Produk Steril dan Prinsip Pembuatannya di Industri Farmasi

sterilisasi aseptik

Produk Steril Farmasi

Produk steril farmasi merupakan sediaan yang selain memenuhi persyaratan fisika¬kimia juga
persyaratan steril yang bebas dari mikroorganisme baik vegetative atau bentuk spora pathogen
maupun non pathogen.

Contoh Produk Steril Farmasi

Prinsip Pembuatan Produk Steril
Pembuatan produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan
memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat, dan pirogen yang sangat ergantung dari
keterampilan, pelatihan, dan sikap personel yang terlibat. Pemastian Mutu sangatlah penting dan
pembuatan produk steril harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan
prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau
pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin
sterilitas atau aspek mutu lain. Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk, dan
pengisian hendaklah dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih. Kegiatan pembuatan
produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori; pertama produk yang disterilkan dalam
wadah akhir dan disebut juga sterilisasi akhir, kedua produk yang diproses secara aseptis pada
sebagian atau semua tahap.

Arisanty Page 1
Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan karakteristik lingkungan
yang dipersyaratkan. Tiap kegiatan pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan ruangan yang
sesuai dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran oleh partikulat
dan/atau mikroba pada produk dan/atau bahan yang ditangani. Kondisi “operasional” dan “non
operasional” hendaklah ditetapkan untuk tiap ruang bersih. Keadaan “non operasional” adalah
kondisi dimana fasilitas telah terpasang dan beroperasi, lengkap dengan peralatan produksi tetapi
tidak ada personel. Kondisi “operasional” adalah kondisi di mana fasilitas dalam keadaan berjalan
sesuai modus pengoperasian yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu personel yang sedang
bekerja. Pada pembuatan produk steril dibedakan menjadi empat kelas kebersihan, antara lain:

a. Kelas A
Kelas A merupakan zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian, wadah tutup
karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis. Umumnya kondisi ini dicapai
dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara
laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36-0,54 m/detik pada
posisi kerja dalam ruang bersih terbuka.

b. Kelas B
Kelas B merupakan zona untuk pengolahan dan pengisian secara aseptis. Kelas ini adalah
lingkungan latar belakang untuk zona kelas A.
c. Kelas C dan D
Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang mengandung risiko lebih rendah.
Kelas C merupakan zona untuk pembuatan larutan bila ada risiko diluar kebiasan, pengisian
produk yang akan mengalami sterilisasi akhir, dan pembuatan larutan yang akan disaring
kemudian pengisian secara aseptis dilakukan di kelas A dengan latar belakang kelas B.
Pertukaran udara per jam minimal 20 kali. Kelas D merupakan area bersih untuk pembuatan
sediaan steril dengan sterilisasi akhir.
Macam-macam Cara Pembuatan Produk Steril
a. Terminal Sterilization (Sterilisasi akhir)
Sterilisasi akhir merupakan proses sterilisasi yang dilakukan setelah sediaan selesai dikemas,
untuk selanjutnya dilakukan strelisasi. Proses terminal sterilization biasanya melibatkan filling
dan sealing wadah produk dalam kondisi lingkungan yang dirancang sedemikian rupa untuk
meminimalkan kontaminasi mikroba dan partikel produk. Berdasarkan FDA Compliance
Program Guidance Manual yang merujuk dari PDA Technical Report No.1 Terdapat 2 jenis
siklus sterilisasi pada terminal sterilization

Autoclave untuk sterilisasi akhir

Arisanty Page 2
1. Overkill Method
Overkill method adalah metode sterilisasi menggunakan pemanasan dengan uap panas pada suhu
121°C-124°C (200 kPa) selama 15 menit (Pharmacopeia, 2018). Pada overkill method
monitoring hanya dilakukan pada formula akhir.
2. Bioburden Based cycle
Bioburden based cycle adalah metode sterilisasi yang memerlukan monitoring ketat dan
terkontrol terhadap beban mikroba sekecil mungkin di beberapa lokasi jalur produksi sebelum
menjalani proses sterilisasi lanjutan dengan tingkat sterilitas yang dipersyaratkan SAL 10 .
b. Aseptic Processing
Aseptic processing adalah metode pembuatan produk steril menggunakan saringan dengan filter
khusus untuk bahan obat steril atau bahan baku steril yang diformulasikan dan diisikan ke dalam
kontainer steril dalam lingkungan terkontrol, suplai udara, material, peralatan, dan petugas telah
terkontrol sedemikian rupa. Proses demikian dipilih bila obat atau bahan obat yang akan
diproduksi tidak tahan panas.

Proses Pembuatan Obat Steril dengan Aseptis

Air Untuk Injeksi Steril
Air untuk produksi steril (Water for Injection/WFI) merupakan salah satu faktor yang memegang
peranan penting dan kritis dalam proses produksi produk¬produk steril. Dalam produk steril,
terutama obat suntik cair atau cairan infus (cairan irigasi), air merupakan bahan baku, dalam
jumlah besar, sehingga apabila terjadi pencemaran, akan menimbulkan risiko fatal bagi pasien.
Air yang dipakai untuk membuat produk steril, termasuk penyimpanan dan sistem distribusinya
hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang sesuai dicapai tiap
pengoperasian. Karena air merupakan bahan awal yang sangat penting, maka mutunya hendaklah
dikendalikan yang dimulai dengan kualifikasi kinerja Sistem Pengolahan Air.
Beberapa hal yang perlu diperhatikan mengenai persyararan air untuk injeksi adalah sebagai
berikut :
1. Air untuk njeksi hendaklah dibuat dari air murni sebagai persyaratan minimum untuk air
pasokan.
2. Air untuk injeksi bukan air steril dan bukan produk jadi steril, tetapi merupakan produk antara
atau produk ruahan.
3. Air untuk injeksi adalah APF dengan kualitas tertinggi. Farmakope tertentu memberikan
pembatasan teknik pemurnian yang diizinkan sebagai bagian spesifikasi Air untuk lnjeksi.
Sebagai contoh Farmakope lnternasional dan EP hanya mengizinkan teknik distilasi sebagai tahap
akhir pemurnian.
Teknik distilasi dipilih karena merupakan teknik yang lebih handal berdasarkan perubahan fase
dan digunakan suhu tinggi pada peralatan proses. Air untuk injeksi ini juga perlu memperhatikan
agar tidak terjadi kontaminasi dengan dipantau secara berkala ventilasi pendinginnya.
PERTIMBANGAN DALAM PRODUKSI SEDIAAN STERIL

Arisanty Page 3
1) Produk steril hendaklah dibuat dengan pengawasan khusus dan
memperhatikan hal-hal terinci dengan tujuan untuk menghilangkan pencemaran
mikroba dan partikel lain. Hal ini banyak tergantung pada keterampilan, latihan dan
sikap dari orang yang terjibat. Dibandingkan dengan pembuatan obat jenis lain
pembuatan obat steril memerlukan perhatian yang lebih besar. Pengawasan dalam
proses dalam pembuatan produk steril merupakan hal yang sangat penting.

2) Menurut cara produksi, produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori
utama yaitu yang harus diproses dengan cara aseptik pada semua tahap, dan yang
disterilkan dalam wadah akhir yang disebut juga sterilisasi akhir. Bilamungkin,
produk steril hendaklah disterilisasi akhir.

3) Semua produk steril hendaklah dibuat pada kondisi yang terkendali dan
dipantau dengan teliti. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian akhir tidak dapat
dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin mutu produk akhir dalam
hal kandungan mikroba dan partikel.

4) Untuk mendapat keyakinan terhadap sterilisasi produk steril yang dibuat

secara aseptik tanpa sterilisasi akhir diperlukan tindakan khusus.

5) Untukmembuat produk steril diperlukan suatu ruangan terpisah yang khusus

dirancang. Memasuki ruangan ini hendaklah melalui suatu ruang penyangga udara
atau jalan terusan lain yang sesuai. Ruangan hendaklah selalu bebas debu dan dialiri
udara yang melewati saringan bakteri. Tekanan udara dalam ruangan hendaklah
lebih tinggi dari ruangan di sebelah. Saringan yang digunakan ini hendaklah
diperiksa pada waktu pemasangan dan secara berkala. Semua permukaan dalam
daerah pengolahan hendaklah dirancang dengan tepat sehingga memudahkan
kebersihan dan pembasmihamaan. Penghitungan rutin mikroba dalam ruangan
hendaklah dilakukan sebelum dan selama proses pengolahan. Hasil perhitungan
hendaklah dibandingkan dengan standar yang telah ditetapkan. Data perhitungan
mikroba hendaklah didokumentasikan.

6) Pembuatan produk steril memerlukan tiga kualitas ruangan yang berbeda:

 Ruang ganti pakaian dimana di satu daerah pakaian kerja pabrik ditanggalkan
dan di daerah sebelahnya yang bersih pakaian pelindung steril dikenakan.
 Ruang bersih yang digunakan untuk kegiatan bersih namun tidak harus kegiatan
steril. Ruang ini digunakan juga untuk persiapan komponeft dan pembuatan
larutan. Produk yang akan disterilisasi akhir dapat diproses di ruang ini. Ruang
ini, dalam pedoman disebut Ruang Kelas HI, tidak boleh mengandung lebih dari
3.500.000 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih, 20.000 partikel berukuran
5 mikron atau lebih, serta tidak lebih dari 500 mikroba viabel setiap meter kubik
udara.
 Ruang steril digunakan untuk kegiatan steril. Petugas masuk ke ruang ini melalui
suatu ruang penyangga udara atau cara lain yang sesuai. Ruang ini, dalam
pedoman disebut Ruang Kelas II, tidak boleh mengandung lebih dari dari
350.000 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih, 2000 partikel berukuran 5
mikron atau lebih, serta tidak lebih dari 100 mikroba viabel setiap meter kubik

Arisanty Page 4
 udara. Setiap meter kubik udara di bawah aliran udara laminer dalam ruang steril
tidak boleh mengandung lebih dari 3.500 partikel berukuran 0,5 mikron atau
lebih dan tidak boleh mengandung partikel berukuran 5 mikron atau lebih serta
kandungan mikroba viabel harus kurang dari satu. Dalam pedoman. daerah di
bawah aliran udara laminer disebut Ruang Kelas I.
7) Penting diperhatikan bahwa kontaminasi mikroba di ruangan bersih dan
ruangan steril tidak melebihi nilai batas yang ditentukan. Daerah ini hendaklah
dipantau terhadap kontaminasi mikroba.

Sterilisasi Cara Panas

1) Semua siklus sterilisasi cara panas hendaklah dicatat pada suatu grafik suhu-
waktu atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan suhu-waktu hendaklah
merupakan bagian dari catatan bets. Indikator kimia dan biologi dapat digunakan
sebagai tambahan tetapi tidak menggantikan peran pengawasan fisik.

2) Pada periode pendinginan setelah mencapai fase suhu tertinggi hendaklah

dicegah kemungkinan kontaminasi terhadap muatan yang sudah steril oleh udara
tidak steril yang masuk ke otoklaf pada saat pendinginan tersebut berlangsung.

Sterilisasi Panas Basah

1) Cara ini cocok untuk larutan air dan bahan yang dapat dibasahi air. Bahan jenis
lain hendaklah disterilkan dengan cara lain.

2) Sterilisasi panas basah dicapai dengan menggunakan uap airjenuh yang

bertekanan dalam rongga sterilisasi yang sesuai. Dalam kondisidemikian. terdapat
hubungan yang pasti antara suhu dan tekanan uap air. tetapi tekanan digunakan
hanya untuk mencapai suhu yang dikehendaki dan tidak berperan dalam sterilisasi.
Waktu, suhu dan tekanan digunakan untuk mengawasi dan memantau proses.

3) Barang yang akan disterilkan. selain dari produk berair dalam wadah tertutup
rapat. hendaklah dibungkus dalam suatu bahan yang memungkinkan penghilangan
udara danpenetrasi uap air. dan yang dalam keadaan normal tidak akan
mengakibatkan pencemaran balik oleh mikroba setelah sterilisasi.

4) Hendaklah diperhatikan agar uap air yang digunakan pada sterilisasi

mempunyai mutu yang tepat dan tida mengandung bahan tambahan dalam kadar
yang dapat mencemari produk atau peralatan.

Sterilisasi Panas Kering

1) Pemanasan kering cocok untuk sterilisasi peralatan, larutan bukan air dan
bahan lain yang tahan terhadap suhu sterilisasi yang dikehendaki.

2) Pemanasan hendaklah dilakukan di dalam suatu lemari sterilisasi atau

peralatan lain yang dapat mencapai kondisi sterilisasi pada seluruh muatan. Sistem
penyalur udara dan penghisap udara pada lemari sterilisasi hendaklah dilengkapi
saringan yang tepat.

Sterilisasi Cara Saring

Arisanty Page 5
1) Cara sterilisasi dengan penyaringan sebaiknya tidak dipakai bila sterilisasi
carapanas masih memungkinkan.

2) Larutan atau cairan dapat disterilkan dengan penyaringan dengan ukuran

nominal pori 0,22 mikron atau yang sama kemampuannya menahan mikroba. Hasil
saringan ditampung di dalam wadah yang sudah disterilkan.

3) Keutuhan perangkat saringan hendaklah diperiksa dengan metode yang tepat

misalnya uji tekanan titik-gelembung atau uji tekanan aliran-maju yang dilakukan
segera sebelum dan sesudah pemakaian saringan. Hasil pemeriksaan dicatatpada
catatan bets.

4) Saringan tidakboleh menimbulkan akibat yang merugikan pada larutan,

misalnya menyerap bahan berkhasiat dari larutan atau melepas zat ke dalam larutan.

5) Karena sterilisasi cara saring mengandung risiko yang lebih besar

dibandingkan cara sterilisasi lain dianjurkan melakukan penyaringan ulang melalui
saringan bakteri steril segera sebelum pengisian.

6) Masa pakai saringan steril hendaklah dibatasi untuk memastikan tidak

terjadinya pertumbuhan mikroba di dalam saringan tersebut.

Sterilisasi dengan Gas Etilen Oksida

1. Efektifitas gas etilen oksida sebagai bahan sterilisasi tergantung pada
konsentrasi, suhu, kelembaban, lamanya persentuhan dengan bahan dan tingkat
kontaminasi mikroba. Bilamana dimungkinkan hendaklah digunakan cara
sterilisasi lain sebagai pilihan daripada sterilisasi dengan gas etilen oksida.
2. Seluruh siklus sterilisasi hendaklah dipantau dengan indikator biologi yang tepat
yang ditempatkan pada seluruh muatan Catatan hasil pemantauan merupakan
bagian dari catatan bets.
3. Setelah sterilisasi selesai bahan hendaklah diletakkan dalam ruangan yang
berventilasi baik untuk menghilangkan sisa etilen oksida serta produk hasil
reaksinya. Hendaklah diambil langkah untuk mencegah pencemaran balik bahan
yang sudah steril. Hendaklah dibuat catatan pemeriksaan bahwa semua indikator
biologi telah disingkirkan dari produk.
4. Selama siklus sterilisasi hendaklah dicatat waktu untuk menyelesaikan satu
siklus, tekanan, suhu, konsentrasi gas dan kelembaban dalam rongga sterilisasi.
5. Tekanan, suhu dan kelembaban nisbi selama satu siklus hendaklah diawasi dan
dicatat dalam suatu grafik atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan ini
merupakan bagian dari catatan bets.

Sterilisasi Cara Radiasi

1. Sterilisasi dengan cara radiasi dipakai terutama untuk mensterilkan bahan dan
produk yang peka terhadap panas. Cara ini hanya dipakai bila telah terbukti
bahwa tidak ada efek yang merugikan produk.
2. Radiasi yang digunakan dapat berupa sinar gamma dari radio isotop (misalnya
Cobalt-60) atau elektron berenergi tinggi yang berasal dari suatu akselerator
elektron.

Arisanty Page 6
3. Radiasi dapat dilakukan oleh pabrik pembuat produk atau oleh seorang petugas
di perusahaan penerima kontrak yang memiliki fasilitas radiasi. Dalam hal ini
kedua belah pihak harus memiliki otorisasi yang diperlukan untuk pekerjaan
tersebut.
4. Pabrik pembuat produk bertanggungjawab atas kualitas produk termasuk
pencapaian tujuan dari produk yang diradiasikan.
5. Selama sterilisasi dosis radiasi hendaklahrdipantau. Untuk tujuan ini hendaklah
ada prosedur pengukuran dosis yang menentukan jumlah atau ukuran dosis yang
diterimaoleh produk. Indikator biologi hendaklah dipakai hanya sebagai
tambahan. Catatan hasil pemantauan merupakan bagian dari catatan bets.
6. Hendaklah diberikan penandaan yang jelas untuk membedakan bahan yang
sudah dan yang belum diradiasi. Rancang bangun sarana radiasi dan penggunaan
pelat peka radiasi dapat membantu memberikan kepastian hal ini.
7. Jumlah wadah yang diterima, diradiasi dan dikirim keluar hendaklah
direkonsiliasi satu dengan yang lain dan didokumentasikan. Setiap
penyimpangan hendaklah dilaporkan dan dituntaskan.
8. Rentang dosis sterilisasi yang diperoleh setiap wadah dalam satu bets atau satu
pengiriman hendaklah dinyatakan secara tertulis oleh petugas radiasi. Dosis
minimum sterilisasi yang biasa adalah 2,5 megarad.
9. Catatan proses dan pengawasan masing-masing bets yang diradiasi hendaklah
diteliti dan ditanda-tangani oleh petugas yang ditunjuk dan kemudian disimpan.
Metode dan tempat penyimpanan catatan hendaklah disetujui bersama oleh
pihak perusahaan radiasi dan pabrik pembuat produk yang diradiasi.
10. Pabrik pembuat produk bertanggung jawab atas pemantauan mikrobiologi.
Kegiatan ini mencakup pemantauan lingkungan dimana produk dibuat dan
pemantauan produk segera sebelum diradiasi sesuai yang ditetapkan dalam
registrasi produk.

Arisanty Page 7
 EVALUASI SEDIAAN

Evaluasi Fisika
a. Penetapan pH
Pengecekan pH larutan dilakukan dengan menggunakan pH meter atau kertas indikator universal.
b. Penetapan volume injeksi dalam wadah
Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diuji satu per satu, atau bila
wadah volume 1ml dan 2 ml, tidak kurang dari jumlah volume wadah yang tertera pada etiket
bila isi digabung.

Volume tertera dalam Kelebihan Volume yang Dianjurkan

penandaan Untuk Cairan Encer Untuk Cairan Kental
0,5 ml 0,10 ml 0,12 ml
1,0 ml 0,10 ml 0,15 ml
2,0 ml 0,15 ml 0,25 ml
5,0 ml 0,30 ml 0,50 ml
10,0 ml 0,50 ml 0,70 ml
20,0 ml 0,60 ml 0,90 ml
30,0 ml 0,80 ml 1,20 ml
50,0 ml Atau lebih 2% 3%

Bila dalam wadah dosis ganda berisi beberapa dosis volume tertera, lakukan penentuan seperti di
atas dengan sejumlah alat suntik terpisah sejumlah dosis tertera. Volume tiap alat suntik yang
diambil tidak kurang dari dosis yang tertera.
Untuk injeksi mengandung minyak, bila perlu hangatkan wadah dan segera kocok baik-baik
sebelum memindahkan isi. Diinginkan hingga suhu 25˚C sebelum pengukuran volume (Anonim b,
1995).
c. Kejernihan larutan
Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya dilakukan oleh seseorang yang memeriksa wadah
bersih dari luar di bawah penerangan cahaya yang baik, terhalang terhadap refleksi ke dalam
matanya, dan berlatar belakang hitam dan putih, dijalankan dengan suatu aksi memutar, harus
benar-benar bebas dari partikel kecil yang dapat dilihat dengan mata (Lachman,1994).
d. Bahan partikulat dalam injeksi
Bahan partikulat merupakan zat asing, tidak larut, dan melayang, kecuali gelembung gas, yang
tanpa disengaja ada dalam larutan parenteral. Pengujian bahan partikulat dibedakan sesuai
volume sediaan injeksi seperti yang tertcantum pada FI Edisi IV tahun 1995.

Evaluasi Kimia
a. Penetapan kadar
Pipet sejumlah volume injeksi setara dengan kurang lebih 90 mg natrium klorida, masukkan ke
dalam wadah dari porselen dan tambahkan 140 ml air dan 1 ml diklorofluoresein LP. Campur dan
titrasi dengan perak nitrat 0,1 N LV hingga perak klorida menggumpal dan campuran berwarna
merah muda lemah. 1ml perak nitrat 0,1 N setara dengan 5,844 mg NaCl
b. Identifikasi
Menunjukkan reaksi natrium cara A dan B dan klorida cara A, B dan C seperti yang tertera pada
uji identifikasi umum
uji identifikasi umum
 Reaksi natrium
Cara A: tambahkan Kobalt Uranil asetat LP sejumlah lima kali volume kepada larutan yang
mengandung tidak kurang dari 5 mg natrium per ml sesudah diubah menjadi klorida atau nitrat:
terbentuk endapan kuning keemasan setelah dikocok kuat-kuat beberapa menit.

Arisanty Page 8
 Cara B: Senyawa natrium menimbulkan warna kuning intensif dalam nyala api yang tidak
berwarna.
 Reaksi klorida
Cara A: tambahkan perak nitrat LP ke dalam larutan: terbentuk endapan putih seperti dadih yang
tidak larut dalam asam nitrat P, tetapi larut dalam amonium hidroksida 6N sedikit berlebih
Cara B: pada pengujian alkaloida hidroklorida, tambahkan amonium hidroksida 6 N, saring,
asamkan filtrat dengan asam nitrat P, dan lakukan seperti yang tertera pada uji A
Cara C: Campur senyawa klorida kering dengan mangan dioksida P bobot sama, basahi dengan
asam sulfat P dan panaskan perlahan-lahan: terbentuk klor yang menghasilkan warna biru pada
kertas kanji iodida P basah.

Evaluasi Biologi
a. Uji sterilitas
Asas : larutan uji + media perbenihan, inkubasi pada 20o – 25oC
Metode uji : Teknik penyaringan dengan filter membran (dibagi menjadi 2 bagian ) lalu
diinkubasi
b. Uji pirogen
Uji pirogen dimaksudkan untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat yang dapat
diterima oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi. Pengujian meliputi pengukuran
kenaikan suhu kelinci setelah penyuntikan larutan uji secara intravena

Arisanty Page 9