A.

PENDAHULUAN
Leukemia limfoblastik akut (ALL) adalah salah satu neoplasma hematologi yang paling umum
plasma yang mempengaruhi seluruh umur bayi dan orang dewasa, dengan prevalensi yang
signifikan
antara usia 2 dan 6 tahun. Di antara anak-anak, lebih dari 80% kasus ALL adalah
Prekursor sel B ALL (BCP-ALL) [1]. Prognosis dan hasil pada ALL bergantung pada beberapa
faktor
faktor termasuk: usia, penyimpangan genetik dan profil ekspresi gen, respons prednison,
karakteristik leukemia dan yang terakhir tetapi tidak kalah pentingnya — respons sel leukemia
awal terhadap
terapi induksi, yang didefinisikan sebagai penyakit residual minimal (MRD), yang paling kuat
faktor risiko independen untuk kambuh di masa kanak-kanak SEMUA. Beberapa agen
kemoterapi yang mungkin digunakan untuk SEMUA pengobatan (seperti dox-
orubicin, vinblastine atau camptothecin) [20] meningkatkan tingkat stres oksidatif, karena
antitumor aktivitas tergantung langsung pada H 2 O 2 imbas apoptosis [21– 25]. Salah satu
kritik-
protein sitoprotektif yang diinduksi sebagai respons terhadap stres oksidatif adalah heme
oxygenase-1
(HO-1, dikodekan oleh gen HMOX1 yang terlokalisasi pada kromosom 22q12) [26– 30]. HO-1
adalah
enzim pendegradasi heme yang menghasilkan besi besi, biliverdin dan karbon monoksida. Ini
mengerahkan
efek antioksidan dan antiapoptosis sebagai respons terhadap berbagai stresor seluler.31]. Di
dalam
karsinogenesi

Pada manusia, tingkat respons HO-1 yang dapat diinduksi dikendalikan oleh polimorfisme di
daerah promotor gen [46]. Berdasarkan polimorfisme panjang mikrosatelit (GT)n,
promotor HMOX1 dapat diklasifikasikan ke dalam tiga kategori: pendek, menengah dan panjang
[47])
dan berdasarkan berbagai panjang promotor, enam genotipe diturunkan: pendek/pendek (SS),
sedang/pendek (MS), sedang/sedang (MM), panjang/pendek (LS), panjang/sedang (LM), dan
panjang/panjang (LL) [48], mempengaruhi tingkat ekspresi HO-1 basal dan induksi [ 49]. Sejak
urutan panjang (GT)n memiliki potensi untuk memperoleh termodinamika yang tidak
menguntungkan
konformasi Z-DNA [46], Oleh karena itu, alel pendek terbukti terkait dengan in-
aktivitas transkripsi yang berkerut, inducibility yang lebih tinggi dan aktivitas enzimatik HO-1
yang ditingkatkan
dalam berbagai studi biologis dan klinis [46, 47, 49– 55]. Menariknya, itu juga setan-
ditempatkan dalam garis sel limfoblastoid yang sel-sel dengan pengulangan (GT)n pendek
menunjukkan dan
peningkatan resistensi terhadap apoptosis yang diinduksi oksidan [51]. Hubungan antara
HMOX1
polimorfisme promotor dan kerentanan kanker telah dipelajari secara luas, tetapi tetap
tidak konsisten 
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki dampak polimorfisme promotor HMOX1
phisms pada hasil klinis jangka panjang, prevalensi ALL masa kanak-kanak, dan peran
varian polimorfik tertentu dalam resistensi terhadap kemoterapi. Kedua, karena HO-1
memainkan
peran dalam granulopoiesis, dan kami telah memverifikasi apakah polimorfisme tersebut dapat
mencerminkan a
predisposisi kejadian CIN pada anak-anak dengan ALL

B. ISI
International Journal of Molecular Sciences Artikel Peran Varian Genetik Promotor
HMOX1 dalam...Peran Varian Genetik Promotor HMOX1 dalam Kemoresistensi dan
Kemoterapi yang Diinduksi Neutropenia pada Anak dengan Leukemia Limfoblastik
Akut....

...Diperlihatkan bahwa ekspresi berlebih dari heme oxygenase-1 (HO-1) mendorong

proliferasi dan kemoresistensi sel kanker....

...Pada manusia, ekspresi gen HO-1 (HMOX1) dimodulasi oleh dua polimorfisme di
wilayah promotor: (GT)n-panjang polimorfisme dan polimorfisme nukleotida tunggal
(SNP) A( 413)T, dengan urutan pengulangan GT pendek dan Varian 413-A terkait
dengan peningkatan induksibilitas HO-1....

...Kami menemukan bahwa alel pendek secara signifikan lebih sering terjadi pada
SEMUA pasien dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan bahwa kehadiran mereka
dapat dikaitkan dengan risiko kegagalan pengobatan yang lebih tinggi, yang
mencerminkan peran HO-1 dalam kemoresistensi... .

...Kami juga mengamati bahwa keberadaan alel pendek dapat menjadi predisposisi untuk
mengembangkan neutropenia yang diinduksi kemoterapi....

...Hasil kami menunjukkan bahwa HO-1 dapat menjadi target potensial untuk mengatasi
kegagalan pengobatan pada SEMUA pasien....

...Prognosis dan hasil pada ALL bergantung pada beberapa faktor termasuk: usia,
kelainan genetik dan profil ekspresi gen, respons prednison, karakteristik leukemia dan
yang terakhir, respons sel leukemia awal terhadap terapi induksi, yang didefinisikan
sebagai penyakit residual minimal ( MRD), yang merupakan faktor risiko independen
terkuat untuk kambuh di masa kanak-kanak ALL [1-3]....

...Di antara mereka, neutropenia (kemoterapi-induced neutropenia-CIN) [11]

menghasilkan risiko tinggi infeksi yang mengancam jiwa dan karena itu merupakan
penyebab utama pengurangan dosis dan penundaan dosis selama kemoterapi [12]....

...Untuk memandu aplikasi G-CSF yang lebih efisien dan hemat biaya, sejumlah
penelitian telah mencoba untuk menentukan faktor risiko yang tepat untuk CIN [15]....
...Salah satu protein sitoprotektif kritis yang diinduksi sebagai respons terhadap stres
oksidatif adalah heme oksigenase-1 (HO-1, dikodekan oleh gen HMOX1 yang
terlokalisasi pada kromosom 22q12) [26-30]....

...HO-1 adalah enzim pendegradasi heme yang menghasilkan besi besi, biliverdin dan
karbon monoksida....

...Dalam karsinogenesis, HO-1 memiliki peran yang ambigu [32-34]....

...Meskipun penting untuk mencegah karsinogenesis dalam sel sehat melalui

pemeliharaan homeostasis redoks [35], di bawah proses tumorigenesis yang sedang
berlangsung, aktivasinya menjadi merugikan bagi pasien, karena sifat antioksidan,
antiapoptosis, dan anti-inflamasinya mendorong proliferasi dan invasi sel ganas, yang
pada akhirnya mengarah pada perlindungan sel neoplastik dari apoptosis [36], yang juga
diamati pada AML [29]....

...Selanjutnya, HO-1 mengatur proliferasi dan diferensiasi banyak jenis sel [37-44], dan
baru-baru ini kami telah menunjukkan bahwa itu juga mempengaruhi perkembangan
granulositik melalui mempengaruhi proliferasi myelocyte [45], menunjukkan peran
potensialnya dalam mengatur granulopoiesis di bawah tekanan -kondisi yang diinduksi,
seperti kemoterapi ....

...Pada manusia, tingkat respons HO-1 yang dapat diinduksi dikendalikan oleh
polimorfisme di wilayah promotor gen [46]....

...Berdasarkan polimorfisme panjang mikrosatelit (GT)n, promotor HMOX1 dapat

diklasifikasikan menjadi tiga kategori: pendek, sedang dan panjang [47]) dan berdasarkan
berbagai panjang promotor, diturunkan enam genotipe: pendek/pendek ( SS),
sedang/pendek (MS), sedang/sedang (MM), panjang/pendek (LS), panjang/sedang (LM),
dan panjang/panjang (LL) [48], mempengaruhi kadar H2O2 basal dan terinduksi -1
ekspresi [49]....

... Karena urutan panjang (GT)n memiliki potensi untuk memperoleh konformasi Z-DNA
yang tidak menguntungkan secara termodinamika [46], oleh karena itu, alel pendek
terbukti terkait dengan peningkatan aktivitas transkripsi, induksibilitas yang lebih tinggi,
dan peningkatan aktivitas enzim HO-1 di banyak studi biologis dan klinis [46,47,49-
55]....

...Menariknya, juga ditunjukkan dalam garis sel limfoblastoid bahwa sel dengan
pengulangan pendek (GT)n menunjukkan peningkatan resistensi terhadap apoptosis yang
diinduksi oksidan [51]....

...Hubungan antara polimorfisme promotor HMOX1 dan kerentanan kanker telah

dipelajari secara luas, tetapi tetap tidak konsisten [56]....
...Baik genotipe LL [52,54,57-60] dan SS [61] terbukti meningkatkan risiko kanker yang
berbeda....

...Tipe polimorfisme kedua pada gen HMOX1 dikaitkan dengan perubahan basa tunggal
A( 413)T (rs2071746) [47,62]....

...Hanya ada sedikit penelitian yang menyelidiki kedua jenis polimorfisme (panjang dan
SNP) secara bersamaan [65] dan tidak ada data tentang pengaruh varian polimorfik
tertentu pada perjalanan klinis pada pasien kanker, termasuk SEMUA pasien....

...Ilmiah. 2021, 22, 988 3 dari 22 Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki
dampak polimorfisme promotor HMOX1 pada hasil klinis jangka panjang, prevalensi
ALL masa kanak-kanak, dan peran varian polimorfik tertentu dalam resistensi terhadap
kemoterapi....

...Kedua, karena HO-1 berperan dalam granulopoiesis, dan kami telah memverifikasi
apakah polimorfisme tersebut dapat mencerminkan kecenderungan insiden CIN pada
anak-anak dengan ALL....

... Polimorfisme SNP Panjang dan A( 413)T dan Risiko Kekambuhan Untuk menyelidiki
dampak klinis jangka panjang dari polimorfisme tertentu, kami mengevaluasi tren
statistik peringkat log standar menggunakan waktu kelangsungan hidup bebas kambuhan
(RFS)... .

...Di antara pasien dengan genotipe SS, 3 pasien (37,5%) mengalami kekambuhan dalam
waktu rata-rata 30 bulan...