3. Produk Obat 1.

Formula

2. Spesifikasi Produk Obat

3. Hasil Validasi Metode Analisis

1. System Suitability

2. Specificity
3. Linearity
4. Precision
5. Accuracy
6. LOD dan LOQ
7. Robustness

4. Hasil Validasi Proses Pembuatan

Rekomendasi Pertukaran udara (PPOP CPOB)

Pertukaran udara
1. Pencegahan kontaminasi silang
2. Kecepatan menentukan pemulihan kondisi ruang dari kondisi
operasional kembali ke kondisi nonoperasional
3. Rule of thumb :
 Ruang kelas D dan E : hingga 20 pertukaran udara/jam
  Ruang kelas C : 20 hingga 40 pertukaran udara/jam
 Ruang kelas 5 (kelas A) : udara laminar
4. Waktu pemulihan 15.20 menit

Validasi Prosedur Pembersihan dan Sanitasi (CPOB, 2012)

Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang untuk pembuatan

produk steril.
Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk pembuatan produk
nonsteril.
Tablet Sustained Release Ketotifen Fumarat di buat di kelas E karena
tablet Sustained Realease Ketotifen Fumarat termasuk dalam sediaan
tablet non steril
Dalam validasi proses pembersihan dan sanitasi , menurut CPOB
PPOP
Prosedur ditulis hendaklah diterapkan untuk pembersihan alat dan
persetujuan untuk penggunaan bagi produksi obat, termasuk produk
antara. Prosedur pembuatan hendaklah rinci supaya operator dapat
melakukan pembersihan tiap jenis alat secara konsisten dan efektif.
Prosedur hendaklah mencantumkan :
a) Penanggung jawab untuk pembersihan alat;
b) Jadwal pembersihan, termasuk sanitasi, bila perlu;
c) Deskripsi lengkap dari metode pembersihan dan bahan
pembersih yang digunakan termasuk pengenceran bahan
pembersih yang digunakan;
 d) Instruksi pembongkaran dan pemasangan kembali tiap
bagian alat, bila perlu, untuk memastikan pembersihan
yang benar;
e) Instruksi untuk menghilangkan atau meniadakan identitas
bets sebelumnya;
f) Instruksi untuk melindungi alat yang sudah bersih terhadap
kontaminasi sebelum digunakan;
g) Inspeksi kebersihan alat segera sebelum digunakan; dan
h) Menetapkan jangka waktu maksimum yang sesuai untuk
pelaksanaan pembersihan alat setelah selesai digunakan
produksi.
Tanpa kecuali, prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene
hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk
memastikan efektivitas prosedur memenuhi persyaratan.
Hendaklah tersedia prosedur tertulis dan catatan pelaksanaan
tindakan dan, bila perlu, kesimpulan yang dicapai untuk
pembersihan dan sanitasi, hal - hal tentang personel termasuk
pelatihan, seragam kerja, higiene; pemantauan lingkungan dan
pengendalian hama.

5. Hasil Uji Stabilitas

Validasi metode menurut USP dilakukan untuk menjamin bahwa
metode analisis akurat, spesifik, reprodusibel, dan tahan pada kisaran
analit yang akan dianalisis. Menurut USP ada 8 langkah dalam validasi
metode analisis, yaitu: presisi, akurasi, batas deteksi, batas kuantifikasi,
spesifisitas, linearitas dan rentang, kekasaran, ruggedness, dan ketahanan
(robutness).
Stabilitas zat aktif
Uji stabilitas dilakukan dengan menggerus satu tablet Ketotofen Fumarat,
masukkan ke dalam vial lalu vial tersebut dimasukkan ke dalam climatic
chamber. Lalu diatur suhu dan kelembapan pada climatic chamber. Untuk
uji stabilitas dipercepat, suhu dan kelembapan diatur hingga 40±2°C /
75±5% RH. Sampel diambil , lalu dipreparasi dan dicek dengan Spektro.
Untuk uji stabilitas waktu sesungguhnya, suhu dan kelembapan diatur
hingga 25±2°C / 60±5% RH. Sampel diambil , lalu dipreparasi dan dicek
dengan Spektro. Dalam setiap pengujian dilakukan 3 kali replikasi.
 Larutan : Ketotifen fumarate mengalami protonasi pada pH di bawah
dua dan deprotonasi pada pH di atas 6 atau 7. Larutan ketotifen (dalam
0,1% tween 80 formulasi) terdegradasi lebih dari 90% saat diolah

dalam 50 o C.
 Padatan : Ketotifen fumarate stabil terhadap kelembaban foto
degradasi.
 Kompatibilitas eksipien : Ketotifen Fumarate kompatibel dengan zat
pengoksidasi kuat dan asam kuat.
6. Bioekivalensi
a. Absorbsi
Absorbsi ketotifen dosis oral secara konvensional baik dalam bentuk
kapsul, tablet atau sirup dilaporkan 'hampir sempurna'; akan tetapi,
ketersediaan hayatinya hanya sekitar 50% dari dosis karena efek 'first
pass'. Dalam 2 sampai 4 jam setelah pemberian oral, konsentrasi plasma
maksimal (Cmax) tercapai. Pada kondisi steady-state, Cmax ketotifen
pada orang dewasa ditemukan 1 mg dua kali sehari menjadi 1,92 mg / L
dan konsentrasi area kurva waktu di bawah plasma (AUC) adalah 16,98
mg /L · h, kurang dari dosis yang sama diberikan pada anak.
b. Volume distribusi
c. Ikatan obat dengan protein
Ketotifen dilaporkan 75% terikat pada plasma protein.
d. Waktu paruh
Waktu paruh distribusi 3 jam. Waktu paruh rata-rata eliminasi ketotifen
berkisar dari sekitar 22 jam pada dewasa.
e. Metabolisme
Ketotifen secara ekstensif ditransformasi secara biotransformasi (gbr),
terutama dengan cara glukuronidasi menjadi metabolit tidak aktif
ketotifen- N-g1ucuronide, dan dengan demetilasi menjadi nor-ketotifen
(N-demethyl ketotifen) yang dilaporkan aktif secara farmakologis
sebagai obat induk (Kennedy 1982). Rute metabolisme lainnya pada
manusia adalah oksidasi dan reduksi (Le Bigot dkk. 1983, 1987).
 Oksida-N metabolit (Le Bigot et al. 1983) dan glukuronida konjugat
(Kennedy 1982) dengan mudah mengalami hidrolisis ke obat induk.

4. Referensi
Yuliani SH, Putri DCA, Widayati A, danAbiyoga B.
Compounding practice in a developing
Country: A Case study of divided Powder
in Indonesia. Yogyakarta:
UniversitasSanata Dharma.

Kitagawa, S., & Ikarashi, A. (2003). Enhanced skin

permeation of cationic drug ketotifen
through excised guinea pig dorsal skin by
surfactants with different electric charges.
Chemical and pharmaceutical bulletin,
51(10), 1183-1185.

Rahman et al. 2013. Effect Of Natural And Synthetic Polymer

On Release Of Ketotifen Fumarate Matrix
Tablets: A Sustained Release Dosage
Form. Bangladesh University: Bangladesh.

Grant, S. M., Goa, K. L., Fitton, A., & Sorkin, E. M. (1990).

Ketotifen. Drugs, 40(3), 412- 448.

Azari, F., Ghanbarzadeh, S., Safdari, R., Yaqoubi, S., Adibkia,

K., & Hamishehkar, H. (2020).
 Development of a Carrier Free Dry Powder
Inhalation Formulation of Ketotifen for
Pulmonary Drug Delivery. Drug research,
70(1), 26-32.

Yagi, N., Taniuchi, Y., Hamada, K., Sudo, J. I., & Sekikawa,
H. (2002). Pharmacokinetics of ketotifen
fumarate after intravenous, intranasal, oral
and rectal administration in rabbits.
Biological and Pharmaceutical Bulletin,
25(12), 1614-1618.

Soltani, S., Zakeri-Milani, P., Barzegar-Jalali, M., &

Jelvehgari, M. (2017). Fabrication and in-
vitro evaluation of Ketotifen fumarate-
loaded PLGA nanoparticles as a sustained
delivery system. Iranian journal of
pharmaceutical research: IJPR, 16(1), 22.