2.1.

1 Patogenesis Karsinoma Kolorektal

Perkembangan Karsinoma Kolorektal ada dua jalur (pathway), yaitu :

1. First Pathway (APC atau β-catenin Pathway)

Instabilitas kromosom

Akumulasi mutasi pada sejumlah onkogen dan gen supresor tumor

Terjadi evolusi molekuler dari kanker kolon:

Proliferasi epitel kolon yang terlokalisasi

Pembentukan adenoma-adenoma kecil

Membesar dan lebih displastik

Karsinoma invasif

Gambar 2.4 Patogenesis Karsinoma Kolorektal

2. Second Pathway (Microsatellite Instability Pathway)

Mikrosatelit adalah fragmen-fragmen dari sequence berulang pada genom
manusia, terdapat 50.000 sampai 100.000 mikrosatelit. Sequences ini cenderung
mengalami misalignment (tidak berurutan) selama replikasi DNA. Pada sel
normal, misalignment ini diperbaiki oleh DNA repair gene. Kebanyakan sequence
mikrosatelit berada di noncoding region, dan mutasi pada gen-gen ini tidak
berbahaya. Tetapi beberapa sequence mikrosatelit berada di coding region atau
promoter dari gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel, contohnya type
II TGF-β receptor (menghambat perumbuhan sel epitel kolon) dan BAX
(menyebabkan apoptosis). Sistem MMR (mismatch repair) DNA pada manusia
 bertanggung jawab dalam memperbaiki ketidakcocokan (mismatch) yang dapat
terjadi selama replikasi. Gen ini dalam keadaan normal diperlukan untuk
mereparasi kesalahan di dalam replikasi DNA (Replication Error) dan kehilangan
basa secara spontan. Terdapat empat jenis gen ini pada manusia yaitu hMSH2
(kromosom2p), hMLH1 (kromosom 3p2l), hPMS1 (kromosom 2q31-33), dan
hPMS2 (kromosom 7p22). Gen ini mengalami mutasi pada individu penderita
HNPCC.

Inaktivasi DNA mismatch repair genes

Kerusakan DNA repair

Perubahan mikrosatelit

Mutasi gen yang mengatur pertumbuhan sel

Karsinoma Kolorektal

Gambar 2.5 Patogenesis Karsinoma Kolorektal

Sampai dengan saat ini, analisis patobiologi molekuler secara genetik pada
mekanisme karsinogenesis Karsinoma Kolorektal telah diketahui terdapat dalam dua
bentuk yaitu :
1. Jalur Karsinoma Kolorektal sporadik
 Sekitar 88-94 % dari penderita Karsinoma Kolorektal di negara-negara
Eropa Barat dan Amerika.
 Terjadi sebagai akibat beberapa tahapan mutasi pada gen, mutasi yang
terjadi pada gen-gen tersebut berbanding lurus dengan makin
bertambahnya usia, karena kerusakan penyebab mutasi pada gen
 berhubungan dengan proses penuaan dan pajanan terhadap bahan-
bahan karsinogenik yang ada di lingkungan.
2. Karsinoma Kolorektal herediter
 Sekitar 6 -12 % dari penderita Karsinoma Kolorektal di negara-negara
Eropa Barat dan Amerika.
 Terjadi sebagai akibat beberapa tahapan mutasi pada gen, mutasi gen
yang diperoleh dari orang tua penderita menyebabkan timbulnya
kanker setelah berinteraksi dengan faktor lingkungan yang juga
menyebabkan mutasi gen berikutnya.
 ↑ lemak ↓ serat

↑ Biosintesis kolesterol
↑ Kadar bile acid usus
↑ Aktivitas metabolik dari flora fekal

↑ Diit kolesterol
Secodary bile acid
Steroid metabolit

Kerusakan mukosa ↑ ornitine decarboxylase

Aktivasi protein kinase
Pelepasan arakhidonat
Asam arakhidonat Prostaglandin

↑ Proliferasi selulerAktivasi karsinogen dan pembentukan mutagen onko

Karsinoma Kolorektal

Perubahan genetik :
Perubahan protoonkogen
Hilangnya aktivitas gen supresor tumor
Abnormalitas pada gen yang terlibat dalam DNA repair

Gambar 2.6 Patogenesis Karsinoma Kolorektal

 Gambar 2.7 Faktor Genetik Pada Karsinogenesis Kolorektal
2.1.2 Patologi
2.1.2.1 Makroskopik
Secara makroskopik terdapat 3 tipe Karsinoma Kolorektal yaitu tipe polipoid,
tipe sikrus, tipe ulseratif. Karsinoma kolorektal tampak sebagai massa tumor pada
mukosa dengan tepi tumor yang menonjol dan terdapat ulkus pada daerah sentral
tumor. Jika tumor telah mengenai seluruh lumen kolon atau rektum, akan tampak
melingkar dengan memberikan gambaran lesi yang konstriktif dan disebut sebagai
"Apple-core lesion". Gambaran lesi pada sekum dan kolon asendens lebih sering
tampak rata atau polipoid. Pada rektum, tumor dapat berbentuk eksopitik (fungating)
atau ulseratif. Oleh karena berasal dari epitel mukosa maka tumor ini akan menembus
lapisan kolon dan jaringan sekitarnya sehingga dapat bermetastasis secara limfogen
maupun hematogen.
2.1.2.2 Mikroskopik
Diferensiasi dimulai dari bentuk sel-sel tumor yang kolumner seperti adenoma
sampai dengan yang tidak berdiferensiasi sama sekali (anaplasia). Tumor yang
memproduksi musin dalam jumlah banyak, secara mikroskopik akan memberikan
gambaran seperti cincin (signet ring cell).
Derajat diferensiasi sel tumor didasarkan pada arsitektur kelenjar, polaritas
nukleus, derajat mitosis, dan daya invasi dapat dibedakan menjadi tiga, yaitu :
1. Diferensiasi baik
- Arsitektur kelenjar utuh
- Polaritas nukleus berada di basal
- Derajat mitosis jarang
- Daya invasi minimal

Gambar 2.8 Mikroskopik Karsinoma Kolorektal Diferensiasi Baik

2. Diferensisi moderat
 - Arsitektur kelenjar berkurang dan - Derajat mitosis lebih banyak
irreguler - Daya invasi moderat
- Polaritas nukleus tidak merata

Gambar 2.9 Mikroskopik Karsinoma Kolorektal Diferensiasi Moderat

3. Diferensiasi buruk
- Arsitektur kelenjar tidak ada - Derajat mitosis banyak
- Polaritas nukleus hilang - Daya invasi signifikan

Gambar 2.10 Mikroskopik Karsinoma Kolorektal Diferensiasi Buruk

2.1.3 Lokasi Anatomi
Semua kepustakaan melaporkan bahwa lokasi terbanyak Karsinoma Kolorektal mengenai
rektum dan sigmoid. Insidens berdasarkan letaknya di usus besar adalah kolon asending (30%),
kolon transversum (10%), kolon desending (15%), kolon sigmoid (25%), rektum (20%).

Gambar 2.11 Distribusi Karsinoma Kolorektal

2.1.4 Stadium Keganasan

2.1.4.1 Sistem Dukes

Tabel 2.1 Klasifikasi Karsinoma Kolorektal berdasarkan Dukes

Stadium Dalamnya infiltrasi
A Terbatas pada dinding usus
B Menembus lapisan muskularis mukosa
C Metastasis kelenjar limfe
Dikutip dari : Clinical Manual Practical Oncology.

2.1.4.2 Astler-Coller Modifikasi dari Sistem Dukes

Tabel 2.2 Astler-Coller Modifikasi dari Sistem Dukes
Stadium Kedalaman Infiltrasi
A Karsinoma yang letaknya terbatas pada
mukosa
B Karsinoma yang telah menginfiltrasi
muskularis propia dan serosa
B1 Karsinoma yang menginfiltrasi sebagian
muskularis propia
B2 Karsinoma yang menginfiltrasi seluruh
tebal muskularis propia
C Karsinoma yang telah mengadakan
metastase ke kelenjar limfe mesenterial
C1 B1 dengan metastase ke kelenjar limfe
C2 B1 dengan metastase ke kelenjar limfe
D Karsinoma dengan penyebaran metastase
jauh
Dikutip dari : Clinical Manual Practical Oncology.33

Gambar 2.12 Astler-Coller Modifikasi dari Sistem Dukes

2.1.4.3 Tumor-Node-Metastasis (TNM)

Tabel 2.3 Sistem TNM pada Karsinoma Kolorektal

Tumor primer (T)

 Tx Tumor primer tidak bisa dinilai
T0 Tidak dapat dibuktikan adanya tumor primer
Tis Karsinoma in situ
T1 Tumor menginfiltrasi lapisan submukosa
T2 Tumor menginfiltrasi lapisan muskularis propia
T3 Tumor menginfiltrasi subserosa, serosa, atau lemak
perikolik/perirektal
T4 Tumor menginfiltrasi peritoneum viserale dan struktur /organ di dekatnya.
Kelenjar Getah Bening Regional (N)
Nx Kelenjar getah bening tidak dapat dinilai
N0 Tidak ditemukan adanya metastasis pada kelenjar getah bening
N1 Terdapat metastasis pada 1 s/d 3 kelenjar getah bening mesenterial
terdekat.
N2 Terdapat metastasis pada lebih dari 4 buah kelenjar getah bening
mesenterial
N3 Terdapat metastasis sepanjang pembuluh darah mesenterial kolon/rektum
Metastasis jauh (M)
Mx Adanya metastasis jauh tidak bisa dinilai
M0 Tidak terbukti adanya metastasis jauh
M1 Terdapat metastasis jauh

Dikutip dari : Marvin L. Corman, M.D.

 Gambar 2.13 Sistem Tumor-Node-Metastasis (TNM)

2.1.4.4 TNM, Dukes dan Modified Astler-Coller

Tabel 2.4 Perbandingan Sistem TNM, Duke, dan modifikasi Duke (Astler-Coller)
Astler-
Sistem TNM T N M Duke Coller
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0 A A
T2 N0 M0 B1
II T3 N0 M0 B B2
T4 N0 M0
III SetiapT N1 M0 C C1,C2
SetiapT N2, N3 M0
IV SetiapT Setiap N M1 D D

Dikutip dari : Clinical Manual Practical Oncology.

 Gambar 2.14 Stadium Karsinoma Kolorektal
2.1.5 Metastasis
Karsinoma Kolorektal mulai berkembang pada mukosa dan tumbuh sambil menembus
dinding dan meluas secara sirkuler. Di daerah rektum penyebaran ke arah anal jarang melebihi 2
sentimeter. Penyebaran perkontinuitatum menembus jaringan sekitar atau organ sekitarnya
misalnya ureter, vesika urinaria, uterus, vagina, atau prostat. Penyebaran limfogen terjadi ke
kelenjar parailiaka, mesenterium, dan paraaorta. Penyebaran hematogen terutama ke hati.
Penyebaran peritoneal mengakibatkan peritonitis karsinomatosa dengan atau tanpa asites.
 Gambar 2.15 Metastasis Karsinoma Kolorektal

2.1.6 Manifestasi Klinik

Keganasan Karsinoma Kolorektal adalah akhir dari suatu proses panjang, perubahan dari
mukosa kolon yang normal paling sedikitnya dibutuhkan 10 tahun. Karena proses yang panjang
ini, tidak mengherankan jika manifestasi klinis dari Karsinoma Kolorektal asymptomatic.
Manifestasi klinis yang menyertai Karsinoma Kolorektal, berhubungan dengan ukuran dan
lokasi dari karsinoma. Banyak tanda dan gejala dari Karsinoma Kolorektal bersifat non spesifik.
Umumnya gejala pertama timbul karena penyulit, yaitu gangguan faal usus, obstruksi,
perdarahan, atau akibat penyebaran. Ketika manifestasi klinis muncul, prognosis sudah menjadi
buruk karena Karsinoma Kolorektal telah berada pada stadium lanjut.
Gejala klinis karsinoma pada kolon kiri berbeda dengan yang kanan. Karsinoma kolon kiri
bersifat sikrotik sehingga lebih banyak menimbulkan stenosis dan obstruksi, terlebih karena feses
sudah menjadi padat. Pada karsinoma kolon kanan jarang terjadi stenosis dan feses masih cair
sehingga tidak ada faktor obstruksi. Nyeri pada kolon kiri lebih nyata daripada kolon kanan.
Tempat yang dirasakan sakit berbeda karena asal embrioniknya yang berlainan, yaitu dari usus
tengah dan usus belakang. Nyeri pada kolon kiri bermula di bawah umbilikus, sedangkan pada
kolon kanan di epigastrium.
Karsinoma yang berlokasi di sekum dan kolon asenden tidak khas, seringkali berupa gejala
umum berupa dispepsia, kelemahan umu, dan penurunan berat badan.
 Karsinoma kolon kiri dan rektum menyebabkan perubahan pola defekasi seperti konstipasi
atau defekasi dengan tenesmi. Makin ke distal letak tumor, feses makin menipis, atau lebih cair
disertai dengan darah atau lendir. Tenesmi merupakan gejala yang biasa didapat pada karsinoma
rektum. Perdarahan akut jarang dialami, demikian juga nyeri di daerah panggul berupa tanda
penyakit lanjut.

Tabel 2.5 Manifestasi Klinis Karsinoma Kolorektal Berdasarkan Lokasi

Kolon kanan Kolon kiri Rektum
Aspek klinis Kolitis Obstruksi Proktitis
Nyeri Karena penyusupan Karena obstruksi Tenesmi
Defekasi Diare atau diare Konstipasi Tenesmi terus-
berkala progresif menerus
Obstruksi Jarang Hampir selalu Tidak jarang
Darah pada feses Samar Samar atau Makroskopis
makroskopis
Feses Normal atau diare Normal Perubahan bentuk
Dispepsi Sering Jarang Jarang
Memburuknya Hampir selalu Lambat Lambat
keadaan umum
Anemia Hampir selalu Lambat Lambat
dikutip dari : Sjamsuhdrajat, R.

2.1.7 Diagnosis dan Pemeriksaan

2.1.7.1 Diagnosis
Diagnosis Karsinoma Kolorektal ditegakan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik,
rectal toucher (RT), dan rektosigmoidoskopi atau foto kolon dengan kontras ganda. Sebaiknya
untuk usia diatas 45 tahun, pemeriksaan ini dilakukan setiap tiga tahun. Kepastian diagnosis
ditentukan berdasarkan pemeriksaan patologi anatomi.

2.1.7.2 Pemeriksaan
Pada pemeriksaan, tumor kecil pada tahap dini tidak teraba pada palpasi perut, bila teraba,
menunjukkan keadaan yang sudah lanjut. Massa di dalam sigmoid lebih jelas teraba daripada
massa di bagian lain kolon. Pemeriksaan rectal toucher (RT) merupakan keharusan dan dapat
disusul dengan pemeriksaan rektosigmoidoskopi. Foto kolon dengan barium merupakan
kelengkapan dalam menegkan diagnosis Karsinoma Kolorektal. Biopsi dilakukan melalui
endoskopi.
Kolonoskopi merupakan cara pemeriksaan dengan ketepatan hampir 100% disusul dengan
foto kolon dengan barium dan kontras ganda sebesar 90 %, rektosigmoidoskopi sebesar 75%,
dan rectal toucher sebesar 40%.

Gambar 2.16 Kolonoskopi

Gambar 2.17 Rektosigmoidiskopi

 Gambar 2.18 Karsinoma Kolorektal dengan Pemeriksaan Barium Enema

Untuk menjaring subjek yang asymtomatic, tes yang cukup baik dilakuakan adalah tes feses
dalam darah (Fecal Occult Blood Test / FOBT). Pemeriksaan ini merupakan metode yang
sederhana dan sensitif untuk mendeteksi dini Karsinoma Kolorektal dan dapat mengarahkan
pada pemeriksaan yang lebih definitif. Meskipun sensitifitas FOBT tidak tinggi, tetapi dengan
pemeriksaan teratur dapat mendeteksi sekitar 92% dari karsinoma.
Pemeriksaan laboratorium lain yang bisa dilakukan adalah
1. Jumlah sel-sel darah untuk evaluasi anemia
2. Test Guaiac pada feces untuk mendeteksi bekuan darah di dalam feces, karena semua
Karsinoma Kolorektal mengalami perdarahan intermitten.
3. CEA (carcinoembryogenic antigen) merupakan protein yg dihasilkan oleh fetal tissues
(khususnya liver, intestinal, dan pancreatic tissue). Menghilang setelah lahir tapi sering
timbul pada saat sel yang berasal dari jaringan tersebut menjadi karsinoma. Oleh karena itu
CEA sebagai tumor marker. Antigen ini dapat dideteksi oleh radioimmunoassay dari serum
atau cairan tubuh lainnya.
4. Pemeriksaan kimia darah alkaline phosphatase dan kadar bilirubin dapat meninggi, indikasi
telah mengenai hepar. Test laboratorium lainnya meliputi serum protein, kalsium, dan
kreatinin.
5. Barium enema sering digunakan untuk deteksi atau konfirmasi ada tidaknya dan lokasi
tumor. Bila medium kontras seperti barium dimasukkan kedalam usus bagian bawah,
karsinoma tampak sebagai massa mengisi lumen usus, konstriksi, atau gangguan pengisian.
6. X-ray dada untuk deteksi metastase tumor ke paru-paru.
7. CT (computed tomography) scan, magnetic resonance imaging (MRI), atau pemeriksaan
ultrasonic dapat digunakan untuk mengkaji apakah sudah mengenai organ lain melalui
perluasan langsung atau dari metastase tumor.

Tabel 2.6 Ringkasan Diagnosis Karsinoma Kolorektal

Kolon kanan
- anemia dan kelemahan
- darah samar di feses
- dispepsia
- perasaan yang kurang enak diperut bagian bawah
- massa perut kanan bawah
- temuan koloskopi
Kolon kiri
- perubahan pola defekasi
- darah di feses
- gejala dan tanda obstruksi
- penemuan koloskopi
Rektum
- perdarahan rektum
- darah di feses
- perubahan pola defekasi
- pascadefekasi perasaan tidak puas atau rasa penuh
- penemuan tumor pada rectal toucher
- penemuan tumor rektosimoidoskopi
Dikutip dari : Sjamsuhdrajat, R.
 Gambar
2.19 Algorithma Skrining Karsinoma Kolorektal Pada Pasien Dengan Faktor Risiko
2.1.8 Diagnosis Banding
Berbagai kelainan di rongga perut yang bergejala sama atau mirip dengan Karsinoma
Kolorektal adalah ulkus peptik, neoplasma lambung, kolesistitis, abses hati, neoplasma hati,
abses apendiks, massa paraapendikular, diverkulitis, kolitis ulserosa, enteritis regional, proktitis
pascaradiasi, dan polip rektum.
Tabel 2.7 Ringkasan Diagnosis Banding Karsinoma Kolorektal
Kolon kanan Kolon tengah Kolon kiri Rektum
Abses apendiks Tukak peptik Kolitis ulserosa Polip
Massa apendiks Karsinoma Polip Proktitis
lambung
Amuboma Abses hati Divertikulitis Fisura anus
hemoroid
Enteritis regionalis Karsinoma hati Endometriosis Karsinoma anus
Kolesistitis
Kelainan pankreas
Kelainan saluran
empedu
Dikutip dari : Sjamsuhdrajat, R.

2.1.9 Penanganan
Penatalaksanaan keganasan Usus Besar primer hampir hanya berupa tindakan bedah
sebagai terapi kuratif dan terapi tambahan berupa kemoterapi dan radiasi hanya bersifat paliatif
dan tidak memberikan manfaat kuratif.
1. Pembedahan
Pembedahan bertujuan untuk mengeksisi lesi primer dengan batas adekuat, untuk
membentuk kembali kesinambungan usus bila mungkin dan untuk mencegah
komplikasi. Berbagai jalur penyebaran harus dipertimbangkan mencakup vena dan
perlu
Tindakan bedah kuratif :
a) Karsinoma sekum atau kolon asendens. Hemikolektomi terdiri dari bagian kolon yang di
darahi oleh a.ileokolika, a.ileokolika kanan dan a.kolika media termasuklimf, yaitu
kelenjar limf parakolika s.d kelenjar limf di pangkal a.mesenterika superior
b) Karsinoma kolon transversum. Reseksi kolon trnsversum, kedua fleksura hepatika dan
mesenterium daerah a.kolika media termasuk kelenjar limf
c) Karsinoma fleksura linealis atau karsinoma kolon desendens. Hemikolektomi kiri,
meliputi daerah a.kolika kiri dengan kelenjar limf sampai dengan kelenjar limf di pangkal
arteri mesenterika inferior.
d) Karsinoma sigmoid .Reseksi sigmoid dengan mesosigmoid termasuk kelenjar limf di
pangkal a.mesenterika inferior.
e) Karsinoma rektum. Reseksi abdominoperineal dengan kelenjar pelvis dan kelenjar
retroperitoneal.

2. Radiasi
Terapi radiasi sering diberikan sebelum operasi yang bertujuan untuk
mengerutkan atau memperkecil tumor (Shrink the tumor), merubah sel-sel keganasan
(Alter malignant cells), atau keduanya (both of them)
Setelah dilakukan hemikolektomi perlu dipertimbangkan untuk melakukan radiasi
dengan dosis yang adekuat. Kadang-kadang radiasi dilakukan sebelum operasi,
terutama pada karsinoma di rektum dan sigmoid yang dapat dilakukan tindakan
pembedahan.
3. Kemoterapi
Pemberian dari beberapa sitostatika yang dapat diberikan misalnya 5-
Fluorourasil (5-FU), Thio Tepa, Mitomicyn C. Pemberian yang paling umum
digunakan yaitu 5-Fluorourasil (5-FU).
 5-Fluorourasil (5-FU) merupakan suatu analog pirimidin, mempunyai satu atom
yang stabil pengganti atom hidrogen pada posisi 5 cincin urasil. Fluorin mengganggu
konversi asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat, mengakibatkan sel akan
kekurangan precursor penting dalam sintesis DNA sehingga menimbulkan gangguan
perkembangan sel dan akhirnya kematian sel.

2.1.10 Prognosis
Prognosis tergantung dari ada tidaknya metastasis jauh, yaitu klasifikasi penyebaran tumor
dan tingkat keganasan sel tumor.
Tumor yang terbatas pada dinding usus tanpa penyebaran, angka kelangsungan hidup 5
tahun adalah 80%, yang menembus dinding tanpa penyebaran 75%, dengan penyebaran kelenjar
32%, dan dengan metastasis jauh 1%. Bila disertai diferensiasi sel tumor buruk, prognosisnya
sangat buruk.

DAFTAR PUSTAKA

De Jong, W, R. Sjamsuhidajat. Buku Ajar IlmuBedah.Jakarta. Ed ke-3 EGC: 2010

Guyton, Arthur, C. Hall, John, E. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. Jakarta: EGC; 1997
Junqueira. Histologi Dasar. Edisi 12. Jakarta: EGC; 2012

Kumar, Cotrans, Robbins. Buku ajar Patologi. Edisi 7. Jakarta: EGC; 2013
Moore KL, Dalley AF, Agur AMR. Clinical Oriented AnatomyI. Ed 6. United States: Wolter
Kluwer; 2010