PERCOBAAN 2

METABOLISME OBAT

Tujuan:
Memahami mekanisme metabolisme obat dan pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim
pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.

Dasar Teori:
Metabolisme obat sering disebut biotransformasi. Perbedaannya: istilah metabolisme hanya
untuk perubahan biokimiawi/kimiawi yang dilakukan oleh tubuh terhadap senyawa endogen dan
biotransformasi peristiwa yang sama bagi senyawa eksogen (xenobiotika). Reaksi metabolisme
dibagi menjadi 2 yakni: reaksi fase I meliputi reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis; dan fase II atau
reaksi konjugasi.
Reaksi fase I berfungsi untuk mengubah molekul lipofilik menjadi molekul yang lebih
polar, dengan cara menambahkan suatu gugus -OH atau NH 2. Hasil metabolisme fase I bisa berupa
peningkatan maupun penurunan aktivitas farmakologis suatu obat. Reaksi fase II terdiri dari reaksi
konjugasi. Apabila metabolit hasil reaksi fase I sudah cukup polar, maka metabolit tersebut dapat
segera diekskresikan oleh ginjal. Bila belum diperlukan suatu reaksi konjugasi lanjutan dengan
substrat endogen, seperti asam glukuronat, asam sulfat, asam amino, metil, asetil yang akan
menghasilkan suatu senyawa polar dan bersifat inaktif dibandingkan dengan obat induk.
Reaksi enzimatik yang berperan dalam proses tersebut sebagian besar terjadi di dalam sel-
sel hepar, dan sisanya terjadi di organ-organ lain seperti saluran cerna, paru, ginjal dan darah.
Mikroflora gastrointestinal lebih berperan dalam reduksi daripada oksidasi, dan hidrolisis daripada
konjugasi. Tempat terjadinya reaksi oksidasi sebagian besar di dalam retikulum endoplasmik sel.
Namun proses tersebut juga bisa dikatalisir oleh enzim-enzim yang berbeda di dalam sitosol
ataupun mitokondria.
Enzim mikrosom hepar, mukosa usus dan jaringan lain, berperan dalam oksigenasi
xenobiotika dan senyawa endogen (asam lemak, kolesterol dan hormon steroid). Dalam
hidroksilasi, satu atom O akan berikatan dengan atom-atom C, N dan S dari molekul obat. Reaksi
ini dikatalisis oleh kelompok enzim retikulum endoplasmik hepar (mixed function oxidase system
=MFO) yang melibatkan sitokrom P-450 dan reduktase NADPH-sitokrom-C.
Sitokrom P-450 adalah keluarga enzim (isozim) ditemukan pada banyak sel, terutama
sangat banyak di sel hati. Enzim umumnya tidak spesifik, karena itu sering terjadi tumpang tindih.
Banyak obat dapat menginduksi peningkatan kadar sitokrom P-450, yang menyebabkan suatu
peningkatan kecepatan metabolisme obat penginduksi tersebut atau obat-obat lain yang
dibiotransformasi oleh sistem P-450. Banyak obat yang dapat menginduksi maupun menginhibisi
sistem P-450 ini.
Adanya induksi dan inhibisi enzim terhadap efek farmakologik dan toksisitas suatu obat
cukup besar, sehingga perlu diperhatikan oleh para praktisi. Sebagai contoh pemberian fenobarbital
bersama-sama dengan warfarin akan mengurangi efek antikoagulansianya. Demikian pula
pemberian simetidin suatu antagonis reseptor H-2 akan menghambat aktivitas sitokrom P-450
dalam memetabolisis obat-obat lain. Pengetahuan tentang pengaruh induktor dan inhibitor enzim
terhadap laju metabolisme obat akan sangat membantu dalam memperkirakan perubahan-perubahan
yang terjadi pada efek farmakodinamiknya.

Bahan:
1. Fenobarbital (80 mg/kg BB, i.p., dosis mencit q24jam, untuk 3 hari)
2. Simetidin (80 mg/kg BB, p.o., dosis mencit 1 jam sebelum pemberian pentobarbital)
3. Mencit
Alat: Spuit injeksi; spuit oral; dan stopwatch.

Cara kerja:
1. Setiap kelompok mendapat 9 ekor mencit, yang dibagi dalam 3 kelompok.
2. Kelompok I (kontrol) fenobarbital saja: tanpa praperlakuan.
3. Kelompok II (induksi enzim): praperlakuan fenobarbital 3 hari berturut-turut setiap 24jam
(disiapkan laboran).
4. Kelompok III (inhibisi enzim): praperlakuan simetidin 1X 1 jam sebelum fenobarbital
(disiapkan laboran).
5. Semua mencit dalam 3 kelompok diberikan fenobarbital sesuai BBnya. Segera catat waktu
mencit pertama kali kehilangan refleks balik badan (righting reflect) dan waktu kembalinya
refleks tersebut.
6. Kumpulkan data seperti tabel di bawah ini. Hitung durasi fenobarbital berdasarkan data refleks
balik badan.

Tabel 2. Waktu Onset dan Durasi Metabolisme Obat

Kelompok Onset Onset (X ± Durasi (menit) Durasi (X ± SD)

(menit) SD)
Kontrol

Induksi

Inhibisi