Terapi herbal Daun Sirsak (Annona muricata) untuk Pengobatan Kanker

Disusun Oleh :
Fadlan Saufi (1648201110066)
Kurnia (1648201110074)
Normila (1648201110086)

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH BANJARMASIN

i
 2017/2018
DAFTAR PUSTAKA
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1
2.1 Definisi Kanker.........................................................................................1
2.2 Patofisiologi Kanker..................................................................................2
2.3 Jenis-Jenis Kanker.....................................................................................3
2.4 Faktor Penyebab Kanker...........................................................................4
2.5 Gejala Kanker............................................................................................5
2.6 Proses Terjadinya Kanker.........................................................................5
2.7 Terapi Farmakologi...................................................................................7
BAB II ISI................................................................................................................8
2.1 Prinsip-prinsip terapi /farmakologi dengan obat herbal............................8
2.1 Mekanisme kerja obat sintesis............................................................8
2.2 Pendekatan obat herbal.....................................................................12
2.3 Contoh penerapan.............................................................................16
2.2 Contoh –contoh Bahan alam untuk obat kanker.....................................17
2.3 Uraian lengkap tanaman..........................................................................18
2.3.1 Tinjauan Botani : Klasifikasi, ciri spesifik tanaman........................18
2.3.2 Penggunaan terapi tradisional..........................................................19
2.3.3 Efek terapetik obat herbal................................................................21
2.3.4 Farmakodinamik..............................................................................27
2.3.5 Uji Klinis..........................................................................................28
2.3.6 Toksisitas /Keamanan......................................................................29
2.3.7 Takaran obat herbal, penyusunan formula obat herbal....................31
2.3.8 Kemungkinan interaksi obat herbal.................................................31
2.3.9 Aktivitas lainnya .............................................................................32
2.3.10 contoh produk..................................................................................32
DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................iii

ii
 BAB I
PENDAHULUAN

2.1 Definisi Kanker

Kanker adalah penyakit akibat perkembangbiakan abnormal dari berbagai

jenis sel dalam tubuh (Cooper dan Hausman, 2007).

2.2 Patofisiologi Kanker

Pada tingkat sel, perkembangan kanker dipandang sebagai proses

multistep yang melibatkan mutasi dan seleksi untuk sel-sel dengan kapasitas
yang semakin meningkat untuk proliferasi, kelangsungan hidup, invasi, dan
metastasis (Cooper dan Hausman, 2007).

Mekanisme terjadinya kanker :

 Langkah pertama dalam proses ini adalah inisiasi tumor, dianggap

sebagai hasil dari perubahan genetik yang menyebabkan proliferasi sel
tunggal yang tidak normal.

 Proliferasi sel kemudian mengarah pada pertumbuhan populasi sel

tumor yang berasal secara klonal.

 Perkembangan tumor berlanjut ketika mutasi tambahan terjadi dalam

sel-sel populasi tumor. Beberapa mutasi ini memberikan keuntungan
selektif pada sel, seperti pertumbuhan yang lebih cepat, dan keturunan

1
 sel yang menghasilkan mutasi seperti itu akan menjadi dominan dalam
populasi tumor. Proses ini disebut seleksi klon, karena klon baru sel
tumor telah berevolusi berdasarkan laju pertumbuhannya yang
meningkat atau sifat-sifat lain (seperti kelangsungan hidup, invasi, atau
metastasis) yang memberikan keuntungan selektif.

 Seleksi klonal terus berlanjut sepanjang perkembangan tumor, sehingga

tumor terus menjadi lebih cepat tumbuh dan semakin ganas (Cooper
dan Hausman, 2007).

Kelompok tahap anatomi kanker (Feng, Yixiao et al, 2018)

Stage / Stadium Definisi

2
Stadium 0 Karsinoma Duktal In Situ

Stadium I IA Tumor invasif primer dengan ukuran <20

mm Tanpa keterlibatan nodus

IB Micrometastases Nodal (> 0,2 mm, <2,0 mm)

dengan atau tanpa tumor primer ≤20 mm

Stadium II IIA Metastasis kelenjar getah bening Level I, II

bergerak dengan tumor primer <20 mm;
Atau >20 mm, ≤50 mm tumor tanpa
keterlibatan nodal.

IIB Metastasis kelenjar getah bening Level I, II

yang bergerak dengan tumor >20 mm, ≤50
mm; Atau tumor >50 mm tanpa keterlibatan
nodal.

Stadium III IIIA Metastasis kelenjar getah bening Level I, II

yang dapat bergerak dengan tumor> 50 mm;
Atau segala ukuran tumor primer dengan
ipsilateral Level I, II atau metastasis kelenjar
getah bening tetap

IIIB Tumor primer dengan invasi kulit

IIIC Tumor primer beberapa ukuran dengan

metastasis kelenjar getah bening Tingkat III
ipsilateral atau supraklavikular; Atau dengan

3
 ipsilateral Level I, II dan metastasis kelenjar
getah bening internal

Stadium IV Beberapa kasus dengan metastasis organ jauh

2.3 Jenis – jenis Kanker

Sebagian besar kanker merupakan salah satu dari tiga kelompok utama
yaitu : (Cooper dan Hausman, 2007).

 Karsinoma, yang meliputi sekitar 90% kanker pada manusia, adalah

keganasan sel epitel.

 Sarkoma, yang jarang terjadi pada manusia, adalah tumor padat dari
jaringan ikat, seperti otot, tulang, tulang rawan, dan jaringan berserat.

 Leukemia dan limfoma, yang menyumbang sekitar 8% dari keganasan

manusia, masing-masing berasal dari sel pembentuk darah dan dari sel
sistem kekebalan tubuh.

Tumor selanjutnya diklasifikasikan menurut jaringan asalnya (mis.,

Karsinoma paru atau payudara) dan jenis sel yang terlibat. Sebagai contoh,
fibrosarcoma timbul dari fibroblas, dan leukemia eritroid dari prekursor
eritrosit (sel darah merah). Meskipun ada banyak jenis kanker, hanya
beberapa yang sering terjadi yaitu : (Cooper dan Hausman, 2007).

4
2.4 Faktor Penyebab Kanker

Kanker dapat disebabkan oleh perkembangbiakan abnormal dari berbagai

jenis sel dalam tubuh, sehingga ada lebih dari seratus jenis kanker yang
berbeda, yang dapat bervariasi secara substansial dalam perilaku dan respons
terhadap pengobatan (Cooper dan Hausman, 2007).

Zat yang menyebabkan kanker disebut karsinogen. Selain itu, kanker juga
bisa disebabkan oleh radiasi, bahan kimia, dan virus, telah ditemukan memicu
kanker pada hewan percobaan dan manusia (Cooper dan Hausman, 2007).

Karsinogen ini umumnya disebut sebagai agen pemicu, karena induksi

mutasi pada gen target utama dianggap sebagai peristiwa awal yang mengarah
pada perkembangan kanker. Beberapa agen pemicu yang berkontribusi pada
kanker manusia termasuk radiasi sinar ultraviolet matahari (penyebab utama
kanker kulit), bahan kimia karsinogenik dalam asap tembakau, dan aflatoksin
(karsinogen hati yang kuat yang dihasilkan oleh beberapa cetakan yang
mencemari persediaan kacang dan biji-bijian yang disimpan secara tidak tepat).
Karsinogen dalam asap tembakau (termasuk benzo (a) pyrene,
dimethylnitrosamine, dan senyawa nikel) adalah penyebab utama kanker

5
manusia. Merokok adalah penyebab tak terbantahkan dari 80 hingga 90%
kanker paru-paru, serta terlibat dalam kanker rongga mulut, faring, laring,
kerongkongan, dan tempat-tempat lain (Cooper dan Hausman, 2007).

2.5 Gejala Kanker

Menurut penelitian Surg Clin N Am (2005), Anoreksia dan cachexia

adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada bayi kanker stadium
lanjut. Cachexia lebih sering terjadi pada anak-anak dan orang tua dan menjadi
lebih jelas dengan stadium lanjut. Penurunan berat badan tanpa disengaja
adalah karakteristik dari tumor. Delapan puluh persen dari pasien yang
memiliki kanker saluran cerna bagian atas dan 60% pasien yang memiliki
kanker paru-paru telah kehilangan sejumlah besar berat badan pada saat
diagnosis.

Anoreksia terjadi pada kanker stadium lanjut, meskipun kebutuhan

meningkat kalori. Kanker melepaskan keseimbangan normal antara sinyal
nafsu makan dan pengeluaran energi. Anoreksia yang diukur dengan asupan
makanan, tidak berkorelasi baik dengan tingkat penurunan berat badan.
Penurunan berat badan yang secara tiba-tiba, meskipun nafsu makannya
normal . Anoreksia pada kanker berupa nafsu makan menurun, rasa kenyang
dini, perubahan preferensi makanan, atau kombinasi dari semua ini.

2.6 Proses Terjadinya Penyakit Kanker

6
 Inisiasi tumor didefinisikan sebagai suatu proses di mana sel-sel normal
diubah sehingga mereka dapat membentuk tumor. Ini adalah fase pertama
dalam perkembangan tumor. Mutagen, zat yang menyebabkan kanker bisa
menjadi inisiator tumor. Kemudian terjadi tumor formation atau pembentukan
tumor yang merupakan fase kedua, di mana sel normal diubah menjadi sel
kanker. Proses ini ditandai oleh perubahan pada tingkat sel, genetik, dan
epigenetik serta pembelahan sel yang abnormal. Selanjutnya tumor
progression atau perkembangan tumor adalah fase ketiga dan terakhir dalam
perkembangan tumor. Fase ini ditandai dengan peningkatan kecepatan
pertumbuhan dan invasi sel tumor. Sebagai hasil dari perkembangan,
perubahan fenotip terjadi dan tumor menjadi lebih agresif dan memperoleh
potensi ganas yang lebih besar (World Cancer Research Fund Network,2018)

7
 Faktor-faktor yang membahayakan normal regulasi proses seluler dan
akhirnya menyebabkan kanker telah menjadi subjek aktivitas penelitian yang
intens selama beberapa dekade. Faktor-faktor ini secara luas dapat
dikategorikan menjadi dua kelompok :

 Faktor ‘endogen’ muncul dari proses dalam tubuh, seperti mutasi genetik
yang diturunkan, atau hormonal atau faktor metabolisme.

 Faktor 'eksogen' yang berasal dari lingkungan Hidup (World Cancer

Research Fund Network,2018).

2.7 Terapi Farmakologi

8
(Falzone et al.2018)

9
 BAB II
ISI

2.1 Prinsip-prinsip terapi /farmakologi dengan obat herbal

2.1.1 Mekanisme kerja obat sintesis

10
(Calman, K.C el at, 1980)

11
 Klasifikasi obat anti-kanker berdasarkan mekanisme kerjanya memiliki
banyak daya tarik, tetapi bagi banyak obat, mekanisme aksi yang tepat pada
tingkat biokimiawi tetap tidak jelas. Memang, mereka mungkin memiliki
beberapa mekanisme. Klasifikasi ini mengelompokkan obat sesuai dengan
pengaruhnya terhadap fisiologi sel. Dengan demikian, obat dikelompokkan
sebagai obat yang mengganggu sintesis prekursor asam nukleat, yang
berinteraksi dengan DNA (memblokir transkripsi atau translasi), yang

12
mengganggu sintesis RNA dan protein atau yang berinteraksi secara khusus
dengan protein tertentu (Calman, K.C et al, 1980).

Varian dari klasifikasi ini membagi obat sesuai dengan fase siklus sel di
mana mereka paling beracun. Jenis klasifikasi ini tergantung pada
pengembangan uji sel-sel klonogenik (sel-sel keras yang mampu
merekonstruksi populasi), memungkinkan perbandingan efek obat anti-kanker
pada sumsum tulang normal dan sel-sel ganas, dalam hal ini sel limfoma.
Dalam model ini, obat sitotoksik menyebabkan tiga pola respons ketika fraksi
sel normal dan tumor yang bertahan hidup diplot terhadap dosis obat anti
kanker (Calman, K.C et al, 1980).

13
 Dengan demikian, tiga kelas obat telah diidentifikasi dalam sistem
pengujian ini, dan mereka dinamai sebagai berikut: (Calman, K.C et al, 1980)

1) Kelas satu - siklus sel non-spesifik - kesimpulannya adalah bahwa obat

ini membunuh sel terlepas dari apakah mereka berada dalam siklus sel.

2) Kelas dua - siklus sel (fase-) spesifik - dataran tinggi kurva kelangsungan
hidup menunjukkan bahwa ada proporsi sel (baik yang normal maupun
yang ganas) yang tidak terbunuh, bahkan dengan peningkatan dosis yang
masif. Sel-sel yang resisten ini mencerminkan fakta bahwa golongan obat
ini hanya beracun bagi sel-sel dalam fase-fase tertentu dari siklus sel, dan
sumsum tulang dan sel-sel tumor yang tidak berada dalam fase siklus sel
ini pada saat perawatan obat terlepas dari toksisitas.

3) Kelas tiga - siklus sel (non-fase-) spesifik - obat yang membunuh

semakin banyak sel dengan dosis yang meningkat, tetapi di mana sel-sel
sumsum tulang (dengan fraksi pertumbuhan yang rendah) kurang sensitif
terhadap pengobatan dibandingkan sel-sel tumor (dengan fraksi
pertumbuhan yang lebih tinggi).

14
Agen Alkilasi (Alkylating Agents)

Zat alkilasi membunuh sel dengan mengikat hidrokarbon secara kovalen, atau
gugus alkil, ke DNA sel. Ini menyebabkan ikatan silang DNA dan putusnya
untaian yang menghasilkan apoptosis (kematian sel terprogram) atau nekrosis
sel. Pembelahan sel yang cepat paling rentan terhadap alkilasi DNA, tetapi
alkilasi juga dapat terjadi pada sel diam. Karena ada beberapa pembunuhan
yang dicapai dalam sel diam, beberapa efek agen alkilasi adalah spesifik non
fase (Mihlon, F. Et al, 2010).

2.1.2 Pendekatan obat herbal

Golongan Obat Antikanker dan Mekanisme Kerja

15
 Antimetabolit

Antimetabolit adalah agen yang secara struktural terkait dan bersaing

dengan molekul fisiologis dalam pembentukan makromolekul seluler.
Makromolekul yang dihasilkan yang menggabungkan antimetabolit ke
dalam kerangka kerjanya tidak memiliki fungsi komponen seluler yang
sesuai normal. Sebagian besar antimetabolit yang digunakan dalam
kemoterapi kanker memengaruhi sintesis DNA atau asam ribonukleat
(RNA), dan ini biasanya dengan mengganti nukleotida (mis., 6-
mercaptopurine) atau menekan sintesis nukleotida (mis., Metotreksat dan
5-fluorourasil). DNA atau RNA yang menggabungkan nukleotida
antimetabolit nonfisiologis menghasilkan pembentukan protein seluler
terpotong, dan akhirnya kematian sel apoptosis. Karena sintesis DNA
terjadi selama fase sintetik dari siklus sel, antimetabolit yang bertindak
oleh mekanisme ini spesifik fase-sel (Mihlon, F. Et al, 2010).

 Produk Alami

Produk alami adalah agen kemoterapi yang berasal dari tanaman,

jamur, atau bakteri; agen-agen ini beragam dalam mekanisme aksi mereka.
Dua kategori utama produk alami adalah alkaloid tumbuhan dan antibiotik
antineoplastik (Mihlon, F. Et al, 2010).

Alkaloid tanaman seperti vincristine, vinblastine, dan paclitaxel

menghambat pergerakan mikrotubulus, yang membentuk kerangka
sitoskeletal sel yang memungkinkan pengangkutan komponen seluler
secara intraseluler. Mikrotubulus fungsional sangat penting selama mitosis
karena spindel mitosis mikrotubular menarik kromosom yang direplikasi
ke kedua sisi sel pembagi. Jika transportasi kromosom yang direplikasi
terganggu, sel pembagi tidak dapat membelah dan sel-sel tumor tidak
dapat berkembang biak. Alkaloid tanaman memberikan efek terbesar
selama fase mitosis replikasi sel; Namun, karena mikrotubulus membentuk

16
kerangka kerja yang memungkinkan transpor intraseluler di kedua sel
diam dan aktif mereplikasi, alkaloid tanaman relatif spesifik nonphase
(Mihlon, F. Et al, 2010).

Antibiotik antineoplastik seperti doxorubicin dan mitomycin C

diekstraksi dari berbagai spesies genus Streptomyces, yang merupakan
jenis actinobacteria yang biasa ditemukan di tanah dan vegetasi yang
membusuk. Menariknya, banyak antibiotik non-antitumoral seperti
vankomisin dan amfoterisin B juga berasal dari spesies Streptomyces.
Doxorubicin dan mitomycin C keduanya digunakan dalam IR suite dalam
rejimen kemoterapi intraarterial hati, dan antibiotik antineoplastik ketiga,
bleomycin, umumnya digunakan dalam pleurodesis (Mihlon, F. Et al,
2010).

Doksorubisin menghambat aksi DNA topoisomerase, yang merupakan

enzim yang mengurangi torsi pada heliks ganda DNA yang terakumulasi
karena DNA berulang kali dilepas dan digulung ulang selama transkripsi
dan replikasi. Topoisomerase mengurangi torsi ini dengan memotong
heliks DNA, memungkinkan rantai lepas, dan kemudian memgikat
kembali ujung yang bebas. Doksorubisin menghambat reaksi penempelan
kembali, dan penumpukan untaian DNA akhirnya mengarah pada
apoptosis atau nekrosis sel. Doksorubisin digunakan secara luas dalam
kemoterapi sistemik untuk berbagai jenis tumor, dan toksisitas pemberian
dosis meliputi kardiotoksisitas dan mielosupresi. Administrasi intraarterial
memungkinkan untuk pengiriman konsentrasi tinggi ke lingkungan tumor
lokal dengan konsentrasi dan toksisitas sistemik yang relatif kurang, dan
digunakan secara teratur dalam pengobatan kanker hati (Mihlon, F. Et al,
2010).

Mitomycin C adalah antibiotik antineoplastik yang menyebabkan

ikatan silang DNA dalam reaksi yang mirip dengan yang diamati dengan
zat alkilasi mustard. Reaksi ini paling baik dikatalisis dalam lingkungan

17
yang kurang oksigen. Secara sistemik, mitomycin C digunakan dalam
rejimen kombinasi untuk mengobati kanker payudara, kerongkongan, dan
pencernaan. Toksisitas dominan terkait dengan supresi sumsum tulang
yang tertunda, yang onsetnya bisa berbulan-bulan setelah terapi.
Mitomycin C juga digunakan dalam kemoterapi dan kemoembolisasi
intraarterial hati (Mihlon, F. Et al, 2010).

Bleomycin menggabungkan zat besi bebas dalam nukleus sel, dan

menggunakannya sebagai substrat untuk reaksi reduktif yang
menghasilkan radikal oksigen bebas. Radikal oksigen ini bereaksi dengan
DNA dan RNA untuk menyebabkan putusnya rantai yang pada akhirnya
menyebabkan kematian sel. Bleomycin digunakan dalam rejimen
kombinasi sistemik manusia, dan toksisitas pembatas dosis adalah
toksisitas paru yang dapat menyebabkan fibrosis paru. Dalam rangkaian
intervensi, bleomycin digunakan sebagai sclerosant dalam pleurodesis
kimia dalam pengobatan efusi pleura ganas. Dari dosis intracavitary yang
disampaikan, sekitar setengah masuk ke dalam sirkulasi sistemik (Mihlon,
F. Et al, 2010).

 Garam Platinum

Senyawa platinum menyebabkan hubungan silang intrastrand dan

interstrand dalam DNA yang akhirnya menghasilkan apoptosis sel.
Senyawa platinum memasuki sel secara dominan oleh difusi pasif. Setelah
senyawa berdifusi ke dalam inti sel, ia berikatan dengan basis guanin atau
adenin pada untai DNA, membentuk saluran DNA monoadduct.
Monoadduct kemudian berikatan dengan basis guanine atau adenine lain
pada untai yang sama atau pada untai yang berlawanan dalam heliks DNA
untuk membentuk ikatan silang. Tautan silang interstrand mengunci dua
helai heliks DNA bersama-sama, yang menghambat aksi enzim yang
membuka ritsleting heliks DNA untuk replikasi dan transkripsi DNA.
Tautan silang intrastrand, yang terjadi lebih mudah daripada taut silang

18
interstrand, menyebabkan tikungan tidak wajar pada heliks DNA yang
dianggap dikenali oleh enzim yang mendeteksi kerusakan DNA yang
kemudian secara refleks memicu kaskade apoptosis. Senyawa platinum
menyebabkan apoptosis paling mudah di dalam sel yang bereplikasi aktif,
dan oleh karenanya relatif spesifik fase sel (Mihlon, F. Et al, 2010).

 Inhibitor Multikinase

Protein kinase adalah protein transmembran yang memiliki komponen

intraseluler dan ekstraseluler yang digunakan dalam jalur pensinyalan sel,
yang meliputi jalur yang terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi seluler.
Komponen jalur karsinogenik multistep yang diamati pada HCC dan
banyak kanker lainnya melibatkan mutasi yang menghasilkan aktivasi
konstitutif dari salah satu kinase ini sehingga selalu "aktif". Ini
menghasilkan proliferasi dan diferensiasi seluler abnormal (Mihlon, F. Et
al, 2010).

Sorafenib adalah inhibitor multikinase oral dari reseptor untuk VEGF

(faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah) yang juga menargetkan
komponen seluler tumor lainnya. Ini digunakan dalam pengobatan
sistemik dari tumor yang sangat vaskular seperti HCC dan karsinoma sel
ginjal. Dengan menghambat VEGF, sorafenib menurunkan angiogenesis
tumor, yang menyebabkan kekurangan nutrisi dalam sel tumor dan
nekrosis sel yang dihasilkan. Sebelum sorafenib, tidak ada kemoterapi
sistemik yang terbukti meningkatkan hasil pada HCC lanjut. Sebuah studi
multicenter terkontrol plasebo yang diterbitkan pada tahun 2008 oleh
Llovet et al menunjukkan rata-rata peningkatan waktu hidup 3 bulan dan

19
waktu untuk perkembangan radiologis dalam pengobatan HCC, dan
sekarang tidak jarang bagi pasien yang datang ke IR untuk perawatan
HCC lanjut untuk menerima agen sistemik ini sebagai bagian dari rejimen
mereka. Efek samping yang umum termasuk diare, penurunan berat badan,
reaksi kulit tangan-kaki, dan hipofosfatemia (Mihlon, F. Et al, 2010).

 Pengubah Respons Biologis dan Agen Hormon

Pengubah respons biologis dan agen hormon mencakup beragam agen

yang digunakan dalam pengobatan kanker, dan meskipun mereka tidak
umum digunakan dalam terapi lokoregional, kelas utama akan dibahas
secara singkat demi kelengkapan. Interferon adalah imunomodulator kuat
yang mengaktifkan jalur seluler yang mengatur sistem kekebalan bawaan
(sel T, makrofag, dll.) Dan digunakan untuk mengobati keganasan
hematologis dan tumor padat. Interleukin-2 meningkatkan aktivitas
sitolitik sel T sitotoksik dan pembunuh alami, dan digunakan untuk
mengobati melanoma metastatik dan karsinoma sel ginjal metastatik.
Histone deacetylase inhibitor adalah kelas agen baru yang menarik yang
mempengaruhi protein pengemasan DNA yang diperlukan untuk
transkripsi, dan dengan demikian menyebabkan terhambatnya
pertumbuhan sel dan apoptosis. Antibodi monoklonal direkayasa untuk
mengikat reseptor yang secara selektif diekspresikan pada permukaan sel
dari beberapa jenis tumor. Setelah terikat pada permukaan sel tumor,
antibodi tersebut memblokir pensinyalan reseptor pertumbuhan dalam
kebanyakan kasus (mis., Cetuximab dan trastuzumab), meskipun beberapa
agen bekerja melalui mekanisme imunologis (mis., Rituximab). Efek
utama menyebabkan lisis sel tumor yang ditandai; Namun, reseptor
ditemukan pada banyak tipe sel normal juga (mengarah ke reaksi umum
seperti ruam). Antibodi monoklonal biasanya digunakan dalam rejimen
kombinasi yang digunakan untuk mengobati limfoma non-Hodgkin
(rituximab) dan kanker payudara metastasis (trastuzumab). Agen hormon
memanipulasi jalur endokrin dari jenis tumor tertentu yang rentan, dan

20
 termasuk aromatase inhibitor yang digunakan dalam kanker payudara
reseptor-positif serta antiandrogen yang digunakan untuk mengobati
kanker prostat metastatik (Mihlon, F. Et al, 2010).

2.1.3 Contoh penerapan

a. Aktivitas sitotoksik

b. Aktivitas anti-protozoa

c. Aktivitas insektisida, larvisidal dan pembasmi

d. Aktivitas antioksidan

e. Aktivitas antibakteri dan antivirus

f. Aktivitas hipoglikemik

g. Kegiatan hepatoprotektif dan gastroprotektif

h. Aktivitas anti-inflamasi dan anti-nosiseptif

i. Aktivitas anxiolytic dan anti-stres

j. Aktivitas hipotensi

k. Penyembuhan luka (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

2.2 Contoh –contoh Bahan alam untuk obat kanker

21
22
 (Yin,Shu-Yi, et al. 2013)

2.3 Uraian lengkap Tanaman

2.3.1 Tinjauan Botani Daun Sirsak

Klasifikasi : (www.itis.gov)

Kingdom Plantae

Subkingdom Viridiplantae

Infrakingdom Streptophyta

Superdivision Embryophyta

Division Tracheophyta

23
 Subdivision Spematophytina

Class Magnoliopsida

Superorder Magnilianae

Order Magnoliales

Family Annonaceae

Genus Annona L.

Species Annona Muricata L.

Ciri Spesifik Tanaman :

Pohon sirsak memiliki tinggi sekitar 5-10 m dan diameter 15-83 cm dengan
cabang rendah. Itu cenderung mekar dan berbuah hampir sepanjang tahun,
tetapi ada lebih banyak musim yang ditentukan tergantung pada ketinggian.
Ini didistribusikan di daerah tropis Amerika Tengah dan Selatan, Afrika Barat
dan Asia Tenggara, pada ketinggian di bawah 1.200 m di atas permukaan
laut, dengan suhu antara 25 dan 28 ̊ C, kelembaban relatif antara 60 dan 80%,
dan curah hujan tahunan di atas 1500 mm. Buah sirsak adalah berry ovoid
kolektif yang dapat dimakan, berwarna hijau gelap. Berat rata-rata adalah 4
kg di beberapa negara, tetapi di Mexico, Venezuela dan Nikaragua, beratnya
berkisar antara 0,4 dan 1,0 kg. Setiap buah dapat mengandung 55-170 biji
hitam saat segar dan berubah menjadi coklat muda saat kering. Dagingnya

24
putih dan lembut dengan aroma dan rasa yang khas (Coria-Tellez, Ana V., et
al, 2018).

2.3.2 Penggunaan terapi tradisional

Daun, kulit kayu, buah dan biji A. muricata telah menjadi subyek
penggunaan obat yang tak terhitung jumlahnya. Tabel dibawah ini mencatat
penggunaan obat tradisional yang telah dilaporkan untuk spesies ini, serta
tempat di mana mereka digunakan. Sediaan yang paling banyak digunakan
dalam pengobatan tradisional adalah rebusan kulit kayu, akar, biji atau daun
dan aplikasi bervariasi. Di Indonesia, kepulauan Karibia dan negara-negara
Pasifik Selatan, daunnya digunakan saat mandi untuk mengobati penyakit
kulit, sedangkan di Mauritius, New Guinea dan Ekuador, aplikasi daun
bersifat lokal di lokasi nyeri. Konsumsi rebusan daun digunakan sebagai
analgesik di Brasil, Martinik, Meksiko dan Nikaragua, sementara di beberapa
negara seperti Benin, Karibia, Kuba dan Mexico, digunakan untuk mengobati
ketidaknyamanan yang terkait dengan pilek, flu, dan asma. Penduduk asli
Malaysia menggunakan daun A. muricata untuk mengobati kulit (eksternal)
dan parasit internal. Penggunaan daun untuk mengobati malaria sangat
penting di negara-negara tropis seperti Kamerun, Togo, dan Vietnam. Di
Ghana, A. muricata dan beberapa tanaman lainnya diurai menjadi campuran
dan digunakan di kamar mandi tempat perempuan duduk (Coria-Tellez, Ana
V., et al, 2018).

Buah ini tidak hanya dihargai sebagai makanan, tetapi jus digunakan
sebagai galactogogue untuk mengobati diare, penyakit jantung dan hati, dan
terhadap parasit usus di Amerika Selatan. Akhir-akhir ini, penggunaan obat
daun A. muricata termasuk pengobatan untuk hipertensi, diabetes dan kanker.
Beberapa pasien menggunakan rebusan atau kapsul A. muricata untuk kanker
dan perawatan farmakologis (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

25
 Buah, biji, daun dan akar mentah juga digunakan sebagai biopestisida,
bioinsektisida dan penolak serangga topikal. Pentingnya spesies ini dalam
pengendalian hama ditunjukkan dalam edisi ‘‘ Tindakan pestisida dan
alternatif untuk Amerika Latin ”, yang merekomendasikan penggunaan
ekstrak air A. muricata untuk mengendalikan larva lepidopteran, kutu daun
dan thrips, antara lain (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

26
 2.3.3 Efek terapetik obat herbal

Studi in vitro

Sebagian besar studi in vitro berhubungan dengan aktivitas sitotoksik (30%)

diikuti oleh aktivitas antiprotozoal (23%) dan aktivitas insektisida (18%).

27
29% sisanya sesuai dengan aktivitas antioksidan dan aktivitas antimikroba
dan antivirus (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

a. Aktivitas sitotoksik

Bioaktivitas ini dianggap selektif karena beberapa ekstrak yang dipelajari

secara in vitro terbukti lebih toksik pada garis sel kanker daripada sel
normal. Nawwar et al. (2012) melaporkan 1,6 μg / ml dan 50 μg / ml dari
ekstrak hidroalkohol daun A. muricata meningkatkan viabilitas sel non-
kanker sedangkan 100 μg / ml tidak mengubah viabilitasnya. Aktivitas
selektif ini juga telah dilaporkan menginduksi penyembuhan. Pada sel
tumor, waktu penyembuhan meningkat, sedangkan pada tikus, waktu
penyembuhan luka yang diinduksi berkurang. Demikian juga, dalam studi
bioaktivitas lain, jenis ekstrak sangat menentukan dalam hasil yang
diperoleh. Pelarut organik, pentanoik dan etanol, adalah ekstrak A.
muricata paling aktif terhadap sel kanker yang ditanam secara in vitro
(Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

b. Aktivitas anti-protozoa

Ekstrak A. muricata dan beberapa senyawanya yang terisolasi telah

menunjukkan efektivitas terhadap protozoa untuk mengobati penyakit
seperti halnya genus Plasmodium, Leishmania, Biomphalaria,
Trypanosoma, dan Entamoeba, untuk mengobati malaria, leishmaniasis,
schistosomiasis, chagas, dan amebiasis penyakit masing-masing. Efek
anti-plasmodik memiliki minat khusus karena diperlukan obat antimalaria
di daerah tropis. Ekstrak metanol dari spesies ini telah menunjukkan
penghambatan parasit ini secara in vitro tetapi dengan efektivitas yang
lebih rendah daripada obat-obatan komersial chloroquine dan artemisinin
(Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

c. Aktivitas insektisida, larvisidal dan pembasmi

28
A. muricata menunjukkan aktivitas insektisida dari biji, daun, kulit kayu,
batang, akar dan bunga. Ekstrak etanol menghambat larva serangga Aedes
aegypti, Anopheles albimanus, dan serangga yang mempengaruhi tanaman
seperti Spodoptera litura, Callosobruchus maculatus dan Plutella xylostella.
Ekstrak biji A. muricata telah menunjukkan aktivitas insektisida paling aktif,
mungkin karena kandungan senyawa kimia seperti alkaloid, asam lemak dan
asetogenin. Tindakan insektisida alkaloid sirsak belum sepenuhnya diteliti.
Asam lemak beracun bagi serangga dengan cara yang berbeda: dengan
menghirup senyawa yang mudah menguap, melalui kontak dengan film di
permukaan air, dan melalui penetrasi karena sifat amfibi dari beberapa
senyawa. Teknologi baru, seperti nano science, sedang mengeksplorasi
pengembangan produk pengendalian nyamuk yang ramah lingkungan, efektif,
murah dan mudah diterapkan. Untuk tujuan ini, nanopartikel perak hijau yang
disintesis menggunakan ekstrak kasar air A. muricata menunjukkan toksisitas
larva Aedes aegypti (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

d. Aktivitas antioksidan

Beberapa pemeriksaan antioksidan telah dilakukan pada A. muricata. Correa-

Gordillo et al. (2012) menyusun studi tentang aktivitas antioksidan A.
muricata mempertimbangkan pengujian yang berbeda, bagian tanaman yang
berbeda, dan berbagai pelarut yang digunakan. Beberapa metode yang
digunakan untuk menentukan kapasitas antioksidan total termasuk kapasitas
pembersihan radikal bebas menggunakan DPPH dan tes ABTS +, penentuan
radikal oksigen dengan uji ORAC, daya reduksi oleh uji FRAP dan
pemutihan b-karoten (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

Aktivitas antioksidan telah dievaluasi dalam pulp segar dan beku, jus, dan
daun segar atau kering. Aktivitas antioksidan pulp yang diukur oleh ABTS,
FRAP dan ORAC memberikan hasil bahwa senyawa antioksidan dari A.
muricata terutama lipofilik, dan mekanisme kerjanya adalah dengan
sumbangan hidrogen (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

29
 Komposisi ekstrak bervariasi tergantung pada pelarut yang digunakan.
Sebagai contoh, ekstrak daun metanol, etanol, n-butanol dan berair
menunjukkan aktivitas antioksidan yang berbeda yang diukur oleh DPPH
(Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

e. Aktivitas antibakteri dan antivirus

A. muricata menunjukkan aktivitas antibakteri terhadap bakteri gram positif

dan gram negatif, sebanding dengan streptomisin antibiotik standar.
Kemanjuran bioaktivitasnya tergantung pada jenis pelarut yang digunakan
dalam ekstraksi. Selain aktivitas antimikroba langsung, aktivitas modulatory
juga telah dilaporkan. Kombinasi ekstrak etanol dan pengobatan antibiotik
meningkatkan potensiasi antibiotik terhadap strain E. coli dan S. aureus yang
resistan terhadap beberapa obat. Ekstrak etanol dari batang dan kulit A.
muricata juga menunjukkan aktivitas antivirus secara in vitro terhadap virus
Herpes simplex (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

Studi in vivo ekstrak dan senyawa terisolasi

Studi in vivo yang paling banyak ditemui adalah studi hipoglikemik,

antitumorigenik, hepato dan gastro pelindung(Coria-Tellez, Ana V., et al,
2018).

a. Aktivitas hipoglikemik

Ekstrak daun A. muricata menunjukkan aktivitas hipoglikemik pada model

murine. Dalam studi ini, efek ekstrak air dan metanol daun A. muricata pada
pengurangan konsentrasi glukosa darah pada tikus dengan diabetes yang
diinduksi dengan streptozotocin (STZ) dievaluasi, dan histologi dan biokimia

30
pankreas diamati. Sel β pankreas pada tikus yang diberikan ekstrak A.
muricata tidak menunjukkan perubahan yang biasanya ditemukan pada tikus
diabetes. Peningkatan aktivitas enzimatik antioksidan dan konten insulin
dalam serum pankreas dilaporkan. Dekat kadar glukosa darah normal, berat
badan, asupan makanan dan air, profil lipid dan pertahanan oksidatif dicapai
setelah sebulan perawatan sehari-hari dengan ekstrak A. muricata, yang dapat
mencegah efek buruk dari STZ oleh antioksidan dan efek perlindungan pada
sel β pankreas. Juga telah dilaporkan bahwa ada korelasi positif antara
kandungan tanin, flavonoid dan triterpenoid dan penghambatan α-
glukosidase. Flavonoid menghambat α-glukosidase melalui ikatan
hidroksilasi dan substitusi pada cincin β. Penghambatan ini mengurangi
hidrolisis karbohidrat dan penyerapan glukosa, dan menghambat metabolisme
karbohidrat menjadi glukosa (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

b. Aktivitas anti kanker

Ekstrak etil asetat dari daun A. muricata menunjukkan sifat kemopreventif

pada tikus yang diinduksi azoxymethane. Sebagai asetogenin, ekstrak ini
menurunkan regulasi protein PCNA dan Bcl-2, meningkatkan protein Bax
dan mengembalikan kadar enzim antioksidan. Generasi ROS yang berlebihan
menghasilkan produksi radikal lipid seperti malondialdehyde (MDA), dan
peningkatan konsentrasi MDA diamati pada pasien yang menderita kanker
kolorektal. Pengobatan ekstrak A. muricata mengurangi pembentukan MDA
dalam jaringan usus besar, mengkonfirmasikan efek perlindungannya
terhadap stres oksidatif (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

c. Aktivitas anti-tumorigenik

Aktivitas anti-tumor telah dilaporkan untuk ekstrak dan beberapa acetogenins

terisolasi dari A. muricata. Hamizah et al. (2012) melaporkan bahwa ekstrak
etanol daun A. muricata menunjukkan aktivitas anti-tumor yang lebih besar
pada model murine daripada curcumin, kemopreventif alami yang dikenal.

31
Ekstrak ini telah menunjukkan efek perlindungan pada kejadian biokimia dan
perubahan morfologis pada karsinogenesis kolorektal terinduksi. Ekstrak air
dari kapsul bubuk komersial yang mengandung daun dan batang A. muricata
juga menunjukkan aktivitas anti-tumorigenik dan antimetastatik pada tumor
pankreas dalam model murine. Tumor payudara pada tikus dikurangi dengan
pengobatan selama 5 minggu dengan ekstrak buah A. muricata (Coria-Tellez,
Ana V., et al, 2018).

d. Kegiatan hepatoprotektif dan gastroprotektif

Arthur et al. (2012a, 2012b) mempelajari aktivitas hepatoprotektif ekstrak air

daun A. muricata. Mereka melaporkan bahwa ekstrak itu efektif melawan
hiperbilirubinemia atau penyakit kuning dengan efek yang mirip dengan
silymarin (Silybum marianum). Ekstrak mengurangi efek berbahaya dan
mempertahankan mekanisme fisiologis hati hati yang rusak oleh hepatotoksin
seperti parasetamol (Acetaminophen), obat yang banyak digunakan sebagai
antipiretik dan analgesik, yang dapat menyebabkan kerusakan hati jika
dikonsumsi secara berlebihan. Studi ini menunjukkan bahwa ekstrak sirsak
mengurangi kadar bilirubin karena hadir glukosida dalam ekstrak, yang dapat
dikonversi menjadi asam glukuronat, terkonjugasi dengan bilirubin untuk
diekskresi, atau karena ekstrak regulator aktif meningkatkan aktivitas enzim,
sintesis transporter, dan langkah-langkah terkait untuk jalur pembersihan
bilirubin (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

Ekstrak etil asetat dan etanol dari daun A. muricata menunjukkan efek
perlindungan pada lambung seperti omeprazole pada ulcerogenesis yang
diinduksi etanol pada tikus. Potensi antiulcer dari A. muricata mungkin
melalui senyawa antioksidannya yang meningkatkan kandungan kelompok
sulfhydryl nonprotein mukosa. Produksi asam lambung yang berlebihan pada
pasien dengan ulcer dapat mengurangi tingkat mucus dinding lambung
(GWM). Ekstrak A. muricata seperti obat penghambat pompa proton sebagai
omeprazole tetapi dalam proporsi yang lebih sedikit. Selain itu, efek

32
antioksidan dari ekstrak A. muricata dapat memainkan peran penting dalam
perlindungan gastropeksi. ROS menghasilkan kerusakan oksidatif pada
mukosa lambung. Ekstrak A. muricata mengembalikan aktivitas enzim seperti
glutathione (GHS), katalase (CAT), oksida nitrat (NO), superoksida
dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA) dan prostaglandin E2 (PGE-2)
yang mengurangi ROS seluler. Analisis histopatologis menunjukkan bahwa
ekstrak melindungi jaringan lambung dari lesi hemoragik yang berhubungan
dengan pelemahan infiltrasi leukosit dan edema submukosa (Coria-Tellez,
Ana V., et al, 2018).

e. Aktivitas anti-inflamasi dan anti-nosiseptif

Aktivitas anti-inflamasi mirip dengan aktivitas yang disajikan oleh

indometasin, yang merupakan anti-inflamasi nonsteroid, telah dilaporkan.
Efek antinociceptive dari ekstrak etanol dan hidroalkohol dari A. muricata
telah dilaporkan menggunakan berbagai model nociceptive kimia dan termal.
A. muricata menghasilkan aksi antinociception aktivitas di fase neurogenik
dan inflamasi. Metabolit asam arakidonat (disebut icosanoid) terlibat dalam
proses peradangan. Metabolit ini diproduksi melalui siklooksigenase dan
lipoksigenase ketika sel diaktifkan oleh trauma mekanik, sitokin, faktor
pertumbuhan atau rangsangan lainnya. Telah diusulkan bahwa mekanisme
antinociception mungkin dengan menghambat siklooksigenase (COX) dan
lipoksigenase (LOX) dan mediator inflamasi lainnya oleh flavonoid yang ada
dalam ekstrak tanaman (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

f. Aktivitas anxiolytic dan anti-stres

Efek ansiolitik dan anti-stres lebih efektif pada fraksi alkaloid daripada
ekstrak hidroalkoholik mentah. Dimungkinkan untuk mengaitkan bioaktivitas
ini dengan senyawa alkaloid; terutama karena dua alkaloid yang terisolasi
(anonaine dan asimilobine) memiliki aktivitas relaksasi. Senyawa ini dapat
mempengaruhi sistem saraf pusat melalui reseptor 5HT1A. Reseptor 5HT1A

33
mengikat dengan serotonin neurotransmitter endogen dan terlibat dalam
modulasi emosi. Bioaktivitas ini dapat memvalidasi alasan penggunaan
tradisional A. muricata sebagai obat penenang (Coria-Tellez, Ana V., et al,
2018).

g. Penyembuhan luka

Ekstrak kulit dan daun menunjukkan peningkatan penyusutan luka

dibandingkan dengan luka tanpa perawatan. Penyembuhan luka terdiri dari
empat fase kompleks: koagulasi, peradangan, proliferasi dan pematangan. A.
muricata mempercepat beberapa fase ini. Pada fase inflamasi, ekspresi
protein protein heat shock (Hsp70) penting untuk penyembuhan karena
perannya dalam proliferasi sel. A. muricata menginduksi upregulasi Hsp70
pada jaringan luka. Pada fase ini sel-sel inflamasi menghasilkan sitokin dan
radikal bebas yang dalam jumlah besar dapat menghasilkan peroksidasi lipid
pada luka. Jaringan yang diobati dengan ekstrak A. muricata menunjukkan
peningkatan aktivitas CAT, GPx dan SOD yang melindungi jaringan terhadap
kerusakan oksidatif untuk mempercepat proses penyembuhan luka. Selain itu,
ekstrak A. muricata mengurangi MDA, biomarker peroksidasi lipid yang
dapat menyebabkan cacat pada sel endotel, fibroblast dan metabolisme
kolagen yang diperlukan untuk penyembuhan luka. Selama fase pematangan,
akumulasi kolagen dan proliferasi fibroblast terjadi. Ekstrak A. muricata
meningkatkan deposisi serat kolagen dalam luka seperti yang diamati dalam
analisis histologis (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

2.3.4 Farmakodinamik

Aktivitas Antikanker

Banyak penelitian melaporkan efek antiproliferatif yang signifikan dari

berbagai ekstrak tanaman dan AGE yang diisolasi terhadap berbagai garis sel
kanker; Namun, beberapa studi ini telah menggambarkan mekanisme aksi

34
yang mendasarinya (Tabel 2). Studi in vitro baru-baru ini dilakukan oleh
kelompok penelitian kami untuk menentukan mekanisme kerja ekstrak etil
asetat daun A. muricata terhadap sel-sel kanker usus besar (HT-29 dan HCT-
116) dan sel-sel kanker paru-paru (A549). Ekstrak daun mampu menginduksi
apoptosis pada sel-sel kanker usus besar dan paru-paru melalui jalur yang
dimediasi oleh mitokondria. Efek antiproliferatif ini dikaitkan dengan
penghentian siklus sel pada fase G1. Selain itu, migrasi dan invasi sel kanker
usus besar secara signifikan dihambat oleh ekstrak daun. Aktivasi caspase 3
oleh ekstrak etanol daun juga menunjukkan efek pemicu apoptosis pada sel
K562 leukemia myelogenous, yang dikonfirmasi dengan uji TUNEL
(Dilipkumar dan Agliandeshwari, 2017).

2.3.5 Uji Klinis

Berikut ini salah satu jurnal yang menunjukan uji klinis pada daun sirsak
(Annona Muricata L.)

35
Adapun latar belakang, tujuan, metode, desain penelitian, dan hasil dari
penelitian tersebut adalah :
 Latar Belakang : Infus daun Annona muricata secara tradisional
dikonsumsi untuk menjaga kesehatan, tetapi sekarang dipertimbangkan
untuk digunakan dalam merawat pasien kanker.
 Tujuan : Untuk menjelaskan efek ekstrak daun A. muricata pada manusia
dan garis sel manusia.
 Metode dan Desain Penelitian: Tiga puluh pasien rawat jalan dengan
kanker kolorektal yang telah menjalani reseksi tumor primer terdaftar
dalam uji acak terkontrol plasebo double-blind pra-pasca-uji coba.
Mereka dibagi menjadi dua kelompok: mereka yang mengonsumsi
ekstrak daun A. Muricata (n = 14) dan mereka yang menelan plasebo (n
= 14) setiap hari selama 8 minggu. Dua puluh delapan subjek
menyelesaikan persidangan; mereka didistribusikan secara merata di
antara kedua kelompok. Serum dari pasien dari kedua kelompok
dibandingkan untuk sitotoksisitas terhadap garis sel kanker kolorektal.
Status gizi pasien dipantau selama penelitian.
 Hasil: Ex vivo dan studi klinis menunjukkan sitotoksisitas yang lebih
tinggi pada kelompok suplemen dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki efek jangka panjang
dari ekstrak daun A.muricata, terutama pada parameter yang berkaitan
langsung dengan aktivitas sitotoksik terhadap sel kanker kolorektal dan
status gizi (Indrawati, Lili, et al, 2017)

36
2.3.6 Toksisitas /Keamanan

Terdapat hubungan antara mengkonsumsi A. muricata dengan munculnya

penyakit Parkinson yang atipikal. Toksisitas yang dilaporkan untuk
ekstrak bervariasi tergantung pada bagian tanaman yang digunakan, dan
pelarut yang digunakan (Tabel 5).

 Toksisitas Akut
Untuk toksisitas pada organ tubuh dengan dosis lebih besar dari 5 g /
kg ekstrak air dapat menyebabkan kerusakan ginjal, dosis 1 g / kg yang
menunjukkan hipoglikemik dan hiperlipidemia. Ekstrak paling beracun
yang telah dilaporkan adalah ekstrak metanol dari pericarp, buah pulp
atau bijinya. A. muricata pulp yang dikonsumsi selama 28 hari
menunjukkan tidak ada efek dalam hematologi darah dan biokimia
serum. Sebuah studi yang mengevaluasi toksisitas ekstrak daun mentah
dan ekstrak yang diperkaya flavonoid dan acetogenins nya
menunjukkan bahwa ekstrak yang diperkaya acetogenins lebih toksik
daripada lain-lain. Studi ini menyarankan keseluruhan ekstrak dapat
menimbulkan sifat bioaktif yang serupa dari fraksinya atau konstituen
terisolasi, tetapi tanpa toksisitasnya.
 Neurotoksikologi
Berdasarkan penelitian, penilaian efek neurotoksik dari senyawa
bioaktif utama A. muricata alkaloid dan asetogenin. Terbukti beberapa
senyawa yang terisolasi menginduksi neurotoksisitas dan penyakit
neurodegeneratif pada model murine (Tabel 5).
Alkaloid dan solamin reticuline dan coreximine, annonacinone,
isoannonacinone dan annonacin acetogenins terbukti beracun bagi sel
dopaminergik dengan merusak produksi energi. Toksisitas Annonacin

37
 lebih besar daripada toksisitas pestisida rotenone, yang digunakan
sebagai kontrol positif.
Mengenai neurotoksisitas, tujuh acetogenins telah dievaluasi dengan
menggunakan neuron dopaminergik mesencephalic, sel neuron striatal
tikus dan tikus laboratorium (Tabel 5). Champy et al. (2005) melaporkan
bahwa annonacin dan reticuline, yang merupakan asetogenin dan alkaloid
yang paling melimpah pada A. muricata adalah neurotoksik. Annonacin
sekitar 1000 kali lebih banyak toksik untuk kultur sel neuron dibandingkan
reticuline, dan 100 kali lebih kuat dari 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP),
dikenal neurotoxin yang menyebabkan Parkinsonisme pada manusia dan
model hewan. Penelitian ini dilakukan dengan pemberian annonacin yang
diisolasi untuk tikus laboratorium secara intravena. Jumlah yang diberikan
pada tikus ditentukan dengan memperkirakan jumlah annonacin yang akan
dikonsumsi manusia dengan menelan buah atau nektar kalengan setiap
hari selama satu tahun. Neurotoksisitas studi tentang annonacin
menunjukkan bahwa ada kebutuhan untuk waktu yang lama paparan
molekul ini untuk mengamati efeknya dalam model murine, sementara
studi farmakokinetik memperkirakan bioavailabilitas yang rendah dari
senyawa ini. Dalam hal ini, AVIS (l'Agence Francaise de Se'curite´ des
Aliments) pada tahun 2010 mengeluarkan pernyataan yang menyimpulkan
bahwa berdasarkan eksperimen yang tersedia data, tidak mungkin untuk
mengatakan bahwa kasus sindrom parkinsonian atipikal diamati di
Guadeloupe terkait dengan konsumsi spesies milik keluarga Annonaceae
(Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).
2.3.7 Takaran obat herbal, penyusunan formula obat herbal
Ekstrak berair menunjukkan LD50 >5 g / kg, sedangkan metanol
dan ekstrak etanol daun, bunga dan bubur kertas memiliki LD 50 >2 g / kg,
yaitu dianggap tidak beracun menurut pedoman
OECD(http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/oecdguidelinesforthete
stingofchemicals.ht) (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).
2.3.8 Kemungkinan interaksi obat herbal
Berikut ini salah satu jurnal yang menunjukan interaksi pada daun sirsak
(Annona Muricata L.)

38
Kompleksitas fitokimia ekstrak tumbuhan dapat menawarkan manfaat
yang meningkatkan kesehatan termasuk kemoterapi dan efek
kemopreventif. Isolasi 'fraksi paling aktif' atau konstituen tunggal dari
seluruh ekstrak mungkin tidak hanya kompromi efikasi terapeutik tetapi
juga membuat toksisitas, sehingga menekankan pentingnya melestarikan
alam komposisi seluruh ekstrak. Daun Annona muricata, umumnya
dikenal sebagai Graviola, dikenal kaya flavonoid, alkaloid isoquinoline
dan asetonin annonaceous. Di sini, menunjukkan sinergi phytochemical di
antara konstituen ekstrak daun Graviola (GLE) dibandingkan dengan
fraksi yang diperkaya flavonoid (FEF) dan fraksi yang diperkaya
asetogenin (AEF). Kuantitatif komparatif flavonoid mengungkapkan
pengayaan rutin (~ 7 kali lipat) dan quercetin-3-glukosida (Q-3-G, ~ 3 kali
lipat) di FEF dibandingkan dengan GLE. Farmakokinetik in vivo dan
kinetika serapan in vitro dari flavonoid mengungkapkan peningkatan
bioavailabilitas rutin dalam FEF dibandingkan dengan GLE. Namun, GLE
lebih efektif dalam menghambat proliferasi kanker prostat, viabilitas dan
kapasitas klonogenik dibandingkan dengan FEF. Pemberian oral 100mg /
kg bb GLE menunjukkan ~ 1,2 kali lipat lebih tinggi efikasi penghambatan
pertumbuhan tumor daripada FEF dalam xenografts tumor prostat manusia
meskipun konsentrasi rutin dan Q-3-G lebih dalam FEF. Sebaliknya, AEF,
meskipun memiliki kemanjuran in vitro dan in vivo yang unggul,
mengakibatkan kematian tikus karena toksisitas. Data kami menunjukkan
bahwa meskipun penyerapan dan bioavailabilitas rutin lebih rendah,
kemanjuran maksimum dicapai dalam kasus GLE, yang juga terdiri dari
gugus fitokimia lainnya termasuk acetogenin yang membentuk lingkungan
kompleks alami. Karenanya, penelitian kami menekankan pada evaluasi
sifat interaksi antara fitokimia daun Graviola untuk pengembangan yang
menguntungkan rejimen dosis untuk manajemen kanker prostat untuk
mencapai manfaat terapi yang optimal. Kehadiran flavonoid bersama dengan
acetogenins annonaceous di GLE tampaknya menjadi manfaat tambahan untuk
memberikan manfaat terapeutik maksimum serta kinetika penyerapan yang

39
menguntungkan dan ketersediaan hayati dari bahan aktif Graviola (C.Yang et
al.2015).

2.3.9 Aktivitas lainnya bila ada

Aktivitas hipotensi

Ekstrak daun A. muricata menyebabkan pengurangan dosis yang

tergantung pada tekanan arteri rata-rata (MAP) pada tikus normotensif.
Mekanisme aksi hipotensif yang disarankan dari ekstrak air A. muricata
tidak melibatkan jalur endotel atau bergantung pada oksida nitrat. Studi
menunjukkan bahwa ekstrak tumbuhan menurunkan tekanan darah melalui
penyumbatan saluran ion kalsium, dan antagonisme Ca + ini lebih lanjut
ditunjukkan oleh kemampuannya untuk merelaksasikan kontraksi K +
yang diinduksi tinggi. Efek hipotensi telah dikaitkan dengan alkaloid
seperti coreximine, anomurine, dan reticulin, dan beberapa komponen
minyak atsiri seperti b-caryophyllene (Coria-Tellez, Ana V., et al, 2018).

2.3.10 contoh produk

40
 DAFTAR PUSTAKA

Feng, Yixiao et al. 2018. Breast cancer development and progression: Risk
factors, cancer stem cells, signaling pathways, genomics, and molecular
Pathogenesis. Genes & Diseases (2018) 5, 77-106.
Cooper G.M. dan Hausman R.E. 2007. THE CELL : A Molecular Approach
Fourth Edition.
K. C. Calman et al., 1980 Basic Principles of Cancer Chemotherapy.

Mihlon, F. Et al, 2010. Chemotherapy Agents: A Primer for the Interventional

Radiologist. Semin Intervent Radiol 2010;27:384–390.

Yin,Shu-Yi, et al. 2013. Therapeutic Applications of Herbal Medicines for Cancer

Patients.

Coria-Tellez, Ana V., et al. 2018. Annona muricata: A comprehensive review on

its traditional medicinal uses, phytochemicals, pharmacological activities,
mechanisms of action and toxicity. Arabian Journal of Chemistry (2018) 11,
662–691.
Dilipkumar J. P. dan Agliandeshwari. D. 2017. Preparation & evaluation of
Annona Muricata extract against cancer cells with modified release.
PharmaTutor; 2017; 5(10); 63-106.
Indrawati, Lili, et al. 2017. The effect of an Annona muricata leaf extract on
nutritional status and cytotoxicity in colorectal cancer: a randomized
controlled trial. Asia Pac J Clin Nutr 2017;26(4):606-612.
World Cancer Research Fund Network,2018. The Cancer Process.
Falzone et al.2018. Evolution of Cancer Pharmacolog Treatments at the Turn of
the Thir Millennium.
Surg Clin N Am. 2005. Common Symptoms is Advanced Cancer

iii