 tahun, P = 0,985) dan partisipasi perempuan (76,9
berbanding 76,9%, P >0,999) (Tabel 1). Frekuensi penyakit penyerta
lebih tinggi pada ISPA, terutama hipertensi arteri sistemik (44,0
berbanding 30,2%, P = 0,001), dislipidemia (27,0 berbanding 7,7%,
P <0,001), penyakit paru interstitial (8,6 berbanding 0%, P <0,001) ,
kardiomiopati (5,7 berbanding 1,6%, P = 0,024) dan penyakit ginjal
kronis (4,8 berbanding 0%, P = 0,001) (Tabel1). Sebanyak 348
(38,2%) pasien ISPA menerima pengobatan berkelanjutan dengan
prednison dan 573 (63,0%) menggunakan obat imunosupresif. Dari

leflunomide, 13,1% mycophenolate mofetil, 12% azathioprine dan
<3% lainnya. Dari 321 (35,3%) pasien tersebut dirawat
menggunakan terapi biologis, 15,2% menggunakan penghambat
faktor nekrosis tumor (TNFi), 5,6% abatacept, 5,5% tocilizumab,
3,3% belimumab, 3,2% secukinumab dan <3% lainnya (Tabel1).
Untuk analisis hasil utama imunogenisitas, kami
mengecualikan 38 (4,2%) peserta (35 pasien dengan ISPA dan
tiga peserta CG) dengan COVID-19 yang dikonfirmasi RT-PCR
secara real-time setelah dosis pertama atau kedua vaksin sampai
H69, dan 16/910 (1,5%) pasien yang tidak hadir pada kunjungan
terakhir (D69), termasuk dua kematian yang tidak terkait dengan
COVID-19.
Hasil imunogenisitas primer. Parameter respons humoral pada
859 pasien ISPA yang tersisa dan 179 kontrol, semuanya dengan
antibodi IgG anti-SARS-CoV-2 S1/S2 negatif dan pra-vaksinasi
NAb, ditunjukkan pada Tabel 2 dan 3.
Penelitian ini memenuhi hasil utama, yang didefinisikan sebagai
pengurangan minimal 15% pada anti-S1/S2 SARS-CoV-2 IgG SC dan
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
adanya NAb pada pasien ISPA dibandingkan dengan CG pada 6 minggu
(D69) setelah penelitian kedua. dosis. Analisis respons IgG SARS-CoV-
2 S1/S2 pada D69 mengungkapkan tingkat SC yang lebih rendah pada
pasien ISPA (70,4 berbanding 95,5%, P <0,001). Demikian pula, NAb
positif lebih rendah pada pasien ISPA dibandingkan dengan kontrol
(56,3 berbanding 79,3%, P <0,001).
Hasil sekunder. Hasil imunogenisitas sekunder yang ditentukan
oleh IgG SC anti-SARS-CoV-2 pada D28, serta IgG GMT dan FI-
GMT pada D28 dan D69, disajikan pada Tabel2 dan Gambar. 1.
SARS-CoV-2 cPass virus NAb positif pada D28 dan aktivitas
median NAb pada D28 dan D69 juga merupakan hasil sekunder
(Tabel3).
Sebagian kecil peserta di kedua kelompok mengembangkan antibodi
IgG anti-SARS-CoV-2 setelah dosis pertama (D28), dengan frekuensi
dan tingkat yang lebih rendah pada pasien ISPA dibandingkan dengan
CG (161 (18,7%) versus 62 (34,6). %), P <0,001 dan FI-GMT (2,3 (95%
confidence interval (CI) 2,1–2,5) versus 4,6 (95% CI 3,9–5,4), P
<0,001). Tingkat SC dua kali lipat setelah dosis vaksin kedua, dengan
Artikel Obat Alami
dilaporkan. Setelah dosis pertama, reaksi vaksin yang paling
sering dilaporkan dalam
* * * *
-COV19 IgG titer

6
# #
5
anti -S1/S2 -SARS

3
Bertransformasi-Ln

0
AR AR AR CG CG CG
D0 D28 D69 D0 D28 D69

Gambar 1 | Titer IgG anti-SARS-CoV-2 S1/S2 pasien ISPA dan subjek CG

pada D0, D28 dan D69.Plot kotak menunjukkan distribusi titer IgG
tertransformasi-ln dari waktu ke waktu. Data untuk setiap kelompok (ARD, n= 
859 dan CG, n = 179) disajikan pada setiap titik waktu sebagai plot kotak: nilai
pusat dalam kotak sesuai dengan median (persentil ke-50, atau Q2); kisaran
antara batas bawah (persentil ke-25, atau Q1) dan atas (persentil ke-75, atau
Q3) adalah IQR. Kumis mewakili skor di luar IQR dan berakhir dengan
maksimum ("nilai yang dihitung" lebih tinggi = Q3 + 1,5 x IQR) dan minimum
("nilai yang dihitung" lebih rendah = Q1 – 1,5 x IQR). Spot adalah outlier di atas
nilai maksimum atau di bawah nilai minimum. Nilai minimum yang mungkin
adalah 0,64 (ln 1,9, nilai yang dikaitkan dengan titer IgG ≤3,8 AU ml-1). Data
mengenai titer IgG dianalisis menggunakan ANOVA dengan pengukuran
berulang dan dua faktor (dua kelompok (ARD versus CG), pada tiga titik waktu
(D0, D28 dan D69)), diikuti oleh perbandingan berganda Bonferroni dari
data transformasi ln (Tabel Tambahan 1). Tes selalu dua sisi. Rerata
perilaku titer IgG ln-transformed berbeda pada kelompok ISPA dan CG
pada D28 (P< 0,001 dan D69 (P< 0,001). Rata-rata titer meningkat pada
setiap titik waktu untuk ARD dan CG (*P < 0,001). Pada H28 dan
Evaluasi D69, pasien dengan ISPA menunjukkan titer rata-rata lebih
rendah daripada CG (#P < 0,001). ARD dan CG hanya sebanding pada D0
(P> 0,999). Garis putus-putus menunjukkan batas batas untuk kepositifan
(ln 15 AU ml-1 = 2.71 oleh ELISA Tidak Langsung, LIAISON SARS-CoV-2
S1/S2 IgG).

peningkatan lebih dari lima kali lipat dalam GMT (FI-GMT)

untuk kedua kelompok (Tabel 2 dan Gambar. 1).
Menurut beberapa perbandingan Bonferroni, perilaku rata-rata
titer IgG yang ditransformasi logaritma (ln) neperian berbeda
pada kelompok ISPA dan CG antara D28 dan D69 (P <0,001).
Rata-rata titer IgG serupa pada D0 pada kedua kelompok (P >
0,999) dan meningkat pada setiap titik waktu untuk ISPA dan
CG
(P < 0,001). Pada evaluasi D28 dan D69, pasien ISPA
menunjukkan titer rata-rata lebih rendah daripada CG (P <0,001)
(Tabel2, Gambar. 1 dan Tabel Tambahan 1).
Analisis dinamika deteksi NAb menunjukkan bahwa setelah
dosis pertama (D28), sebagian kecil peserta memiliki antibodi
positif dan pasien ISPA memiliki frekuensi yang lebih rendah
(177 (20,6%) dibandingkan 65 (36,3%), P < 0,001), tetapi
dengan aktivitas median (IQR) yang serupa (42,6% (35,8–60,4)
versus 45% (34,5–71,1), P = 0,490) dibandingkan dengan CG
(Tabel 3). Pada D69, aktivitas netralisasi median bawah (IQR)
(58,7% (43,1–77,2) versus 64,5% (48,4–81,4), P = 0,013)
diamati.

Toleransi dan keamanan vaksin. Analisis keamanan vaksin,

hasil sekunder lainnya, diilustrasikan pada Tabel4. Tidak ada
efek samping sedang/berat (AE) yang terkait dengan vaksin yang

pasien ISPA dan CG mengalami nyeri di tempat suntikan (19,8
berbanding 17,0%, P = 0,388), sakit kepala (20,2 berbanding
11,0%, P = 0,003) dan mengantuk (13,6 berbanding 10,4%, P =
0,243). Reaksi keseluruhan lebih sering dilaporkan pada pasien
ISPA daripada CG (50,5 berbanding 40,1%, P = 0,011), termasuk
artralgia (13,5 berbanding 6,0%, P = 0,005), nyeri punggung (9,8
berbanding 4,9%, P = 0,037) , malaise (9,5 berbanding 4,4%, P =
0,026), mual (6,1 berbanding 2,2%, P = 0,032) dan berkeringat
(5,6 berbanding 1,1%, P = 0,007). Setelah dosis kedua, pasien
ISPA melaporkan lebih sedikit gatal lokal (2,7 berbanding 5,5%,
P = 0,047) dan lebih banyak berkeringat (5,3 berbanding 1,1%, P
= 0,010) (Tabel4).
Faktor-faktor yang berhubungan dengan rendahnya anti-SARS-
CoV-2 IgG SC dan NAb positif pada pasien ISPA. Kami juga
menganalisis faktor-faktor yang terkait dengan anti-SARS-CoV-2
IgG SC dan NAb positif sebagai hasil eksplorasi (Tabel 5). Pasien
dengan IgG anti-SARS-CoV-2 negatif setelah dua dosis CoronaVac
(D69) berusia lebih tua (P <0,001), dengan frekuensi lebih tinggi
pada wanita (81,9 berbanding 74,7%, P = 0,023) dibandingkan
dengan pasien positif. IgG anti-SARS-CoV-2. Non-seroconverter
lebih sering menggunakan terapi berikut: prednison (55,9 berbanding
31,1%, P <0,001) dan prednison 20 mg per hari-1(5,5 versus 2,6%, P =
0,037); imunosupresan (81,9 berbanding 54,5%, P <0,001),
khususnya metotreksat (34,6 berbanding 21,7%, P <0,001) dan
mikofenolat mofetil (24,4 berbanding 7,9%, P <0,001); dan terapi
biologis (44,1 berbanding 32,2%, P = 0,001), terutama abatacept
(11,4 berbanding 3,3%, P <0,001) dan rituximab (4,3 berbanding
1,3%, P = 0,006) (Tabel5). Analisis regresi logistik multivariat (Tabel
Tambahan 2) dilakukan dengan menggunakan variabel terikat SC
atau keberadaan NAb pada D69 (titik akhir primer), dan sebagai
variabel bebas dengan P <0,2 dalam analisis univariat yang disajikan
pada Tabel5. Analisis ini mengungkapkan bahwa usia 60 tahun (rasio
odds (OR) = 0,51; 95% CI 0,36-0,74, P <0,001), prednison (OR =
0,40; 95% CI 0,28-0,56, P <0,001), metotreksat (OR =0,42; 95% CI
0,29–0,61, P <0,001), mikofenolat mofetil (OR = 0,15; 95% CI
0,09–0,24, P <0,001), TNFi (OR = 0,41; 95% CI 0,26–0,64, P
<0,001 ), abatacept (OR = 0,24; 95% CI 0,13-0,46, P <0,001) dan
rituximab (OR = 0,34; 95% CI 0,13-0,93, P = 0,036) dikaitkan
dengan tidak adanya SC pada pasien ISPA (Tambahan Meja 2).
Demikian pula, pasien dengan NAb negatif setelah vaksinasi lengkap
(D69) lebih tua (52 (43-62) dibandingkan 49 (39-59) tahun, P <0,001)
dibandingkan dengan NAb positif. Pasien dengan NAb negatif pada D69
lebih sering berusia 60 tahun (32,5 berbanding 22,5%, P = 0,001) dan
menggunakan prednison (49,3 berbanding 30%, P <0,001),
imunosupresan (72,5 berbanding 55%, P <0,001 ), termasuk metotreksat
(30,4 berbanding 21,7%, P = 0,004) dan mikofenolat mofetil (17,9
berbanding 8,9%, P <0,001) atau terapi biologis (41,3 berbanding
31,4%, P = 0,003), termasuk abatacept (8,0 berbanding 3,9%, P =0,011)
dan rituximab (4,0 berbanding 0,8%, P =0,002) (Tabel5). Analisis
multivariat mengidentifikasi usia 60 tahun (OR = 0,65; 95% CI 0,46-
0,91, P = 0,011), prednison (OR = 0,48; 95% CI 0,35-0,65, P <0,001),
metotreksat (OR = 0,67, 95% CI 0,47–0,95, P = 0,024), mikofenolat
mofetil (OR = 0,33; 95% CI 0,21–0,53, P <0,001) dan rituximab (OR =
0,28; 95% CI 0,09–0,87, P = 0,028) terkait dengan tidak adanya aktivitas
penetralisir pada pasien ISPA (Tabel Tambahan 2).
kasus kejadian COVID-19. Untuk analisis kasus insiden, hasil
eksplorasi lain digunakan—peserta diikuti selama periode waktu
yang sama persis, yaitu 40 hari sebelum dan sesudah vaksinasi
penuh: dari H0 hingga D39 dan dari D40 hingga D79. Oleh karena
itu, periode evaluasi untuk kasus insiden diperpanjang hingga 10
hari (D79) setelah analisis imunogenisitas akhir (D69). Sebanyak 39
kasus COVID-19 bergejala insiden yang dikonfirmasi RT-PCR di
antara pasien ISPA dan CG diamati selama periode evaluasi, tanpa
perbedaan yang signifikan antar kelompok (4,0 berbanding 1,6%, P
= 0,186). Frekuensi kasus yang terjadi
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
Obat Alami Artikel
Tabel 4 | Efek samping setelah vaksinasi CoronaVac pada pasien dengan ISPA dan CG
Setelah vaksin dosis Setelah vaksin dosis
pertama kedua
AR (tidak= 909) CG (n= 182) P nilai AR (tidak= 893) CG (n= 181) P nilai
Tidak ada gejala 450 (49,5) 109 (59,9) 0,011 545 (61.0) 118 (65.2) 0,293
Reaksi lokal (di tempat suntikan) 213 (23.4) 36 (19.8) 0.284 154 (17.2) 32 (17.7) 0,888
Rasa sakit 180 (19.8) 31 (17.0) 0,388 125 (14.0) 30 (16,6) 0,368
eritema 25 (2.8) 5 (2.7) 0.998 23 (2.6) 3 (1.7) 0.602
Pembengkakan 43 (4.7) 12 (6.6) 0,294 45 (5.0) 10 (5.5) 0,787
Memar 28 (3.1) 6 (3.3) 0,878 23 (2.6) 2 (1.1) 0,232
pruritus 28 (3.1) 4 (2.2) 0,637 24 (2.7) 10 (5.5) 0,047
Indurasi 56 (6.2) 4 (2.2) 0,032 41 (4.6) 12 (6.6) 0.248
Reaksi sistemik 392 (43.3) 61 (33,5) 0,014 298 (33,4) 56 (30.9) 0,526
Demam 25 (2.8) 5 (2.7) 0.998 23 (2.6) 7 (3.9) 0,336
Rasa tidak enak 86 (9.5) 8 (4.4) 0,026 80 (9.0) 15 (8.3) 0,772
Sifat tidur 124 (13.6) 19 (10.4) 0.243 83 (9.3) 15 (8.3) 0.668
Kurang nafsu makan 37 (4.1) 7 (3.8) 0,888 37 (4.1) 7 (3.9) 0,864
Mual 55 (6.1) 4 (2.2) 0,032 58 (6.5) 13 (7.2) 0,734
muntah 14 (1,5) 1 (0,5) 0,488 11 (1.2) 2 (1.1) >0,999
Diare 56 (6.2) 9 (4,9) 0,527 56 (6.3) 12 (6.6) 0,857
Sakit perut 44 (4.8) 7 (3.8) 0,562 43 (4.8) 10 (5.5) 0,688
Vertigo 64 (7.0) 9 (4,9) 0.302 46 (5.2) 9 (5.0) 0,921
Getaran 22 (2.4) 1 (0,5) 0,155 20 (2.2) 2 (1.1) 0,562
Sakit kepala 184 (20.2) 20 (11.0) 0,003 130 (14,6) 33 (18.2) 0.209
Kelelahan 99 (10.9) 14 (7.7) 0.196 95 (10.6) 22 (12.2) 0,550
Berkeringat 51 (5.6) 2 (1.1) 0,007 47 (5.3) 2 (1.1) 0,010
mialgia 81 (8.9) 10 (5.5) 0,128 78 (8.7) 17 (9.4) 0,776
Kelemahan otot 68 (7.5) 7 (3.8) 0,077 68 (7.6) 11 (6.1) 0,470
Artralgia 123 (13,5) 11 (6.0) 0,005 93 (10.4) 13 (7.2) 0,184
Sakit punggung 89 (9.8) 9 (4,9) 0,037 77 (8.6) 19 (10,5) 0,420
Batuk 63 (6.9) 8 (4.4) 0,206 57 (6.4) 12 (6.6) 0,902
Bersin 75 (8.3) 9 (4,9) 0,127 87 (9.7) 18 (9.9) 0,933
Coryza 75 (8.3) 13 (7.1) 0,616 76 (8.5) 17 (9.4) 0,701
Hidung tersumbat 52 (5.7) 8 (4.4) 0,474 55 (6.2) 11 (6.1) 0,967
Sakit tenggorokan 67 (7.4) 7 (3.8) 0,084 60 (6.7) 11 (6.1) 0,751
Sesak napas 29 (3.2) 6 (3.3) 0,941 23 (2.6) 6 (3.3) 0,576
Konjungtivitis 12 (1.3) 0 0.235 9 (1.0) 2 (1.1) >0,999
pruritus 33 (3.6) 3 (1.6) 0,253 39 (4.4) 6 (3.3) 0,519
Ruam kulit 9 (1.0) 3 (1.6) 0,433 14 (1.6) 0 0,090
Hasil disajikan sebagai n (%) dan dibandingkan dengan uji chi-kuadrat atau Fisher, sebagaimana mestinya, selalu sebagai analisis dua sisi.

antara D0 dan D39 (sampai 10 hari setelah dosis kedua) lebih
tinggi dibandingkan dengan D40-D79 (33/1.092 (3,0%) versus
6/1.057 (0,6%), P <0,0001). Empat pasien ISPA dirawat di
rumah sakit (<10 hari setelah dosis kedua) dan tidak ada yang
meninggal karena COVID-19. Tidak ada rawat inap atau
kematian yang terkait dengan COVID-19 di CG. Delapan belas
peserta bergejala dengan COVID-19 yang dikonfirmasi RT-PCR
adalah genotipe dalam layanan kami; 83,3% infeksi disebabkan
oleh varian Gamma, 5,6% karena Alpha dan 11,1% karena
varian lain. Genotipe SARS-CoV-2 tidak dapat dilakukan pada
21 peserta bergejala yang tersisa karena mereka tidak dapat
menghadiri pusat kami karena jarak perjalanan yang jauh, dan
oleh karena itu sampel mereka dikumpulkan untuk RT-PCR di
laboratorium independen yang dekat dengan rumah mereka.
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
Akhirnya, kami mempertimbangkan faktor lingkungan yang
dapat memengaruhi risiko infeksi SARS-CoV-2 pada peserta
yang menjawab pertanyaan yang ditargetkan tentang paparan
mereka. Pasien ISPA melaporkan kepatuhan yang lebih tinggi
terhadap isolasi sosial 69,5 berbanding 21,7%, P <0,001 dengan
kontak serumah yang lebih rendah dengan orang yang terinfeksi
(4,6 berbanding 15,5%, P = 0,0001) dan penggunaan transportasi
umum yang lebih rendah (47,7 berbanding 81,7%, P <0,001 )
dibandingkan dengan CG. Jumlah orang yang tinggal di rumah
yang sama sebanding di kedua kelompok (median dua).
Diskusi
Vaksinasi pasien imunosupresi, yang dikeluarkan dari uji coba
vaksin fase 3, adalah yang paling penting karena
Artikel Obat Alami

Tabel 5 | Karakteristik dasar pasien ISPA dengan dan tanpa SC untuk antibodi IgG anti-SARS-CoV-2 S1/S2 dan
dengan dan tanpa NAb setelah dua dosis vaksinasi CoronaVac
pasien ISPA pasien ISPA
pasien ISPA tanpa dengan P nilai pasien ISPA tanpa dengan P nilai
SC (n= 254) SC (n= 605) NAb (n= 375) NAb (n= 484)
Demografi
Usia saat ini (tahun) 53 (45–63) 49 (39–59) <0,001 52 (43–62) 49 (39–59) <0,001
Usia ≥60 tahun 89 (35) 142 (23,5) <0,001 122 (32.5) 109 (22.5) 0,001
Jenis kelamin wanita 208 (81.9) 452 (74,7) 0,023 293 (78.1) 367 (75,8) 0,427
Ras Kaukasia 144 (56,7) 312 (51.6) 0,170 213 (56,8) 243 (50.2) 0,055
AR
CIA 126 (49,6) 304 (50.2) 0,864 200 (53.3) 230 (47,5) 0,091
ARD lainnya 128 (50.4) 301 (49.8) 175 (46,7) 254 (52.5)
Terapi saat ini
Prednison 142 (55,9) 188 (31.1) <0,001 185 (49,3) 145 (30.0) <0,001
Dosis prednison (mg) 5 (5-10) 5 (5-10) 0,926 5 (5-10) 5 (5-10) 0,731
Prednison ≥20 mg sehari-1 14 (5.5) 16 (2.6) 0,037 15 (4) 15 (3.1) 0,476
Hidroksiklorokuin 72 (28.3) 182 (30.1) 0.611 98 (26.1) 156 (32.2) 0,052
Sulfasalazin 10 (3.9) 61 (10.1) 0,003 24 (6.4) 47 (9.7) 0,081
Obat imunosupresif 208 (81.9) 330 (54,5) <0,001 272 (72,5) 266 (55) <0,001
metotreksat 88 (34.6) 131 (21.7) <0,001 114 (30,4) 105 (21,7) 0,004
Leflunomida 37 (14,6) 84 (13.9) 0,793 57 (15.2) 64 (13.2) 0,409
Mikofenolat mofetil 62 (24,4) 48 (7.9) <0,001 67 (17.9) 43 (8.9) <0,001
Azathioprine 31 (12.2) 69 (11,4) 0,739 40 (10.7) 60 (12,4) 0,433
Tofacitinib 3 (1.2) 15 (2.5) 0.301 10 (2.7) 8 (1.7) 0,304
Siklofosfamid 2 (0.8) 7 (1.2) >0,999 3 (0.8) 6 (1.2) 0,739
takrolimus 4 (1.6) 6 (1.0) 0,493 4 (1.1) 6 (1.2) 0,815
Siklosporin 4 (1.6) 4 (0.7) 0.245 6 (1.6) 2 (0.4) 0,085
Terapi biologis 112 (44,1) 195 (32.2) <0,001 155 (41,3) 152 (31,4) 0,003
TNFi 45 (17.7) 86 (14.2) 0.193 63 (16,8) 68 (14.0) 0.266
Abatacept 29 (11,4) 20 (3.3) <0,001 30 (8.0) 19 (3.9) 0,011
Tocilizumab 12 (4.7) 33 (5.5) 0,661 23 (6.1) 22 (4,5) 0,300
Belimumab 13 (5.1) 17 (2.8) 0,093 16 (4.3) 14 (2.9) 0.277
Secukinumab 2 (0.8) 26 (4.3) 0,006 7 (1.9) 21 (4.3) 0,043
Rituximab 11 (4.3) 8 (1.3) 0,006 15 (4.0) 4 (0.8) 0,002
Ustekinumab 1 (0,4) 4 (0.7) >0,999 2 (0,5) 3 (0.6) 0,869
Hasil dinyatakan sebagai median (IQR) dan n (%). Data kontinu dibandingkan dengan menggunakan uji-U Mann-Whitney, dan variabel kategoris dengan uji chi-kuadrat atau Fisher, jika
sesuai, selalu sebagai analisis dua sisi. SC didefinisikan sebagai serologi positif (titer IgG≥15 AU ml-1) untuk antibodi IgG anti-SARS-CoV-2 S1/S2 setelah vaksinasi (ELISA Tidak
Langsung, LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG). Kepositifan untuk NAb didefinisikan sebagai aktivitas penetralisir≥30% (cPass sVNT Kit).

pasien ISPA memiliki peningkatan risiko rawat inap untuk
COVID-19 yang parah (ref. 21,24). Dalam studi prospektif besar
dari vaksin SARS-CoV-2 yang tidak aktif pada pasien ISPA,
CoronaVac menunjukkan profil keamanan yang baik tanpa AE
serius/sedang yang terkait dengan vaksin. Vaksin tersebut
bersifat imunogenik pada pasien ISPA, tetapi pada tingkat yang
lebih rendah jika dibandingkan dengan CG. Mengontrol
kelompok untuk usia sangat penting, karena SC mungkin lebih
rendah pada populasi yang lebih tua 10, dan ini membedakan uji
coba saat ini dari penelitian sebelumnya15-18.
Kami secara prospektif memasukkan populasi besar pasien ISPA
yang mewakili delapan penyakit sistemik yang memenuhi kriteria
klasifikasi masing-masing, dan mengikuti semua peserta dengan
janji temu tatap muka terjadwal, telepon, pesan instan smartphone,
dan kontak email, yang memungkinkan pemantauan yang lebih
tepat. AE yang diinduksi vaksin pada populasi ini. Toleransi dan
keamanan merupakan perhatian yang relevan bagi pasien ISPA,
karena mereka memiliki
risiko sic untuk trombosis28, komplikasi langka yang dilaporkan
untuk beberapa vaksin COVID-19 baru29, dan manifestasi
autoimun/autoinflamasi, masalah dengan vaksin ajuvan pada
populasi yang sudah memiliki kecenderungan ini 30. Mirip dengan
hasil sebelumnya dari uji coba CoronaVac pada populasi sehat 31,
sebagian besar AE terkait vaksin ringan dengan rasa sakit di tempat
suntikan yang paling sering dilaporkan. Menariknya, AE terkait
vaksin, terutama gejala sistemik, jauh lebih jarang pada ISPA dan
CG dibandingkan yang dilaporkan dengan vaksin mRNA. 32,33. Data
ini mengkonfirmasi profil keamanan CoronaVac . yang dilaporkan
sebelumnya11, dan memperluas temuan ini ke sekelompok besar
pasien immunocompromised. Data aktivitas penyakit tidak tersedia
karena desain penelitian, dengan sekitar 93% peserta divaksinasi di
satu pusat selama 2 hari, dan oleh karena itu pengaruh faktor ini
pada imunogenisitas CoronaVac masih harus ditentukan. Kurangnya
penilaian respon sel T vaksin adalah keterbatasan lain dari penelitian
ini34,35.
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
Obat Alami Artikel
dengan masa studi antara H40 dan H79 (>10 hari setelah dosis
Pengecualian peserta seropositif dan mereka yang menderita kedua)40.
COVID-19 selama masa studi memungkinkan evaluasi
imunogenisitas CoronaVac yang lebih akurat. Selain itu, tidak ada
perbedaan dalam waktu pengambilan sampel darah antara kedua
kelompok karena sebagian besar peserta menerima vaksin dalam
kerangka waktu yang sama, yang menghalangi kemungkinan
hubungan nonlinier yang membingungkan antara waktu yang telah
berlalu dan vaksin. Kami mengamati imunogenisitas CoronaVac
yang lebih rendah pada pasien ISPA, meskipun dalam standar
respons imunologis (tingkat SC dan GMT) yang ditetapkan oleh
European Medicine Agency dan rekomendasi Food and Drugs
Administration untuk Penggunaan Darurat Otorisasi vaksin
pandemi36,37. Tingkat SC 70% sebanding dengan yang diperoleh
terhadap pandemi influenza A /H1N1 vaksin tidak aktif (sekitar
63%)27, tetapi lebih rendah daripada yang dilaporkan untuk vaksin
mRNA SARS-CoV-2 pada populasi ISPA yang sangat kecil17 dan
dalam sebuah penelitian dengan pasien yang sebagian besar
menggunakan inhibitor sitokin dan dengan representasi penyakit
sistemik yang terbatas16. Ada peningkatan substansial dalam
parameter respons imun, termasuk titer IgG anti-SARS-CoV-2 dan
tingkat kepositifan SC dan NAb, hanya setelah dosis kedua,
memperkuat pentingnya jadwal vaksinasi penuh untuk
imunogenisitas vaksin yang optimal, terutama di kelompok AR.
Mirip dengan respons antibodi IgG anti-SARS-CoV-2, frekuensi
aktivitas penetralan penghambatan rata-rata terhadap SARS-CoV-2
(56,4%) berkurang dibandingkan dengan kontrol dan yang
dilaporkan setelah vaksinasi mRNA SARS-CoV-215,16. Sekali lagi,
dosis kedua sangat penting untuk mencapai respons maksimum
untuk kedua kelompok, dengan aktivitas netralisasi yang lebih
rendah pada ISPA dibandingkan pada CG setelah dua dosis vaksin.
Sebuah laporan baru-baru ini termasuk 53 pasien dengan RA yang
telah menerima vaksin mRNA juga menekankan pentingnya dosis
kedua untuk meningkatkan imunogenisitas.38.
Profil pasien rumah sakit tersier yang dievaluasi dalam uji coba
ini, dengan frekuensi tinggi yang diobati dengan terapi
imunosupresif/glukokortikoid/biologis, mungkin berkontribusi pada
penurunan respons humoral yang diamati pada kelompok ISPA.
Faktanya, 63% menjalani terapi imunosupresif dan lebih dari
sepertiganya menggunakan prednison dan biologik. Sebagai catatan,
ketiga kelompok obat ini diidentifikasi sebagai variabel independen
yang berdampak negatif pada IgG anti-SARS-CoV-2 dan antibodi
penetral setelah vaksinasi. Di antara obat imunosupresif, metotreksat
dan mikofenolat mofetil memiliki dampak negatif terbesar pada
imunogenisitas sedangkan abatacept dan rituximab adalah yang
paling negatif di antara mereka yang diobati dengan biologis.
Temuan ini sejalan dengan penelitian lain pada pasien ISPA dan
vaksin COVID lainnya15,17,18,39 meskipun laporan sebelumnya tidak
mengontrol usia, yang dapat membatasi kekuatan kesimpulan yang
dapat ditarik mengenai dampak obat ini 18. Khusus untuk CoronaVac,
data ini menambahkan informasi baru karena uji coba kecil lainnya
menemukan rituximab sebagai satu-satunya obat yang terkait dengan
seropositifitas rendah setelah vaksinasi lengkap pada pasien dengan
gangguan kekebalan.19. Kami juga menemukan efek merugikan dari
terapi TNFi semata-mata pada respons IgG anti-S1/S2, berbeda
dengan penelitian baru-baru ini pada pasien ISPA. 16. Namun, temuan
kami memerlukan penyelidikan lebih lanjut karena sebagian besar
pasien dengan CIA di bawah TNFi juga diobati dengan metotreksat,
yang dengan sendirinya dikaitkan dengan penurunan respons
humoral dalam percobaan ini.
Meski bukan tujuan utama penelitian ini, data ini juga
memberikan bukti awal kemanjuran jangka pendek CoronaVac
dalam pencegahan kasus COVID-19 yang bergejala. Perpanjangan
periode pengamatan (sampai 12 bulan) untuk kasus insiden sedang
berlangsung. Yang penting, mayoritas pasien ISPA dan CG
semuanya divaksinasi pada minggu epidemiologis yang sama selama
periode 2 hari, memberikan pengaturan unik dari pengaruh yang
sebanding dari tingkat infeksi lokal SARS-CoV-2 yang sedang
berlangsung. Hebatnya, peningkatan 45% kasus COVID-19 di Sao
Paulo terjadi dari pertengahan Maret hingga akhir April, bertepatan
Dalam interval 40 hari di mana kekebalan vaksin sudah diharapkan,
frekuensi kasus COVID-19 lebih rendah daripada 40 hari
sebelumnya setelah vaksinasi pertama (H0–D39). Frekuensi infeksi
SARS-CoV-2 yang serupa secara keseluruhan yang tidak terduga
pada pasien ISPA, populasi yang diketahui rentan dengan penekanan
kekebalan, dibandingkan dengan CG selama masa penelitian dapat
dijelaskan oleh kepatuhan yang lebih tinggi terhadap isolasi sosial
dan kontak rumah tangga yang lebih rendah dengan orang yang
terinfeksi, serta dengan mengurangi penggunaan transportasi umum
di antara pasien. Ini mungkin juga terkait dengan paparan tinggi
karena profesi mayoritas CG. Namun, sejumlah kecil kasus COVID-
19 terkonfirmasi RT-PCR baru selama periode pengamatan
menghambat kesimpulan definitif tentang peran kemanjuran vaksin.
Varian Gamma adalah strain dominan di antara kasus-kasus
insiden,41.
Sebagai kesimpulan, penelitian ini memberikan bukti
keamanan dan imunogenisitas jangka pendek yang berkurang,
tetapi dapat diterima, dari vaksin SARS-CoV-2 yang tidak aktif
pada populasi ISPA. Dampak dari berkurangnya respons
humoral pada efektivitas vaksin jangka panjang ini sudah
berlangsung, dan ini juga akan menjelaskan kegigihan respons
imun yang ditimbulkan oleh CoronaVac dan kebutuhan akan
booster vaksin.
Konten daring
Metode apa pun, referensi tambahan, ringkasan laporan Nature
Research, data sumber, data tambahan, informasi tambahan,
ucapan terima kasih, informasi tinjauan sejawat; rincian
kontribusi penulis dan kepentingan yang bersaing; dan
pernyataan ketersediaan data dan kode tersedia
dihttps://doi.org/10.1038/ s41591-021-01469-5.
Diterima: 22 Mei 2021; Diterima: 15 Juli 2021;
Diterbitkan: xx xx xxxx
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
Referensi
\1.\Dasbor WHO Coronavirus (COVID-19) dengan data vaksinasi. WHO
https://covid19.who.int (2021).
\2.\de Souza, WM dkk. Karakteristik epidemiologis dan klinis
epidemi COVID-19 di Brasil. Nat. Bersenandung. Perilaku 4,
856–865 (2020).
\3.\Faria, NR dkk. Genomik dan epidemiologi garis keturunan P.1 SARS-CoV-2
di Manaus, Brasil. Sains 372, 815–821 (2021).
\4.\Coutinho, RM dkk. Estimasi berbasis model penularan dan reinfeksi varian
SARS-CoV-2 P. 1. Pracetak di https://www.medrxiv.
org/content/10.1101/2021.03.03.21252706v (2021).
\5.\Funk, T. dkk. Karakteristik varian SARS-CoV-2 yang menjadi perhatian
B.1.1.7, B.1.351 atau P.1: data dari tujuh negara UE/EEA, minggu ke 38/2020
hingga 10/2021. Eurosurveillance 26, 2100348 (2021).
\6.\ Coronavírus Brasil. virus corona painel. Ministrio da Saúdehttps://covid.
saudi.gov.br/ (2021).
\7.\Bueno, SM dkk. Laporan sementara: keamanan dan imunogenisitas vaksin
yang tidak aktif terhadap SARS-CoV-2 pada orang dewasa Chili yang sehat
dalam uji klinis fase 3. Pracetak di
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/
2021.03.31.12254494v1 (2021).
\8.\Dizeres de texto de bula – Profesional da Saude. Instituto Batantan
https://
vacinacovid.butantan.gov.br/assets/arquivos/Bulas_Anvisa/2021.04.23 -
Bula pro ssional da saúde.pdf (2021).
\9.\Dejnirattisai, W. et al. Penghindaran antibodi oleh strain P.1 dari SARS-CoV-
2. Sel 184, 2939–2954 (2021).
\10.\Palacios, R. et al. E keamanan dan keamanan vaksin tidak aktif COVID-
19 pada profesional perawatan kesehatan di Brasil: Studi PROFISCOV.
Pracetak dihttps://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3822780
(2021).
\11.\Zhang, M.-X. dkk. Keamanan vaksin SARS-CoV-2 yang tidak aktif di
antara petugas kesehatan di Cina. Pakar Rev.
Vaksinhttps://www.tandfonline. com/doi/full/10.1080/14760584.2021
(2021).
\12.\Harpaz, R., Dahl, RM & Dooling, KL Prevalensi imunosupresi di antara
orang dewasa AS, 2013. JAMA 316, 2547–2548 (2016).
\13.\Boyarsky, BJ dkk. Imunogenisitas dosis tunggal vaksin RNA messenger
SARS-CoV-2 pada penerima transplantasi organ padat. Selai. Med.
Asosiasi 325, 1784–1786 (2021).
Artikel
\14.\Boyarsky, BJ dkk. Respon antibodi terhadap seri vaksin mRNA SARS-
CoV-2 dosis 2 pada penerima transplantasi organ padat. Selai. Med.
Asosiasi 325, 2204–2206 (2021).
\15.\Geisen, UM dkk. Imunogenisitas dan keamanan vaksin mRNA anti-
SARS-CoV-2 pada pasien dengan kondisi peradangan kronis dan terapi
imunosupresif dalam kohort monosentris. Ann. Selesma.
Dis.https://ard.bmj.com/content/early/2021/05/11/annrheumdis-2021-
220272 (2021).
\16.\Simon, D. dkk. Tanggapan vaksinasi SARS-CoV-2 pada pasien yang
tidak diobati, diobati secara konvensional dan diobati dengan antisitokin
dengan penyakit inflamasi yang dimediasi kekebalan. Ann. Selesma.
Dis.https://ard.bmj.com/ konten/awal/2021/05/05/annrheumdis-2021-
220461 (2021).
\17.\Boyarsky, BJ dkk. Respon antibodi terhadap dosis tunggal vaksin mRNA
SARS-CoV-2 pada pasien dengan penyakit rematik dan muskuloskeletal.
Ann. Selesma. Dis.https://ard.bmj.com/content/80/8/1098 (2021).
\18.\Furer, V. dkk. Imunogenisitas dan keamanan vaksin BNT162b2 mRNA
COVID-19 pada pasien dewasa dengan autoimun pada penyakit rematik
inflamasi dan pada populasi umum: studi multisenter. Ann. Selesma.
Dis.https://ard.bmj.com/content/early/2021/06/13/ annrheumdis-2021-
220647 (2021).
\19.\Seyahi, E. dkk. Respon antibodi terhadap vaksin COVID-19 yang
tidak aktif (CoronaVac) pada penyakit yang dimediasi kekebalan:
studi terkontrol di antara pekerja rumah sakit dan orang tua. Rematik.
Int. 41, 1429–1440 (2021).
\20.\Grainger, R., Machado, PM & Robinson, PC Novel coronavirus
disease-2019 (COVID-19) pada orang dengan penyakit rematik:
epidemiologi dan hasil. Praktik Terbaik. Res. klinik Rematik. 35,
101657 (2021).
\21.\Gianfrancesco, M. et al. Karakteristik yang terkait dengan rawat inap untuk
COVID-19 pada orang dengan penyakit rematik: data dari registri yang
dilaporkan dokter Global Rheumatology Alliance COVID-19. Ann. Selesma.
Dis. 79, 859–866 (2020).
\22.\Pablos, J. dkk. Hasil klinis pasien dengan COVID-19 dan penyakit
rematik kronis dan autoimun: studi kohort multisentrik yang cocok. Ann.
Selesma. Dis. 79, 1544–1549 (2020).
\23.\Mikuls, TR dkk. American College of Rheumatology Guidance for the
Management of Rheumatic Disease pada Pasien Dewasa Selama COVID-19
Pandemi: Versi 3. Artritis Reumatol. 73, e1–e12 (2021).
\24.\Strangfeld, A. dkk. Faktor-faktor yang terkait dengan kematian terkait
COVID-19 di
orang dengan penyakit rematik: hasil dari daftar dokter yang dilaporkan
oleh Global Rheumatology Alliance COVID-19. Ann. Selesma. Dis. 80,
930–942 (2021).
\25.\Avanzato, VA dkk. Studi kasus: penularan SARS-CoV-2 yang
berkepanjangan dari individu tanpa gejala dengan gangguan kekebalan
dengan kanker. Sel 183, 1901–1912 (2020).
\26.\Choi, B. dkk. Kegigihan dan evolusi SARS-CoV-2 pada inang yang
immunocompromised. N. Inggris. J. Med. 383, 2291–2293 (2020).
\27.\Saad, CGS dkk. Imunogenisitas dan keamanan vaksin uenza A/H1N1 2009
non-adjuvanted dalam kohort besar penyakit rematik autoimun. Ann.
Selesma. Dis. 70, 1068–1073 (2011).
Obat Alami
\28.\Lee, JJ & Pope, JE Sebuah meta-analisis dari risiko tromboemboli
vena pada penyakit rematik radang. Arthritis Res. eh. 16, 435 (2014).
\29.\Hunter, PR trombosis setelah vaksinasi covid-19. sdr. Med. J.16,
n958 (2021).
\30.\Shoenfeld, Y. & Agmon-Levin, N. 'ASIA' – autoimun/sindrom inflamasi
yang diinduksi oleh adjuvant. J. Autoimun. 36, 4–8 (2011).
\31.\Zhang, Y. dkk. Keamanan, tolerabilitas, dan imunogenisitas vaksin SARS-
CoV-2 yang tidak aktif pada orang dewasa sehat berusia 18–59 tahun: uji
klinis fase 1/2 secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lancet
menginfeksi. Dis.
21, 181-192 (2021).
\32.\Mulligan, MJ dkk. Studi fase I/II vaksin RNA COVID-19 BNT162b1 pada
orang dewasa. Alam 586, 589–593 (2020).
\33.\Baden, LR dkk. E keamanan dan keamanan vaksin mRNA-1273
SARS-CoV-2. N. Inggris. J. Med. 384, 403–416 (2021).
\34.\Barrett, JR dkk. Uji coba fase 1/2 vaksin SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCoV-19
dengan dosis booster menginduksi respons antibodi multifungsi. Nat. Med.
27, 279–288 (2021).
\35.\Folegatti, PM dkk. Keamanan dan imunogenisitas vaksin ChAdOx1 nCoV-
19 terhadap SARS-CoV-2: laporan awal uji coba terkontrol secara acak fase
1/2, single-blind. Lancet 396, 467–478 (2020).
\36.\Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP). Pedoman
Sistem Manajemen Risiko untuk Produk Obat untuk Penggunaan Manusia
(European Medicines Agency,
2018);https://www.ema.europa.eu/en/documents/ pedoman-ilmiah/draf-
pedoman-evaluasi-klinis-vaksin-revisi-1_en.pdf
37. Panduan untuk Industri: Data Klinis Diperlukan untuk Mendukung
Lisensi Pandemi Di uenza Vaccines (Departemen Kesehatan dan Layanan
Kemanusiaan Pusat Administrasi Makanan dan Obat-obatan untuk Evaluasi
dan Penelitian Biologis, 2007);https://www.fda.gov/les/vaccines,%20blood
%20&%20biologics/
diterbitkan/Panduan-untuk-Industri–Data-Klinis-Diperlukan-untuk-
Mendukung-the-Licensure-of-Pandemic-In uenza-Vaccines.pdf
\38.\Rubbert-Roth, A. dkk. Vaksin mRNA anti-SARS-CoV-2 pada pasien
dengan rheumatoid arthritis. Lancet Reumatol. 3, e470–e472 (2021).
\39.\Spiera R., Jinich S., Jannat-Khah D. Rituximab, tetapi bukan terapi
antirematik lainnya, dikaitkan dengan gangguan respons serologis terhadap
vaksinasi SARS-CoV-2 pada pasien dengan penyakit rematik. Ann.
Selesma. Dis.https://ard.bmj.com/content/early/2021/05/10/annrheumdis-
2021-220604 (2021).
\40.\Coronavírus – Boletim Lengkap. Governo do Estado de São Paulohttps://
www.seade.gov.br/coronavirus/# (2020).
\41.\Notícias Coronavírus: Variante P1 já responde por 90% das amostras em
SP. saopaulo.sp.gov.brhttps://www.saopaulo.sp.gov.br/noticias-coronavirus/
government-de-sp-conclui-estudo-sobre-variantes-do-novo-coronavirus-no-
estado/ (2021).
Catatan penerbit Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.
© Penulis, di bawah lisensi eksklusif untuk Springer Nature America, Inc. 2021
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
Obat Alami
Metode
Pernyataan etika. Protokol dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan peraturan
lokal, dan disetujui oleh Komite Etik Nasional dan Kelembagaan Rumah Sakit das
Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo,
SP, Brasil (no. CAAE: 42566621,0 .0000.0068). Informed consent tertulis diperoleh
dari semua peserta sebelum pendaftaran, termasuk kesepakatan untuk berbagi data
sumber setelah publikasi naskah ini, dengan pengidentifikasi tidak langsung. tidak ada
kompensasi peserta.
Desain studi. Uji klinis prospektif terkontrol fase 4 ini (CoronavRheum
clinicaltrials.gov, no.NCT04754698) dilakukan di satu pusat tersier di Brasil.
Pasien dan kontrol. Pasien ISPA dan berusia 18 tahun dari Klinik Reumatologi
Rawat Jalan di pusat kami dimasukkan, dengan diagnosis berikut: RA42, SLE43,
axSpA44, PsA45vaskulitis primer46,47, pSSj48, SSc49, SAYA50 dan PAPS51.
Setelah konfirmasi partisipasi oleh pasien ISPA, CG diundang, dengan
pencocokan frekuensi berdasarkan usia (perbedaan hingga ±5 tahun) dan jenis
kelamin, menggunakan program Excel untuk pemilihan peserta secara acak (satu
kontrol/lima pasien). Tak satu pun dari ini sebelumnya divaksinasi dalam
kampanye reguler rumah sakit. Diagnosis ISPA, penggunaan obat imunosupresif
dan infeksi HIV merupakan kriteria eksklusi untuk CG, sedangkan kondisi medis
terkontrol lainnya diperbolehkan pada kelompok CG (Extended Data Gambar.
1). Tak satu pun dari pasien yang termasuk dalam analisis ini memegang obat
untuk meningkatkan respons vaksin.
Kriteria eksklusi keseluruhan adalah: riwayat respons anafilaksis terhadap
komponen vaksin; penyakit demam akut atau gejala yang sesuai dengan
COVID-19 saat vaksinasi; Sindrom Guillain-Barre; gagal jantung
dekompensasi (kelas III atau IV); penyakit demielinasi; vaksinasi sebelumnya
dengan vaksin SARS-CoV-2; riwayat vaksin virus hidup hingga 4 minggu
sebelumnya; vaksin virus yang tidak aktif hingga 2 minggu sebelumnya;
riwayat menerima produk darah hingga 6 bulan sebelum penelitian; individu
yang tidak setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian; pasien rawat inap; dan
pravaksinasi positif COVID-19 serologi dan/atau NAb (untuk analisis
imunogenisitas) (Data yang Diperluas Gambar 1).
Setelah menerima dosis vaksin pertama, peserta dengan COVID-19 yang
dikonfirmasi RT-PCR dikeluarkan dari analisis imunogenisitas tetapi
dimasukkan dalam evaluasi kasus insiden.
Protokol vaksinasi. Protokol vaksinasi untuk pasien ISPA dan GC terdiri dari
jadwal dua dosis vaksin COVID-19. Dosis pertama (dengan pengambilan darah)
diberikan untuk sebagian besar peserta pada 9–10 Februari 2021 (H0), dosis
kedua (dengan pengambilan darah) pada 9–10 Maret 2021 (H28) dan
pengambilan darah terakhir pada 19 April 2021 ( D69) di Rumah Sakit
Convention Center. Kasus insiden COVID-19 dinilai selama 10 hari lagi hingga
H79. Protokol ini ditunda selama 4 minggu untuk peserta dengan insiden
COVID-19 selama penelitian. Jarum suntik siap pakai sarat dengan CoronaVac
(Sinovac Life Sciences, batch no. 20200412), terdiri dari 3 g dalam 0,5 ml SARS-
CoV-2 yang diinaktivasi -propiolakton (berasal dari strain CN02 dari SARS-
CoV-2 ditumbuhkan dalam sel ginjal monyet hijau Afrika—sel Vero 25) dengan
aluminium hidroksida sebagai bahan pembantu,
Hasil primer dan sekunder. Hasil utama adalah imunogenisitas humoral yang
dinilai oleh dua titik akhir koprimer: adanya IgG anti-S1/S2 SARS-CoV-2 dan
adanya NAb 6 minggu setelah dosis vaksin kedua (D69).
Hasil imunogenisitas sekunder adalah: serokonversi IgG anti-S1/S2 dan
adanya NAb pada D28 (setelah dosis pertama vaksin); titer rata-rata geometris
IgG anti-S1/S2 dan peningkatan faktornya pada GMT (FI-GMT) pada D28
dan D69; dan median (IQR) aktivitas penetralan NAb pada D28 dan D69.
Hasil sekunder lebih lanjut adalah keamanan yang terkait dengan dosis
vaksin. Selain itu, faktor-faktor yang terkait dengan anti-SARS-CoV-2 IgG SC
dan NAb positif dan evaluasi kasus COVID-19 insiden adalah hasil eksplorasi.
Sampel untuk evaluasi imunogenisitas. Untuk menilai hasil ini, sampel darah
(20 ml) dari semua peserta diperoleh pada D0 (dasar, segera sebelum dosis vaksin
pertama), D28 (segera sebelum dosis kedua) dan D69 (6 minggu setelah dosis
kedua). Sera disimpan dalam freezer pada suhu -70 °C.
Antibodi IgG anti-SARS-CoV-2 S1/S2. Sebuah immunoassay chemiluminescent
digunakan untuk mengukur antibodi IgG manusia terhadap protein S1 dan S2
dalam domain pengikatan reseptor (RBD) (ELISA tidak langsung, LIAISON
SARS-CoV-2 S1/
S2 IgG, DiaSorin). Tingkat SC didefinisikan sebagai serologi positif (≥15,0
UA ml-1) setelah vaksinasi, dengan mempertimbangkan bahwa hanya pasien
dengan serologi negatif pravaksinasi yang dimasukkan. GMT dan 95% CI dari
antibodi ini juga dihitung pada semua titik waktu, menghubungkan nilai 1,9
UA ml-1 (setengah dari batas bawah kuantifikasi, 3,8 UA ml-1) ke tingkat yang
tidak terdeteksi (<3,8 UA ml-1). FI-GMT adalah rasio GMT setelah vaksinasi
dengan sebelumnya, dengan pertumbuhan diukur dalam titer. Nilai-nilai ini
juga disajikan dan dibandingkan sebagai rata-rata geometrik dan 95% CI.
Artikel
SARS-CoV-2 cPass virus NAb. Kit sVNT (GenScript) SARS-CoV-2 digunakan
sesuai dengan instruksi pabrik. Analisis ini mendeteksi NAb yang bersirkulasi
terhadap SARS-CoV-2 yang menghalangi interaksi antara RBD dari glikoprotein
Spike virus dengan reseptor permukaan sel enzim pengubah angiotensin 2. Pengujian
dilakukan pada peralatan ETI-MAX-3000 (DiaSorin). Sampel diklasifikasikan sebagai
"positif" (penghambatan 30%) atau "negatif" (penghambatan <30%), seperti yang
disarankan oleh produsen52. Frekuensi sampel positif dihitung pada semua titik waktu.
Median (IQR) dari persentase aktivitas penetral, untuk sampel positif saja, dihitung
pada semua titik waktu.
AE vaksin dan kasus insiden COVID-19. Keamanan diikuti secara ketat oleh
Dewan Etika Riset Nasional, dan semua AE serius diklasifikasikan sebagai terkait
vaksin atau tidak terkait. Selain itu, Badan Pemantau Keamanan Data independen,
yang terdiri dari para ahli terkemuka vaksin, secara berkala meninjau dan
mengevaluasi protokol penelitian. Pasien dan kelompok kontrol disarankan untuk
melaporkan efek samping dari vaksin; untuk tujuan ini, mereka menerima D0
(dosis pertama) dan D28 (dosis kedua) buku harian standar untuk mencatat
manifestasi lokal dan sistemik. Manifestasi lokal termasuk nyeri lokal, eritema,
pembengkakan, memar, pruritus dan indurasi di tempat vaksin. Reaksi sistemik
termasuk demam, malaise, mengantuk, kurang nafsu makan, mual, muntah, diare,
sakit perut, vertigo, tremor, sakit kepala, kelelahan, mialgia, kelemahan otot,
artralgia, sakit punggung, batuk, bersin, coryza, hidung tersumbat, sakit
tenggorokan, sesak napas, konjungtivitis, pruritus dan ruam kulit. Tingkat
keparahan vaksin AE didefinisikan menurut definisi WHO53.
Faktor lingkungan yang terkait dengan risiko tinggi terpapar SARS-CoV-2
dicatat dari semua peserta, termasuk kepatuhan terhadap isolasi sosial, jumlah
orang yang tinggal di rumah yang sama, kontak rumah tangga dengan orang yang
terinfeksi dan penggunaan transportasi umum.
Selain itu, untuk mengevaluasi kasus COVID-19 insiden (hasil eksplorasi), semua
pasien ISPA dan kontrol diinstruksikan untuk mengomunikasikan manifestasi apa pun
yang terkait atau tidak dengan COVID-19 melalui telepon, pesan instan ponsel cerdas
atau email. Tim medis kami dibagi untuk memberikan tindak lanjut yang tepat
untuk kelompok pasien/kontrol yang ditugaskan termasuk kebutuhan akan
perawatan medis, rawat inap, tingkat keparahan infeksi, hari sakit dan perawatan.
Peserta dengan kecurigaan COVID-19 diinstruksikan untuk mencari perawatan
medis di dekat tempat tinggal mereka dan, jika direkomendasikan, datang ke
rumah sakit tersier kami untuk menjalani tes RT-PCR untuk SARS-CoV-2 atau
melakukan kunjungan langsung. Jika perawatan tersier diperlukan, peserta
dipindahkan ke rumah sakit rujukan. Buku harian standar AE ditinjau dengan
hati-hati dengan setiap peserta pada hari dosis kedua (D28) dan pada kunjungan
terakhir (D69). Kasus insiden COVID-19 diikuti selama 40 hari (dari H0 hingga
10 hari setelah dosis kedua (H39)) dan setelahnya selama 40 hari berikutnya (dari
H40 hingga H79).
Data studi dikumpulkan dan dikelola menggunakan alat pengambilan data
elektronik REDCap (10.5.0, 2021 Vanderbilt University) yang diselenggarakan
di Institusi kami54,55.
RT-PCR untuk SARS-CoV-2 dan analisis VOC. Sampel klinis untuk SARS-CoV-2
RT-PCR terdiri dari swab naso- dan orofaringeal, menggunakan tes yang
dikembangkan di laboratorium56. Semua peserta dengan hasil tes positif diundang
untuk mengumpulkan sampel di rumah sakit kami, dan bahan-bahan ini dianalisis
lebih lanjut
untuk VOC. RNA diekstraksi menggunakan QIAamp Viral RNA Mini Kit (Qiagen)
sesuai dengan instruksi pabrik. Untuk akses cepat VOC, kami melakukan dua
protokol PCR real-time secara paralel. Romano dkk.57 menggunakan dua set
probe untuk mendeteksi NSP6 106-108, yang mengkodekan protein yang
berpartisipasi dalam proses replikasi virus dan memungkinkan diferensiasi varian
leluhur dari Alpha, Beta dan Gamma VOC. Protokol Vogels et al. menggunakan uji
kuantitatif RT-PCR (RT-qPCR) multipleks yang menargetkan tiga wilayah (N1,
ORF1a
3675–3677 dan Spike 69–70 primer) dan memfasilitasi diferensiasi Alpha VOC
dari Beta dan Gama VOC, dan dari varian leluhur58. Untuk mengonfirmasi hasil,
kami mengurutkan virus menggunakan kombinasi amplifikasi PCR multipleks
yang ditargetkan dan platform MinION sekuensing nanopore portabel (Oxford
Nanopore Technologies)3,58. Singkatnya, DNA komplementer disintesis dengan
heksamer acak dan Kit sintesis cDNA Untai Pertama Protoskrip II (New England
Biolabs). Kemudian dilakukan amplifikasi PCR multipleks seluruh genom
menggunakan skema primer jaringan ARTIC SARS-CoV-2 V3. Produk PCR
multipleks dimurnikan menggunakan manik-manik AmpureXP (Beckman
Coulter), dan kuantifikasi dilakukan menggunakan uji Sensitivitas Tinggi dsDNA
Qubit pada Qubit 3.0 (Life Technologies). Sampel kemudian dinormalisasi (10 ng
per sampel), fragmen DNA diberi kode batang menggunakan EXP-NBD104
(ref.59,60) dan EXP-NBD114 (ref. 61) Kit Barcoding Asli (Oxford Nanopore
Technologies) dan dikumpulkan. Ligasi adaptor pengurutan dilakukan
menggunakan SQK-LSK 109 Kit (Oxford Nanopore Technologies). Pustaka
pengurutan dimuat ke sel aliran R9.4.1 (Oxford NanoporeTechnologies) dan
diurutkan menggunakan MinKNOW v.20.10.3 (Oxford Nanopore Technologies).
Peserta dengan gejala yang tidak dapat datang ke pusat kami untuk mengumpulkan
kit RT-PCR diinstruksikan untuk pergi ke laboratorium independen di dekat rumah
mereka.
Analisis statistik. Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada penurunan 15% A/H1N1 non-adjuvant tahun 2009 pada kohort besar pasien ISPA36. Dalam harapan
sebelumnya pada tingkat SC setelah vaksinasi pertama dengan vaksin influenza
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
Artikel
Angka SC sebesar 63% pada kohort pasien ISPA dan 78% pada kelompok
kontrol, dan mempertimbangkan kesalahan alfa 5% dan kekuatan 80% dalam
rasio 5/1 untuk memasukkan lebih banyak pasien ISPA, sampel minimum yang
diperlukan adalah 445 pasien ISPA dan 89 subjek sehat, dikontrol jenis kelamin
dan usia yang sama. Dengan harapan tingkat SC yang lebih tinggi sebesar 98%
untuk vaksin ini28, ukuran sampel tersebut memiliki kekuatan >99% untuk
mendeteksi 15% pengurangan SC pasien ISPA. Karena puncak pandemi yang
sedang berlangsung di Brasil selama periode vaksinasi, kami mengundang pasien
dan kontrol tambahan, memperkirakan tingginya insiden orang yang sebelumnya
terinfeksi dan tingkat infeksi yang tinggi.
Variabel kategori disajikan sebagai angka (persentase) dan dibandingkan
dengan menggunakan uji chi-kuadrat atau Fisher, jika sesuai. Hanya untuk pasien
ISPA, analisis regresi logistik multivariat dilakukan dengan menggunakan
variabel dependen SC atau adanya NAb pada D69 (titik akhir primer), dan
sebagai variabel independen dengan P <0,2 di setiap analisis univariat.
Data umum berkelanjutan disajikan sebagai median (IQR) dan
dibandingkan menggunakan uji U Mann-Whitney untuk perbandingan
antarkelompok. Data kontinu mengenai titer serologi anti-S1/S2 disajikan
sebagai rata-rata geometrik (95% CI); perbandingan mereka dilakukan dengan
menggunakan analisis varians pengukuran berulang (ANOVA) dengan dua
faktor (dua kelompok (ARD dan CG) pada tiga titik waktu (D0, D28 dan
D69)), diikuti oleh perbandingan ganda Bonferroni dalam data yang
ditransformasikan.
Signifikansi statistik didefinisikan sebagai P <0,05. Semua analisis
statistik dilakukan menggunakan Paket Statistik untuk Ilmu Sosial, v.20.0
(IBM-SPSS untuk Windows 20.0).
Ringkasan Pelaporan. Informasi lebih lanjut tentang desain penelitian
tersedia di Ringkasan Pelaporan Penelitian Alam yang ditautkan ke artikel
ini.
ketersediaan data
Semua informasi latar belakang tentang kontrol dan informasi klinis untuk
pasien ISPA dalam penelitian ini termasuk dalam Sumber data yang disediakan
bersama makalah ini (https://figshare.com/s/0a8921e7422a4fb8436f).
Permintaan untuk berbagi sera akan memerlukan persetujuan dari dewan
peninjau Rumah Sakit das Clinicas da Universidade de Sao Paulo dan Dewan
Etik Riset Nasional dan Perjanjian Transfer Material, yang biasanya
membutuhkan waktu sekitar 1 bulan. Urutan SARS-CoV-2 tersedia di GISAID
(http://www.gisaid.org) (no. EPI_ISL_2894869– 2894885). Akun (registrasi
gratis) di GISAID diperlukan untuk mendapatkan akses ke sequence.
Korespondensi tambahan dan permintaan bahan harus ditujukan kepada penulis
yang sesuai (EB).
Referensi
\42.\Aletaha, D. dkk. Kriteria klasifikasi rheumatoid arthritis 2010: inisiatif
kolaboratif American College of Rheumatology/European League against
Rheumatism. Rematik Arthritis. 62, 2569–2581 (2010).
\43.\Petri, M. dkk. Derivasi dan validasi kriteria klasifikasi Systemic Lupus
International Collaborating Clinics untuk lupus eritematosus sistemik.
Rematik Arthritis. 64, 2677–2686 (2012).
\44.\Rudwaleit, M. dkk. pengembangan kriteria penilaian spondyloarthritis axial
spondyloarthritis (bagian II): validasi dan seleksi akhir. Ann. Selesma. Dis. 68,
777–783 (2009).
\45.\Tillett, W. et al.Klasikasi untuk Kriteria Psoriatic ARthritis (CASPAR)
– studi kelayakan, sensitivitas, dan spesifisitas retrospektif. J. Reumatol. 39,
154-156 (2012).
\46.\Arend, WP dkk. e American College of Rheumatology 1990 kriteria untuk
klasifikasi arteritis takayasu. Rematik Arthritis. 33, 1129-1134 (2010).
\47.\Leavitt, RY dkk. e American College of Rheumatology 1990 kriteria untuk
klasifikasi granulomatosis Wegener. Rematik Arthritis. 33, 1101-1107
(2010).
\48.\Vitali, C. Kriteria klasifikasi untuk sindrom Sjogren: versi revisi dari kriteria
Eropa yang diusulkan oleh American-European Consensus Group. Ann.
Selesma. Dis. 61, 554–558 (2002).
\49.\van den Hoogen, F. dkk. Kriteria klasifikasi 2013 untuk sklerosis sistemik:
inisiatif kolaboratif American College of Rheumatology/European League
against Rheumatism. Ann. Selesma. Dis. 72, 1747–1755 (2013).
\50.\Lundberg, IE dkk. Kriteria klasifikasi EULAR/ACR untuk idiopatik
dewasa dan remaja pada miopati inflamasi dan subkelompok utama
mereka. Ann. Selesma. Dis. 76, 1955–1964 (2017).
\51.\Miyakis, S. et al. Pernyataan konsensus internasional tentang
pembaruan kriteria klasifikasi untuk sindrom antifosfolipid pasti (APS).
J. romb. paling hemat. 4, 295–306 (2006).
\52.\Taylor, SC dkk. Tes serologi tujuan ganda SARS-CoV-2 yang baru:
pelacakan infeksi yang sangat akurat dan deteksi respons antibodi
penetralisir. J.klin. Mikrobiol. 59, 4 (2021).
Obat Alami
53. Pedoman Draf WHO untuk Sistem Pelaporan dan Pembelajaran
Kejadian Buruk (WHO, 2021);
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/69797/
WHO-EIP-SPO-QPS-05.3-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y \
54.\Harris, PA dkk. e konsorsium REDCap: membangun internasional
komunitas mitra platform perangkat lunak. J. Bioma.
Memberitahukan. 95, 103208 (2019).
\55.\Harris, PA dkk. Penelitian pengambilan data elektronik (REDCap)
—metodologi berbasis metadata dan proses alur kerja untuk
menyediakan dukungan informatika penelitian translasi. J. Bioma.
Memberitahukan. 42, 377–381 (2009).
\56.\Corman, VM dkk. Deteksi 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) dengan
RT-PCR waktu nyata. Eurosurveillance 25, 2000045 (2020).
\57.\Romano, CM dkk. Protokol PCR waktu nyata untuk menyaring varian
SARS-COV-2 yang menjadi perhatian (B. 1.1. 7, P. 1 dan B. 1.1. 35).
protokol.iohttps://www. protocols.io/view/real-time-pcr-protocol-to-
screen-for-sars-cov-2-va-bszbnf2n (2021).
\58.\Vogels, CBF dkk. Multiplex qPCR membedakan varian yang menjadi perhatian
untuk meningkatkan pengawasan global terhadap SARS-CoV-2. PLoS Biol. 19,
e3001236 (2021).
\59.\Halal, PC dkk. Prevalensi antibodi SARS-CoV-2 di Brasil: Hasil dari dua
survei rumah tangga serologis nasional berturut-turut. Bola Lancet. Kesehatan
8, e1390–e1398 (2020).
\60.\Buss, LF dkk. seperempat tingkat serangan SARS-CoV-2 di Amazon
Brasil selama epidemi yang sebagian besar tak tanggung-tanggung.
Sains 371, 288–292 (2021).
\61.\Rambaut, A. dkk. Karakterisasi genomik awal dari garis keturunan
SARS-CoV-2 yang muncul di Inggris ditentukan oleh serangkaian
mutasi lonjakan baru. Virologis.orghttps://virological.org/t/preliminary-
genomic-karakterisasi-dari-kemunculan-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-de
ned-by-a-novel-set-of-spike-mutation/563 (2020).
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih atas kontribusi Divisi Laboratorium Pusat, Divisi Registri, Divisi
Keamanan, Divisi IT, Superintendence, Divisi Farmasi dan Pusat Vaksinasi atas dukungan
teknisnya. Kami juga berterima kasih kepada para relawan yang telah berpartisipasi dalam
tiga kali kunjungan protokol dan penanganan materi biologis, serta mereka yang bertanggung
jawab atas tindak lanjut semua peserta. Studi ini disponsori oleh hibah dari Fundação de
Amparo Pesquisa do Estado de São Paulo (no. 2015/03756–4 untuk NEA, SGP, CAS dan
EB; no. 2017/14352-7 ke TP, no. 2018/09937- 9 hingga VAOM, no. 2020/11677-5 hingga
GBHD; dan no. 2019/21173-7 hingga CTR) dan dari Conselho Nacional de
Desenvolvimento Científico e Tecnológico (no. 305242/2019-9 hingga EB; no. 304984/2020
-5 ke CAS; no.305556/2017-7 ke RMRP; dan no.303379/2018-9 ke SKS).
Kontribusi penulis
ACM-R., NEA, CGS, EFNY, TP, SGP, EGK dan EB menyusun dan merancang
penelitian, berpartisipasi dalam pengumpulan dan analisis data dan mengawasi
manajemen data klinis, penulisan naskah dan revisi naskah. SGRF dan PTR mengatur
dan mengawasi pengumpulan darah dan vaksinasi. AJSD dan LA mengawasi
pemrosesan serum, ELISA/netralisasi antibodi spesifik SARS-CoV-2, dan RT-PCR
SARS-CoV-2. ACM-R., NEA, CGS, EFNY, TP, SGP, EB, SRGF, PTR, RMRP,
SKS, DCOA, PDS-B., CTR, GBHD, VAOM dan CAS mengumpulkan data
epidemiologi dan klinis dan membantu identifikasi Infeksi SARS-CoV-2 dan tindak
lanjut pasien. MHL mengatur dan mengawasi protokol vaksinasi. ECS melakukan
genotipe SARS-CoV-2 dari sampel RT-qPCR positif dan skrining varian yang
menjadi perhatian. Semua penulis membantu mengedit naskah.
Kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
Informasi tambahan
Data yang diperluas tersedia untuk makalah ini dihttps://doi.org/10.1038/s41591-021-01469-
5.
Informasi tambahan Versi online berisi materi tambahan yang tersedia
dihttps://doi.org/10.1038/s41591-021-01469-5.
Korespondensi dan permintaan materi harus ditujukan ke EB
Informasi ulasan sejawat: Nature Medicine, terima kasih Dawn Teare, Philip
Robinson, dan pengulas lainnya, anonim, atas kontribusinya pada tinjauan sejawat
dari pekerjaan ini. Saheli Sadanand adalah editor utama artikel ini dan mengelola proses
editorial dan peer review bekerja sama dengan tim editorial lainnya.
Cetak ulang dan informasi izin tersedia diwww.nature.com/reprints.
Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine
Obat Alami Artikel

Data yang Diperluas Gambar 1 | Desain Percobaan.Diagram menggambarkan pendaftaran dan analisis peserta dalam kelompok ISPA dan
CG. Alasan pengecualian disediakan.

Obat Alami | www.nature.com/naturemedicine