Available online at www.sciencedirect.

com

journal homepage: www.elsevier.com/locate/AJPS

Asli Penelitian Kertas

Sebuah metode suhu yang tinggi ditambah dengan

pengadukan magnetik untuk memprediksi real time release
dari progesteron akting panjang PLGA mikrosfer

Mingzhu Ye sebuah,Hongliang Duan sebuah,Lixia Yao b,Yicheng Fang b,

Xiaoyu Zhangsebuah,Ling Dongsebuah,Feifei Yang satu, Xinggang yang satu,*,Weisan
Pan sebuah,*
Universitas
Farmasi Shenyang, 103 Wenhua Road, Shenyang 110.016, Cina
b
Zhejiang University of Technology, 18 Chaowang Road, Zhejiang 310.014, Cina

artikel Info abstrak

Pasal sejarah:
Objek dari penelitian ini adalah untuk mengembangkancepat
Diterima 11 November 2017
dan direproduksi dipercepat in vitro metode rilisuntuk
Revisi 3 Mei 2018
memprediksi dan menyimpulkan fungsi nyata waktu (37 °C) rilis
Diterima 17 Mei 2018 Tersedia secara online xxx
untuk mikroglena PLGA kerja panjang. Metode ini dapat
dijelaskan dalam beberapa langkah. Pertama, pelepasan
Kata kunci: mikrosfer dipelajari menggunakan sampel dan metode terpisah
Panjang bertindak PLGA Microspheres pada 37 °C dengan gemetar orbital normal dan suhu tinggi
Peningkatan suhu Persamaan Korsmeyer-Peppas Fungsi Weibull dengan pengadukan magnet untuk lebih mempercepat
pelepasan. Kedua, profil yang paling mirip pada suhu tinggi
dengan rilis real time dipilih dengan bantuan n nilai dalam
Fungsi Korsmeyer-Peppas yang dipasang. Ketiga, fungsi Weibull
dan rasio konversi digunakan untuk menyimpulkan fungsi rilis
real time sesuai dengan profil yang dipilih pada suhu tinggi. Titik
kunci dalam penelitian ini adalah untuk menyediakan metode
cepat dan tepat untuk memprediksi rilis real time untuk
progesteron PLGA mikrosfer progesteron panjang. Jadi suhu
yang tinggi ditambah dengan cincin stir- magnetik digunakan
untuk mempercepat rilis lebih lanjut, dan ketika ada memiliki
banyak profil rilis yang sama dengan waktu rilis nyata pada suhu
tinggi, melepaskan waktu pada temperatur tinggi dan R 2 dari
dideduksi akhir fungsi akan digunakan untuk membantu
memilih profil rilis yang paling mirip dengan rilis real time.
Empat jenis progesteron mikrosfer PLGA digunakan untuk
memverifikasi metode, dan semua fungsi yang disimpulkan
berkorelasi dengan baik dengan rilis real time, untuk R2 =
0,9912, 0,9781, 0,9918 dan 0,9972, masing-masing.
© 2018 Universitas Farmasi Shenyang.
Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini
adalah artikel akses terbuka di
bawah lisensi CC BY-NC-ND.
 (http://creativecommons.org/lic enses/by-nc-nd/4.0/)

dan sudah ada sudah banyak produk di pasar [1-3]. Salah satu
generalisasi produk adalah bahwa masing-masing memiliki durasi
1. Pendahuluan
aksi yang panjang, yang berkisar dari minggu hingga beberapa
bulan [4–7]. Namun, generalitas ini tidak hanya sangat
Poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) mikrosfer sebagai sistem rilis
meningkatkan kepatuhan pasien [8] tetapi juga membawa
berkelanjutan tradisional telah dipelajari secara mendalam

∗
Penulis yang sesuai. Shenyang Pharmaceutical University, 103 Wenhua Road, 110016 Shenyang, China. Tel .: +86 24 43520533.
Alamat e-mail: yangxg123@163.com (X. Yang), pppwwwsss@163.com (W. Pan). Ulasan
rekan di bawah tanggung jawab Universitas Farmasi Shenyang.
https://doi.org/10.1016/j.ajps.2018.05.010
1818-0876 / © 2018 Universitas Farmasi Shenyang. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND.
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
2 Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 000 (2018) 1–11

banyak "risiko tinggi" [9,10], karena mikrosfer ini mengandung

laju pelepasan, dibandingkan dengan laju pelepasan pada 37 °C
besar jumlah obat aktif, dan setiap perubahan yang tidak diharapkan
dengan gemetar orbital. Karakteristik pelepasan pada kondisi
dalam pelepasan akan menyebabkan toksisitas atau efek samping
yang berbeda dipelajari. Dan data dianalisis secara mendalam
yang parah [11]. Jadi, ada kebutuhan besar untuk memastikan profil
oleh asal 8.0. Persamaan Korsmeyer-Peppas dan fungsi Weibull
rilis mikrosfer ini [9]. Namun, mempelajari profil rilis akan
juga digunakan untuk menggambarkan profil rilis dan untuk
memakan waktu dan mahal, terutama pada tahap awal
mengurangi fungsi rilis real time.
pengembangan formulasi dan fase kontrol kualitas [12], karena akan
membutuhkan banyak waktu untuk menyelesaikan rilis dan setiap
perubahan kecil. sangat memengaruhi profil rilis. Oleh karena itu,
metode cepat dan mudah untuk memprediksi pelepasan obat dalam
waktu singkat akan sangat membantu [13,14], dan ini juga
direkomendasikan oleh Asosiasi Ilmuwan Farmasi Amerika /
Federasi Pharma ceutical Internasional (AAPS / FIP) [15].
Sudah diketahui bahwa ada banyak parameter, seperti suhu,
keberadaan suhu, kehadiran enzim dan surfaktan dan pH, dapat
mempercepat laju hidrasi dan degradasi PLGA atau meningkatkan
difusi obat untuk mempercepat pelepasan obat. [16]. Mengaduk laju
juga bisa meningkatkan laju pelepasan dengan cara. Jadi dalam
penelitian ini, suhu digabungkan dengan pengadukan magnet
digunakan untuk lebih mempercepat laju pelepasan.
Namun demikian, selama beberapa tahun terakhir, ada banyak
artikel yang berbicara tentang peningkatan pelepasan suhu tinggi
untuk memprediksi rilis real time. Misalnya, Janagam dkk. [17] dan
Shen dkk. [18], keduanya menggunakan suhu tinggi untuk
mempercepat pelepasan mikrosfer, akilasi terakumulasi yang sama
dicapai pada temperatur yang berbeda. Ketika korelasi besar antara
profil percepatan rilis dan rilis real time diperoleh, profil rilis
dipercepat dapat digunakan untuk memprediksi rilis real time.
Namun, bagaimana memprediksi dan bagaimana benar-benar
menggambarkan rilis waktu nyata dengan cara yang lebih jelas tidak
disebutkan.
Persamaan Arrhenius juga banyak digunakan untuk memprediksi
rilis real time, dan persamaannya adalah k = A·exp (-Ea/ (RT)), di
mana k adalah konstanta laju, A adalah faktor pra-eksponensial, E a
adalah energi aktivasi. R adalah konstanta gas, dan T adalah
temperatur absolut. Misalnya, Zolnik dkk. [19], dalam penelitian
mereka, energi aktivasi mikrosfer dihitung berdasarkan data rilis
pada suhu tinggi (53 °C, 60 °C, 70 °C), dan energi aktivasi yang
dihitung digunakan untuk menghitung laju konstan pada rilis real
time (37 °C), mereka menemukan bahwa laju prediksi konstan sesuai
dengan konstanta laju riil pada 37 °C, sehingga mereka
mengumumkan bahwa suhu tinggi ini (53 °C, 60 °C, 70 °C) ) dapat
digunakan untuk memprediksi rilis real time. Dalam artikel yang
disebutkan di atas, salah satu pertanyaan terpenting harus
didiskusikan. Laju pelepasan mikrosfer tidak bisa sama dari awal
hingga akhir, sehingga laju konstanta suatu periode tidak dapat
menggambarkan profil pelepasan secara integral. Namun, masih ada
beberapa partikel menggunakan metode yang sama [12], mereka
menghitung tingkat rilis secara terpisah untuk menggambarkan rilis
real time. Dengan cara ini, tampaknya lebih akurat. Tapi itu masih
tidak bisa menggambarkan rilis real time secara integral dan juga
tidak bisa menggambarkannya dengan cara yang jelas dan mudah.
Oleh karena itu, dalam penelitian ini, yang bertujuan pada
kekurangan, metode yang mudah dan cepat dikembangkan.
Di sini, progesteron dipilih sebagai obat model dan metode
penguapan pelarut tradisional digunakan untuk membuat mikrosfer
progesteron-PLGA. Suhu tinggi ditambah dengan pengadukan
magnet digunakan untuk mempercepat
2. Bahan dan metode

2.1. Bahan

Poli (d, l-laktida-co-glikolida) dengan laktida: rasio glikolida

65:35, dicatat sebagai PLGA RG653H (viskositas melekat = 0,321
dl / g dalam CHCl 3 pada 25 °C) dengan baik disumbangkan dari
Evonik, Ltd Poly (d, l-lactide-co-glycolide) dengan laktida: rasio
glikolida 65:35, dicatat sebagai PLGA 65:35 (viskositas inheren =
0,386 dl / g dalam CHCl 3 pada 25 °C), dan (d, l-laktida-ko-
glikolida) dengan rasio laktida: glikolida 75:25, dicatat sebagai
PLGA 75:25 (viskositas melekat = 0,401 dl / g dalam CHCl 3 pada
25 °C) dibeli dari Jinan Daigang Biomate- rial Company, Ltd.
(Shandong, Cina). Progesterone (99,0%) dibeli dari Beierka
Biological Medicine Co Ltd (Wuhan, Cina). Poli (vinil alkohol)
(PVA, MW30000) dibeli dari Kuraray China Co, Ltd HPLC kelas
etil format dan metilen klorida diperoleh dari Perusahaan Yuwang
(Shandong, Cina).

2.2. Metode

2.2.1. Persiapan mikrosfer

Metode penguapan pelarut secara tradisional digunakan untuk
membuat mikrosfer progesteron-PLGA. Dan dalam metode ini,
etil format [20,21] digunakan untuk menggantikan metilen dichlo-
ride untuk membuat ramah lingkungan [22].
Pertama, 20 mg progesteron dan 200 mg PLGA RG653H
(0,321 dl / g, Evonik) dilarutkan dalam 3,2 ml etil format, dan
kemudian dituangkan ke dalam 8 ml larutan PVA 1%. Setelah
penambahan, emulsi terus diaduk selama 220 menit. Setelah itu,
mikrosfer dikumpulkan oleh filtrasi dan dicuci dengan air suling
sebanyak 3 kali dan dikeringkan semalaman di bawah vakum
[22].

2.2.2. Efisiensi enkapsulasi progesteron PLGA mikrosfer

Sekitar 20 mg mikrosfer kering sepenuhnya dilarutkan dalam 3 ml
metilen diklorida, dan kemudian 18 ml metanol dituangkan ke
dalamnya untuk mengendapkan PLGA. Suspensi akhir disaring
melalui membran 0,22 μm. Jumlah kandungan dalam filtrat
dianalisis dengan HPLC. Diamond C18 (4,6 mm x 25 cm, 5 μm)
digunakan sebagai kolom analitik dengan fase gerak yang terdiri
dari metanol, asetonitril dan air (45:30:25, v / v) pada laju aliran 1
ml / mnt detektor UV ditetapkan pada 254 nm, dan efisiensi
enkapsulasi (EE) dan pemuatan obat (DL) didefinisikan di bawah
ini.
EE (%) = (Ma/ Mo) × 100%, di mana "Ma" berarti jumlah
progesteron yang sebenarnya dimuat dalam mikrosfer, "Mo"
berarti progesteron teoritis dimuat dalam mikro-bola.
DL (%) = (n / m) × 100%, di mana "n" berarti jumlah
progestesterone dalam mikrosfer, "m" berarti berat mikrosfer
progesteron.
 Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 000 (2018) 1-11 3

2.2.3. Karakteristik progesteron mikrosfer

Tabel 1 - DL, EE dan Tg dari mikrosfer.
Diameter dari mikrosfer progesteron-PLGA diukur dengan
Sympatec Laser Particle Size Analyzer. Mikrosfer juga diamati
Variabel DL (%) EE (%) Tg (°C)
dengan scanning electron micro-scope (SEM). (Hitachi S-3400;
Hitachi High Technologies, Kyoto, Jepang). Etil format- 9.32 ± 98.20 ± 45.3 ±
progesteron- 0.15, 1.6 0.61
Kalorimeter pemindaian diferensial (Shimadzu, Jepang)
PLGA (RG653H,
digunakan untuk menentukan suhu transisi gelas (T g) dari Evonik) 12.7 ± 98.01 ± 53.2 ±
mikrosfer [23]. Sampel mikrosfer disegel dalam panci aluminium Etil format-progesteron- 0.17 1.0 1.1
dengan tutup lubang jarum, dan dipanaskan sampai 150 °C pada 20 PLGA (65:35,
°C / menit dan dengan cepat didinginkan hingga -10 °C. Siklus Daigang) 10. 1 ± 97.93 ± 52.9 ±
Metilen klorida 0.19 1.8 0.99
kedua digunakan untuk menentukan suhu transisi gelas [13, 23].
-progesteron-
PLGA (65:35, 31.2 ± 90.81 ± 57.4 ±
2.2.4. Uji rilis in vitro Daigang )
0.52 1.4 0.87
Progesteron mikrosfer diselidiki menggunakan sampel tradisional Metilena klorida -
dan metode terpisah [10,24,25]. Dalam metode ini, sekitar 20 mg progesteron-
mikrosfer terdispersi dalam 40 ml 0,1 M buffer natrium fosfat pada PLGA
pH7,4 Tween 80 (2%, w / v) dan NaN 3 (0,1%, b / v) juga (75:25, Daigang)
ditambahkan untuk meningkatkan stabilitas dari media rilis.
Mereka diinkubasi pada 37 °C di bawah gemetar orbital pada 100
rpm. Pada setiap titik waktu, 4 ml menggunakan kembali medium sewa, nol untuk tingkat pelepasan dimediasi minimal [30] atau
tanpa mikrosfer diambil dan 4 ml medium segar ditambahkan. proses yang didominasi erosi yang digabungkan dengan tingkat
Konsentrasi progesteron pada setiap titik waktu dikuantifikasi pelepasan difusif minimal [30].
dengan metode HPLC seperti dalam studi efisiensi enkapsulasi. Dan Selain itu, metode rinci dari suhu tinggi untuk memprediksi
pelepasan pada suhu tinggi juga dilakukan dengan cara yang sama rilis real time dari mikroglos progesterone-PLGA sangat
tetapi di bawah pengadukan magnet untuk mendapatkan laju didiskusikan dalam hasil dan bagian diskusi.
pelepasan yang lebih cepat dibandingkan dengan pengocokan
orbital pada 37 °C. 2.2.6. Uji Reprodusibilitas Reproduksibilitas
metode ini untuk memprediksi pelepasan real time dari
2.2.5. Analisis data progesterone-PLGA microspheres diselidiki. PLGA yang memiliki
Pelepasan akumulasi mikroba progesteron-PLGA pada temperatur viskositas inheren yang berbeda, rasio laktida / glikolida yang
yang berbeda adalah dianalisis secara mendalam menggunakan berbeda, dan dibeli dari berbagai perusahaan digunakan untuk
Origin 8.0. Selain itu, persamaan Korsmeyer-Peppas dan fungsi membuat mikrosfer progesteron-PLGA. Tidak hanya etil format
Weibull digunakan untuk menggambarkan profil rilis, dan untuk digunakan sebagai fase organik untuk membuat mikrosfer, tetapi
membantu mengungkapkan hubungan antara profil real time re- juga methylene chloride digunakan. Tingkat pemuatan obat yang
leasing dan profil rilis dipercepat, sehingga dapat memprediksi rilis berbeda diperoleh dengan mengubah gram progesteron dan PLGA
real time. dalam ransum.
Untuk sistem erosi biodegradable, obat-obatan diserap dalam Media rilis yang berbeda termasuk “0,5% SDS-pH 7,4 PBS-
polimer secara merata, dan persamaan Korsmeyer-Peppas dapat 0,1% NaN3” dan “1% SDS-pH 7,4 PBS-0,1% NaN3”
digunakan untuk menjelaskan mekanisme pelepasan secara digunakan untuk melakukan pengujian reprodusibilitas. Ketika
sederhana. Untuk persamaan Korsmeyer-Peppas [26,27] Mi/ M = menggunakan media re-lease ini, perlu dicatat bahwa: pertama, 10
k·tn, di mana Mi/ M adalah pecahan obat yang dilepaskan pada mg mikrosfer yang tersuspensi dalam media pelepasan 10 ml;
waktu t, k adalah konstanta laju, dan n adalah eksponen pelepasan Kedua, pada setiap titik waktu, sampel disentrifugasi pada 4500
terkait dengan mekanisme pelepasan. Untuk mikrosfer, korelasi rpm selama 5 menit, kemudian 9 ml sampel telah dihapus dan 9
antara nilai n dan mekanisme pelepasan adalah: n < 0,43, difusi ml medium segar ditambahkan untuk menjaga kondisi wastafel.
non-fickian, dan n = 0,43, difusi Fickian, dan 0,43 < n < 0,85, Secara keseluruhan, metode prediksi etil format- progesteron-
difusi anomali, dan n > 0,85, kasus II difusi [17]. PLGA (65:35, Daigang) mikrosfer, metilen klorida-progesteron-
Dan Weibull Function digunakan untuk mendeskripsikan file PLGA (65:35, Daigang) mikrosfer dan metilen klorida-
rilis untuk digunakan secara luas dalam mikrosfer, dan itu juga progesteron-PLGA (75:25, Daigang) akan dibahas di bagian
merupakan selanjutnya.
ommend [28] oleh American Association of Pharmaceutical Sci
masuk / lokakarya International Pharmaceutical Federation 3. Hasil dan diskusi
(AAPS / FIP). Fungsi Weibull [29–31] yang disebutkan di sini
adalah: Y = 1-exp (- (a·t)b), di mana Y berarti persen dari obat yang
terlepas dari mikrosfer, dan a berkaitan dengan konstanta laju yang
3.1. Sifat fisikokimia progesteron
ditemukan, dan b sesuai ke bentuk profil rilis [29–31]. Fungsi mikrosfer
Weibull [30] cocok untuk profil pelepasan obat sigmoidal, dan
digunakan untuk memodelkan kembali profil [30] yang Sifat fisikokimia mikroba progesteron-PLGA terdaftar dalam Tabel
menunjukkan nol untuk reupt awal minimal
1-3. Gambar SEM ditunjukkan pada Gambar. 1.
4 Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 000 (2018) 1–11

Tabel 2 - Distribusi ukuran partikel mikrosfer.

Variabel D10 (μm) D50 (μm) D90 (μm)

Etil format-progesteron-PLGA 1,32 ± 4,03 ± 0,071 9,69 ± 0,17

0,020
(RG653H, Evonik)
Etil format-progesteron-PLGA (65:35, 3,98 ± 7.52 ± 0.13 14.73 ± 0.18
0,069
Daigang)
Metilen klorida-progesteron-PLGA 7.89 ± 19.98 ± 0,29 28,31 ± 0,46
0.11
(65:35, Daigang)
Metilen klorida-progesteron-PLGA 10,12 ± 23,58 ± 0,37 37,24 ± 0,58
0,19
(75:25, Daigang)

Table 3 – The intrinsic viscosity of PLGA and the release medium of the microspheres.

Vari Intrinsic viscosity Release

able of medium
PLGA (dl/g)
Ethyl formate-progesterone- 0 40 ml
PLGA . 2% Tween80-pH 7.4
(RG653H, Evonik) 3 PBS
−0.1%
2 NaN3
Ethyl formate-progesterone- 10 10 ml
PLGA . 0.5%SDS-pH
(65:35, Daigang) 3 7.4PBS
−0.1%
8 NaN3
Methylene 0
6 40 ml
. 2% Tween80-pH 7.4
chloride-progesterone-PLGA
3 −0.1%
PBS
(65:35, Daigang) 8 NaN3
Methylene 0
6 10 ml
chloride-progesterone-PLGA . 1% SDS-pH 7.4
(75:25, Daigang) 4 PBS
0
1 −0.1% NaN3

mikrosfer PLGA mengikuti difusi non-Fickian. Namun, sebagai obat

yang larut dalam air yang buruk, progesteron biasanya tidak dapat
Tabel 4 - Hasil Persamaan Korsmeyer-Peppas untuk pelepasan mengikuti difusi non-Ficikan. Danini
mikrosfer etil format-progesteron-PLGA (RG653H, Evonik)
(Tg = 45,3 ± 0,61).

Temperatur (°C) k n R2

37 0,1 0,3 0,9

276 162 968
43 0,1 0,2 0,9
369 812 749
47 0,5 0,2 0,9
917 164 971
52 - - -

3.2. Uji pelepasan in vitro

Mikrogria progesteron-PLGA (dicatat sebagai mikrosfer etil format-

progesteron-PLGA (Evonik)) dibuat dengan metode penguapan
pelarut, dan fase organik adalah etil format. Viskositas intrinsik
PLGA adalah 0,321 dl / g. Gambar. 2 menunjukkan secara in vitro
pelepasan mikrosfer pada 37 suhu°C dan suhu tinggi.

3.3. Analisis data

Kurva pelepasan pada temperatur yang berbeda dipasangkan oleh

fungsi Korsmeyer-Peppas [32], dan hasilnya ditunjukkan pada Tabel
4. Pada 37 °C, n = 0,3162, tampaknya progesteron yang diambil dari

pertanyaanakan dibahas secara mendalam di sini. Mekanisme
pelepasan obat dari PLGA sangat kompleks. Ada dua mekanisme
pelepasan utama, yaitu difusi dan degradasi / erosi [33]. Tingkat
pelepasan sering dikatakan difusi-dikendalikan awalnya
[30,33,34] dan degradasi / erosi dikontrol selama tahap akhir dari
periode pelepasan [30,33,34]. Di sini, beberapa mekanisme
pelepasan berbagai tahap didaftar di Tabel 5. Dan pada Gambar.
3, hubungan antara mekanisme rilis dan proses pelepasan yang
berbeda sangat dijelaskan. Jadi hanya penggunaan persamaan
Korsmeyer-Peppas untuk menentukan mekanisme rilis agak
sedikit berbeda. Selanjutnya, persamaan Korsmeyer-Peppas harus
digunakan untuk menggambarkan profil ketika obat-obatan
tersebar di polimer secara merata. Singkatnya, persamaan
Korsmeyer-Peppas tidak dapat sepenuhnya tepat untuk
menggambarkan mekanisme real re-lease, terutama ketika profil
rilis memiliki bagian awal semburan yang signifikan. Dan ketika
ledakan awal dari profil pelepasan pada 37 °C dikeluarkan,
fungsinya adalah: y = 0,04519t0,4634, R2 = 0,9822, dan n =
0,4634, yang berarti mekanisme profil pelepasan pada 37 °C
adalah transportasi anomali.
Ini juga menyiratkan n nilai dalam fungsi-fungsi ini yang
menggambarkan profil pelepasan dengan semburan awal yang
besar pada suhu tinggi tidak dapat sepenuhnya menggambarkan
mekanisme rilis nyata pada suhu tinggi. Dan harus dicatat bahwa
dalam penelitian ini, laju pengadukan pada suhu tinggi lebih cepat
dari pada 37 °C untuk mendapatkan laju pelepasan yang lebih
cepat. Ini juga menjelaskan mengapa nilai n berubah dengan
ketidakteraturan suhu.
 Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 000 (2018) 1–11 5

Gambar. 1 - SEM mikrosfer progesteron-PLGA. (A) Etil format-progesteron-PLGA (RG653H, Evonik) mikrosfer, (B) Etil format-
progesteron-PLGA (65:35, Daigang) mikrosfer, (C) Metilena
klorida-progesteron-PLGA (65:35, Daigang) mikrosfer, (D) Metilen klorida-progesteron-PLGA (75:25, Daigang) mikrosfer.

Pelepasan burst awal dalam profil pelepasan pada 37 °C adalah

karena viskositas rendah yang melekat pada pemilihan PLGA
(RG653H, 0,321 dl / g, Evonik) dan metode penguapan pelarut.
Dan pelepasan meledak sebagian besar karena akumulasi obat
yang dimuat pada permukaan mikropartikel [35]. Selain itu, profil
pelepasan progesterone-PLGA (RG653H, 0,321 dl / g, Evonik)
mikrosfer pada 37 °C menunjukkan bentuk yang sama dan ledakan
awal dengan literatur lain [35-37] yang juga menggambarkan profil
rilis mikrogres progesteron-PLGA .
Faktanya, Peppas dan Sahlin [38] telah menurunkan fungsi
untuk menggambarkan mekanisme difusi dan erosi secara
terpisah.
Mi/M = k1 · Tm + k2 · T2m
F = k1 · T m
R = k2 · T2m
R/F = (k2 · T2m)/(k1 · Tm)

Ketika nilai R / F lebih besar, mekanisme erosi berkontribusi

lebih besar. Ketika nilai R / F lebih kecil, mekanisme difusi
berkontribusi lebih besar [38]. Fungsi Peppas dan Sahlin bisa jauh
lebih tepat untuk menggambarkan mekanisme pelepasan yang
Gambar. 2 - In vitro rilis profil etil
kompleks.
format-progesteron-PLGA (RG653H, Evonik) mikrosfer pada suhu
Namun demikian, dalam penelitian ini, persamaan Korsmeyer-
yang berbeda.
Peppas masih digunakan untuk menggambarkan profil pelepasan,
nilai n
6 Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 000 (2018) 1–11
Tabel 5 - Penjelasan asal-usul fase yang diamati selama pelepasan obat [33].
Fase I
Burst
ada
ledak
an
pelepasan difusi molekul obat
di permukaan atau di pori-
pori yang awalnya
terhubung ke permukaan
Mirip dengan baris di atas
Mirip dengan baris di atas
Serupa dengan baris di atas
Burst. Molekul obat pada
atau
dengan akses ke permukaan
Burst
Burst
Burst. Obat-obatan yang
terikat di permukaan dan
yang dikapsulasi dengan
buruk dapat berdifusi
melalui pori-pori dan
retakan
Burst. Pelarut penetrasi dan
transisi kaca
Fase II Fase III Referensi
Lambat pengontrolan difusi- Pelepasan erosi-terkontrol Loo et al.
terkontrol Lambat pengontrolan cepat On-set degradasi. [39] Alexis
difusi-difusi Rilis yang dikendalikan dkk. [40]
Erosi Bergantung pada
Tergantung pada difusi dan erosi difusi dan erosi
Zolnik et al. [13]
Lag fase, karena fase pertama dan Fase kedua,dikendalikan erosi
kedua tidak tumpang tindih
Johnson et al. [41]
Lambat dan pelepasan minimal Rilis cepat yang. Penyerapan air
cepat yang terkait dengan Duvvuri et al. [42]
kehilangan massa secara tiba-tiba.
Degradasi dan erosi. Onset degradasi massal
Lambat difusi-dikendalikan rilis Capen et al.
[43] Chen dan
Difusi diatur oleh Fase erosi di mana degradasi Ooi [44]
penyerapan air dan terjadi
pembengkakan Difusi Difusi lebih cepat karena erosi. Xu dan Czernuszka
karena hidrasi Onset fase ini tergantung pada [45]
laju hidrasi
D'Souza dkk. [12]
Difusi lebih cepat melalui matriks
Difusi lambat, yang dapat yang mengikis.
dikaitkan dengan pengikatan obat Penurunanpolimer Mw Janoria dan Mitra
ke polimer meningkatkan kesenjangan [46]
dalammatriks
Pembubaran obat yang terbatas. Difusimelaluiterisi air
Polimer degradasi dan relaksasi
pori-pori
Lao et al. [47]
Gbr. 3 - Gambaran kompleks proses fisiko-kimia yang terjadi dalam matriks PLGA, yang mengarah pada pelepasan obat. Pengaruh proses
pada pelepasan obat dan pada proses lain diilustrasikan oleh panah. Perhatikan bahwa beberapa panah menunjuk ke dua arah. (Dimodifikasi
dari Gambar 2 dalam Referensi [33].).
 Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 000 (2018) 1–11 7
memprediksi rilis waktu nyata. Karena nilai n dalam persamaan
Korsmeyer-Peppas dapat digunakan untuk menggambarkan secara
jelas bentuk profil relaps, nilai n pada 43 °C dan 47 °C paling dekat
Tabel 6 - Hasil Persamaan Korsmeyer-Peppas untuk pelepasan
dengan 37 °C yang ditunjukkan pada Tabel 4, itu berarti Profil pada
mikrosfer etil format-progesteron-PLGA (65:35, Daigang) (Tg
= 53,2 ± 1,1). 43 °C dan 47 °C menunjukkan profil pelepasan yang sama dengan
profil pada 37 °C. Jadi profil pelepasan pada 43 °C dan 47 °C dapat
Suhu(°C) k n R digunakan untuk memprediksi rilis real time (37 °C). Nilai n pada 52
°C tidak disebutkan pada Tabel 4, karena 52 °C lebih tinggi dari Tg
2 37 (45,3 ± 0,61) dari mikrosfer. Ketika suhu mendekati atau di atas Tg,
0,0 rantai polimer akan lebih mobilitas sehingga obat akan dilepaskan
334
7
dari polimer dengan cara yang lebih cepat. Selain itu, tingkat
0,4 pengadukan magasin tinggi yang digunakan dalam penelitian ini
853 juga meningkatkan laju pelepasan dari polimer. Jadi, pada 52 °C,
0,9
953 pelepasan itu selesai dalam waktu yang sangat singkat. Beberapa
43 titik waktu yang tersedia dapat dipasang oleh persamaan
0,22
05 Korsmeyer-Peppas dan fungsi Weibull. Ini juga alasan bahwa
0,26 sebagian dari n nilai tidak disebutkan dalam Tabel 6-8 di bagian
32
"pengujian kemampuan reproduksi".

- - -

Tabel 7 - Hasil Korsmeyer-Peppas Persamaan untuk rilis

metilen khlorida progesterone-PLGA (65:35, Daigang)
mikrosfer (Tg = 52,9 ± 0,99).

Suhu(°C) k n R

2 37
0,0
455
3
0,45
64
0,9
930
43
0,24
70
0,27
90

- - -

Tabel 8 - Hasil Korsmeyer-Peppas Persamaan untuk rilis

metilen klorida-progesteron-PLGA ( 75:25, Daigang)
mikrosfer (Tg = 57,4 ± 0,87).

Suhu(°C) k n R

2 37
0,02583
0,4902
0,9873
45
0,2659
0,2074

- - -

di sini tidak digunakan untuk mengidentifikasi mekanisme rilis

tetapi untuk menggambarkan bentuk profil rilis, dan untuk
 dan fungsi Weibull, nilai Mi/ M adalah

Gambar. 4 - (A) Profil pelepasan etil

format-progesteron-PLGA (RG653H, Evonik) mikrosfer pada 37 °C
dan 43 °C, dan fungsi yang disimpulkan dari profil pelepasan pada
43 °C (B). ) Profil pelepasan mikrosfer etil format-progesteron-
PLGA (RG653H, Evonik) pada 37 °C dan 47 °C, dan fungsi yang
disimpulkan dari profil pelepasan pada 47 °°C.C.

Perbandingan profil pelepasan pada 37 °C dan 43 °C

ditunjukkan pada Gambar. 4A. Meskipun kedua profil memiliki
skala x-sumbu yang berbeda, mereka berbagi bentuk yang sama
yang berarti mereka memiliki fungsi serupa. Dengan temuan luar
biasa ini, kita hanya perlu mengubah skala sumbu x untuk
menyimpulkan fungsi rilis waktu nyata. Jadi profil dari 43 °C
digunakan untuk memprediksi dan menyimpulkan fungsi dari
profil pelepasan mikrogel PLGA progesteron pada 37 °C.
Pada Gambar 4A, dapat dilihat dengan jelas bahwa mikroba
melepaskan sekitar 40% pada 2 jam pada 43 °C dan membutuhkan
sekitar 30 jam untuk mencapai jumlah yang sama pada 37 °C, ini
adalah rasio konversi sumbu x antara profil pelepasan pada 37 °C
dan 43 °C. Dan konversi rasio adalah 2:30 = 1:15. Propos pada 43
°C dipasang oleh fungsi Weibull sebagai Y = 1-exp (-
(0,08828t)0,4345), R2 = 0,9322. Dengan menggunakan rasio
konversi,
fungsi dari profil pelepasan pada 37 °C disimpulkan sebagai
Y = 1-exp (- (0,08828t/ 15)0,4345), R2 = 0,9921.
Perlu dicatat bahwa, baik dalam persamaan Korsmeyer-Peppas
8 Jurnal Ilmu Farmasi Asia 000 (2018) 1-11

dari 0 hingga 1, tetapi dalam angka, ysumbu berarti terkumpul lated

rilis (100 Mi/ M), sehingga semua fungsi disimpulkan dikalikan
dengan 100% untuk menunjukkan di angka.
Seperti yang disebutkan di atas, profil pelepasan mikrosfer pada
47 °C juga dapat digunakan untuk menyimpulkan fungsi dari
pelepasan real time. Perbandingan rilis file antara 37 °C dan 47 °C,
dan korelasi antara fungsi disimpulkan dan fungsi rilis real time
ditunjukkan pada Gambar. 4B.
Fungsi Weibull dari profil rilis pada 47 °C adalah: Y = 1-exp (-
(0,8362t)0,4627), R2 = 0,9830. Dari Gambar. 4B, mikro-bola
melepaskan sekitar 50% isinya dalam 0,5 jam pada 47 °C, dan
membutuhkan sekitar 71,5 jam untuk mencapai jumlah yang sama
pada 37 °C, dan ini adalah rasio konversi x-axis antara profil
pelepasan pada 37 °C dan 47 °C. Karena rasio konversi adalah 0,5:
71,5 = 1: 143, fungsi disimpulkan dari rilis file pada 37 °C adalah Y =
1-exp (- ( 0,8362t/ 143)0,4627), R2 = 0,9912. Tetapi
berpikir tentang waktu pelepasan pada 43 °C dan 47 °C, profil re-
lease pada 47 °C adalah pilihan yang bagus untuk menyimpulkan
fungsi dari rilis real time.
Singkatnya, dengan metode semacam ini, bentuk pelepasan real
time dapat diprediksi dan disimpulkan dengan sukses dan
metodenya sederhana. Setelah serangkaian in vitro rilispada suhu
yang lebih tinggi dilakukan, profil yang paling mirip dengan profil
rilis real time diambil, dan rasio konversi digunakan untuk
menyimpulkan profil rilis.

3.4. Uji Reprodusibilitas

Sifat-sifat fisikokimia dari mikroba progesteron ini yang dibuat oleh

berbagai jenis PLGA tercantum secara rinci pada Tabel 1-3. Dan
gambar SEM ditunjukkan pada Gambar. 1.

3.4.1. Analisis data etil format-progesteron-PLGA (65:35,

Daigang) mikrosfer
Untuk etil format (fase organik) -progesterone-PLGA (65:35,
0,386 dl / g, Daigang), in vitro profil pelepasanpada temperatur
yang berbeda adalah ditunjukkan pada Gambar. 5A, dan dijelaskan
Gambar. 5 - (A) in vitro Profil pelepasandari etil
oleh persamaan Korsmeyer-Peppas tercantum dalam Tabel 6. Nilai
format-progesteron-PLGA (65:35, Daigang) mikrosfer pada suhu
n dari fungsi-fungsi ini menunjukkan bahwa profil pelepasan pada
yang berbeda. (B) Profil pelepasan etil format-progesteron-PLGA
55 °C adalah yang paling mirip dengan profil pelepasan pada 37 °C.
(65:35, Daigang) mikrosfer pada 37 °C dan 55 °C, dan fungsi yang
Fungsi Weibull digunakan untuk menggambarkan rilis pro-
disimpulkan dari profil pelepasan pada 55 °C
file pada 55 °C sebagai Y = 1-exp (- (0,6425t)0,6533), R2 = 0,8408. Dalam
Gambar. 5B, rasio konversi antara dua rilis profil
di x-axis adalah 0,5: 150 = 1: 300. Oleh karena itu, fungsi yang menyimpulkan fungsi
disimpulkan dari rilis real time adalah: Y = 1-exp (- (0,6425t/
300)0,6533), R2 = 0,9781.
Perlu dibahas bahwa, dalam fungsi Weibull dari profil pelepasan
pada 55 °C, nilai R2 sedikit kecil. Dari Gambar 5B, bentuk profil
pelepasan pada 55 °C lebih mirip garis daripada bentuk “S”. Jadi,
ketika menggunakan fungsi Weibull untuk menggambarkan profil,
nilai R2 akan menjadi sedikit kecil. Tetapi masih dapat
menggambarkan profil pada 55 °C. Ketika suhu jauh lebih tinggi
daripada Tg, laju pelepasan akan sangat meningkat, dan ini akan
menyebabkan pelepasan ledakan besar pada titik waktu pertama,
dan profil pelepasan secara integral akan tampak seperti garis lurus,
sehingga kehilangan kesempatan untuk mengeksploitasi bentuk
yang sama dengan profilwaktu nyata
rilis rilis. Dan metode ini tidak dapat digunakan untuk
rilis waktu nyata. Ini juga alasan bahwa beberapa nilai n tidak Daigang) juga dibuat untuk membantu menguji re -ibilitas dari
disebutkan dalam Tabel 4, 6-8. Jadi bukan suhu yang lebih tinggi memprediksi metode. The in vitro rilis pro file pada temperatur
lebih baik. Suhu tinggi yang dipilih harus digunakan untuk yang berbeda ditunjukkan pada Gambar. 6A dan
menunjukkan bentuk profil re-lease. dideskripsikanoleh persamaan Korsmeyer-Peppas yang tercantum
dalam Tabel
3.4.2. Analisis data dari metilen klorida-progesteron- 7.Nilai n dari fungsi-fungsi ini menunjukkan bahwa file rilis pada
PLGA (65:35, Daigang) mikrosfer Metilen 51 °C adalah yang paling mirip dengan profil rilis pada 37 °C.
klorida (fase organik) - progesteron-PLGA (653H, 0,386 dl / g,
 Jurnal Asia Ilmu Farmasi 000 (2018) 1-11 9

Fig. 7 – (A) In vitro release profiles of the methylene chloride-

progesterone-PLGA (75:25, Daigang) microspheres at different
Gambar. 6 - (A) In vitro release profiles of the methylene chloride-
temperatures. (B) The release profiles of the methylene chloride-
progesterone-PLGA (65:35, Daigang) microspheres at different
progesterone-PLGA (75:25, Daigang) microspheres at 37 °C and 60
temperatures. (B) The release profiles of the methylene chloride-
°C, and the function which was deduced from the release profile at
progesterone-PLGA (65:35, Daigang) microspheres at 37 °C and 51
60 °C.
°C, and the function which was deduced from the release profile at 51
°C.

conversion ratio between the two release profiles at x-axis was

The Weibull Function was used to describe the release pro- file at 1:400. The Weibull Function
51 °C, as Y = 1-exp(-(0.5393t)0.6195), R2 = 0.9796. In Fig. 6B,
the conversion ratio between the two release profile at x-axis was
0.5:80 = 1:160. Therefore, the deduced function of the real time
release was: Y = 1-exp(-(0.5393t/160)0.6195, R2 = 0.9918.

3.4.3. Data analysis of methylene chloride-progesterone-

PLGA (75:25, Daigang) microspheres
The in vitro release profiles at different temperatures were shown in
Fig. 7A. The Korsmeyer-Peppas equation was used to describe the
release profiles and was listed in Table 8. The n value of these
functions showed that the release profile at 60 °C was the most
similar to the release profile at 37 °C. According to the Fig. 7B, the
of the release profile at 60 °C was: Y = 1-exp(-(0.6394t)0.7850), R2
= 0.9819. Therefore, the deduced function of the real time release
would be: Y = 1-exp(-(0.6394t/400)0.7850, R2 = 0.9972. It also
exhibited a great correlation between the deduced func- tion and
the profile of the real time release.
It should also be noted that the different drug loading rates and
particle size distributions were obtained by using differ- ent types
of PLGA and organic phases. This was because it was difficult to
change one of these factors with the similar preparing method. For
example, in order to increase the drug loading rate, the
encapsulation efficiency usually decreased and maybe other factors
like particle size distribution will also changes. So in this study,
different types of PLGA and different organic phases were used to
obtain the different drug loading rate, particle size distribution and
even using different release mediums. However, in this way, many
different factors were
10 Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 000 (2018) 1–11
mixed and tested to help verify the reproducibility of the pre- dicting
method.
Luckily, from these results, even with different kinds of drug
loading rate, particle size distribution, different release medium and
different preparing method with different types of PLGA, the shape
of the release profiles were similar, and there were many other
literatures [35–37] deeply studied the
progesterone-PLGA microspheres with many different param-
eters, and they all exhibited the similar shape of the release profile as
mentioned in this study. In all, the reproducibil- ity of the predicting
method was great, and this method could be a potential good choice
to predict the real time re- lease.
However, the method still has some shortcomings and it
could be seen in figures describing the correlation between the
deduced function and the real time release. The final part of
the profile of the real time release didn't show perfect corre- lation
with the deduced function. In the very final part, the microspheres
were already ruptured because of the bulk ero- sion, so it could not
release drugs in the controlled manner which was the same with the
former part.
In addition, the Weibull function could only be used to describe
erosion-dominated process coupled with minimal diffusive release
rates. So, the method in this study couldn't perfectly describe the
very final part of the profiles, but it can successful describe the
profile in general.
4. Conclusion
The method of elevated temperatures coupled with magnetic stirring
to predict real time release from long acting proges- terone PLGA
microspheres could be described briefly in sev- eral steps. First,
obtain release profiles at 37 °C with orbital shaking and elevated
temperatures with magnetic stirring. Second, the Korsmeyer-Peppas
equation was used to depict the release profiles at different
temperatures to help finding the most similar release profiles from
the elevated tempera- tures with the profile of real time release.
Third, the Weibull function was used to describe the chosen elevated
tempera- ture, and the function of the real time release (37 °C) was
cal- culated with the help of Weibull function and conversion ratio.
With the use of this method, the function of the real time re- lease
could be easily deduced according to the release profile at elevated
temperatures.
Different types of PLGA (RG653H (Evonik), 65:35(0.386,
Daigang), 75:25 (0.401, Daigang)) and different organic phases
(ethyl formate and methylene chloride) were used to make the
progesterone PLGA microspheres with different drug load- ing rate,
particle size distribution and even different release mediums were
used to help verify the predicting method. All the deduced functions
exhibited a great correlation with the
profile of the real time release in this study with R2 = 0.9912,
0.9781, 0.9918 and 0.9972, respectively.
However, this elevated temperatures predicting method has
limitations. Because the Weibull function was only suit- able for
sigmoidal drug release profiles, and it was used to model release
profiles that showed zero to minimal initial burst release, zero to
minimal diffusion-mediated release rate or erosion-dominated
process coupled with minimal diffusive
release rates [30]. So the very final part of the real time release
was not perfectly described by the deduced function. But this
method was still a great choice to predict and deduce the func-
tion of real time release in general. It also provided an inspi-
ration in predicting the release profile of long acting micro-
spheres.
Declaration of interest
No conflict of interest exits in the manuscript, and the article is
approved by all the authors.
references
[1] Han B, Gao SZ, Zhang XH, Tian HB, Wang HT, Shang ZH.
Preparation of aclarubicin PLGA nanospheres and related in
vitro/in vivo studies. J Appl Polym Sci 2010;398(1–2):130–6.
[2] Murata N, Takashima Y, Toyoshima K, Yamamoto M, Okada
H. Anti-tumor effects of anti-VEGF siRNA encapsulated with
PLGA microspheres in mice. J Control Release
2008;126(3):246–54.
[3] Okada H. One- and three-month release injectable microspheres
of the LH-RH superagonist leuprorelin acetate. Adv Drug Delver
Rev 1997;28(1):43–70.
[4] Mitragotri S, Burke PA, Langer R. Overcoming the challenges in
administering biopharmaceuticals: formulation and delivery
strategies. Nat Rev Drug Discov 2014;13(9):655.
[5] Wright JC, Burgess DJ. Long acting injections and implants.
US: Springer; 2012. p. 11–24.
[6] Mao SR, Guo CQ, Shi Y, Li LC. Recent advances in polymeric
microspheres for parenteral drug delivery–part 1. Expert Opin
Drug Del 2012;9(9):1161–76.
[7] Hoffman AS. The origins and evolution of “controlled” drug
delivery systems. J Control Release 2008;132(3):153–63.
[8] Martinez MN, Rathbone MJ, Burgess D, Huynh M. Breakout
session summary from AAPS/CRS joint workshop on critical
variables in the in vitro and in vivo performance of parenteral
sustained release products. J Control Release 2010;142(1): 2–7.
[9] Andhariya JV, Shen J, Choi S, Wang Y, Zou Y, Burgess DJ.
Development of in vitro-in vivo correlation of parenteral
naltrexone loaded polymeric microspheres. J Control Release
2017;255:27–35.
[10] Larsen C, Larsen SW, Jensen H, Yaghmur A, Ostergaard J. Role
of in vitro release models in formulation development and quality
control of parenteral depots. Expert Opin Drug Del
2009;6(12):1283–95.
[11] Burgess DJ, Hussain AS, Ingallinera TS, Chen ML. Assuring
quality and performance of sustained and controlled release
parenterals: workshop report. Pharm Res 2002;4(2):13–23.
[12] D'Souza SS, Faraj JA, Deluca PP. A model-dependent
approach to correlate accelerated with real-time release
from biodegradable microspheres. AAPS PharmSciTech
2005;6(4):E553–64.
[13] Zolnik BS, Leary PE, Burgess DJ. Elevated temperature
accelerated release testing of PLGA microspheres. J Control
Release 2006;112(3):293–300.
[14] Shen J, Burgess DJ. Accelerated release testing methods for
extended-release parenteral dosage forms. J Pharm Pharmacol
2012;64(7):986–96.
[15] Siewert M, Dressman J, Brown CK, Shah VP, Aiache J, Aoyagi
N, et al. FIP/AAPS guidelines to dissolution/in vitro release
testing of novel/special dosage forms. AAPS PharmSciTech
2003;4(1):43–52.
 Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 000 (2018) 1–11
[16] Shen J, Burgess DJ. Accelerated in-vitro release testing
methods for extended-release parenteral dosage forms. J
Pharm Pharmacol 2012;64(7):986–96.
[17] Janagam DR, Wang L, Ananthula S, Johnson JR, Tao LL. An
accelerated release study to evaluate long-acting contraceptive
Levonorgestrel-containing in situ forming depot systems.
Pharmaceutics 2016;8(3):28.
[18] Shen J, Lee K, Choi S, Wen Q, Wang Y, Burgess DJ. A
reproducible accelerated in vitro release testing method for
PLGA microspheres. Int J Pharm 2016;498(1–2):274–82.
[19] Zolnik BS, Leary PE, Burgess DJ. Elevated temperature
accelerated release testing of PLGA microspheres. J Control
Release 2006;112(3):293–300.
[20] Sah H. Microencapsulation techniques using ethyl acetate as a
dispersed solvent: effects of its extraction rate on the characteristics
of PLGA microspheres. J Control Release 1997;47(3):233–45.
[21] Sah H, Smith MS, Chern RT. A novel method of preparing PLGA
microcapsules utilizing methylethyl ketone. Pharm Res
1996;13(3):360–7.
[22] Sah H. Ethyl formate - alternative dispersed solvent useful in
preparing PLGA microspheres. Int J Pharm 2000;195(1–2):103–13.
[23] Liu D, Ichikawa H, Cui F, Fukumori Y. Short-term delayed-
release microcapsules spraycoated with acrylic terpolymers.
Int J Pharm 2006;307(2):300–7.
[24] Guse C, Koennings S, Kreye F, Siepmann F, Goepferich A,
Siepmann J. Drug release from lipid-based implants: elucidation
of the underlying mass transport mechanisms. Int J Pharm
2006;314(2):137–44.
[25] D'Souza SS, Deluca PP. Methods to assess in vitro drug
release from injectable polymeric particulate systems.
Pharm Res 2006;23(3):460–74.
[26] Ritger PL, Peppas NA. A simple equation for description of
solute release II. Fickian and anomalous release from swellable
devices. J Control Release 1987;5(1):37–42.
[27] Huang X, Lowe TL. Biodegradable thermoresponsive hydrogels for
aqueous encapsulation and controlled release of hydrophilic model
drugs. Biomacromolecules 2005;6(4):2131–9.
[28] Siewert M, Dressman J, Brown CK, Shah VP, Aiache JM,
Aoyagi N, et al. FIP/AAPS guidelines to dissolution/in vitro
release testing of novel/special dosage forms. AAPS
PharmSciTech 2003;4(1):43–52.
[29] Arifin DY, Lai YL, Wang CH. Mathematical modeling and
simulation of drug release from microspheres: implications to
drug delivery systems. Adv Drug Delver Rev 2006;58(12):1274–
325.
[30] Papadopoulou V, Kosmidis K, Vlachou M, Macheras P. On the use
of the Weibull function for discernment of drug release
mechanisms. Int J Pharm 2006;309(1-2):44–50.
[31] Costa P, Lobo JMS. Modeling and comparison of dissolution
profiles. Eur J Pharm Sci 2001;13(2):123–33.
[32] Alkhatib, Samirsakr H, Adel. Application of the gompertz
exponential growth and Korsmeyer-Peppas equations in the
11
modeling of drug release from controlled release tablets. 2003.
[33] Fredenberg S, Wahlgren M, Reslow M, Axelsson A. The
mechanisms of drug release in poly(lactic-co-glycolic acid)-
based drug delivery systems-A review. Int J Pharm
2011;415(1–2):34–52.
[34] Mollo AR, Corrigan OI. Effect of poly-hydroxy aliphatic ester
polymer type on amoxycillin release from cylindrical compacts.
Int J Pharm 2003;268(1–2):71–9.
[35] Acharya G, Shin CS, Vedantham K, Mcdermott M, Rish T,
Hansen K, et al. A study of drug release from homogeneous
PLGA microstructures. J Control Release 2010;146(2):201–6.
[36] Wu XS. Synthesis, characterization, biodegradation, and drug
delivery application of biodegradable lactic/glycolic acid polymers:
part III. Drug delivery application. Artif Cells Blood Substit
Immob Biotechnol 2004;32(4):575–91.
[37] Turino LN, Mariano RN, Mengatto LN, Luna J A. In vitro
evaluation of suspoemulsions for in situ-forming polymeric
microspheres and controlled release of progesterone. J
Microencapsul 2015;32(6):538–46.
[38] Baggi RB, Kilaru NB. Calculation of predominant drug release
mechanism using Peppas-Sahlin model, Part-I (substitution
method): a linear regression approach. Asian J Pharm Technol
2016;6(4):223–30.
[39] Loo SC, Tan ZY, Chow YJ, Lin SL. Drug release from irradiated
PLGA and PLLA multi-layered films. J Pharm Sci
2010;99(7):3060–71.
[40] Alexis F, Venkatraman SS, Rath SK, Boey F. In vitro study of
release mechanisms of paclitaxel and rapamycin from drug-
incorporated biodegradable stent matrices. J Control Release
2004;98(1):67–74.
[41] Johnson OFL, Jaworowicz W, Cleland JL, Bailey L, Charnis M,
Duenas E, et al. The stabilization and encapsulation of human
growth hormone into biodegradable microspheres. Pharm Res
1997;14(6):730–5.
[42] Duvvuri S, Gaurav JK, Mitra AK. Effect of polymer blending on
the release of ganciclovir from PLGA microspheres. Pharm Res
2006;23(1):215–23.
[43] Capan Y, Jiang G, Giovagnoli S, Na KH, Deluca PP. Preparation
and characterization of poly(D,L-lactide-co-glycolide)
microspheres for controlled release of human growth hormone.
AAPS PharmSciTech 2003;4(2):147–56.
[44] Chen X, Ooi CP, Lim TH. Effect of ganciclovir on the
hydrolytic degradation of poly(lactide-co-glycolide)
microspheres. J Biomater Appl 2006;20(3):287–302.
[45] Xu Q, Czemuszka J. Controlled release of amoxicillin from
hydroxyapatite-coated poly(lactic-co-glycolic acid)
microspheres. J Control Release 2008;127(2):146–53.
[46] Janoria KG, Mitra AK. Effect of lactide/glycolide ratio on the in
vitro release of ganciclovir and its lipophilic prodrug (GCV-
monobutyrate) from PLGA microspheres. Int J Pharm
2007;338(1–2):133–41.
[47] Lao L, Venkatraman S, Peppas N. Modeling of drug release from
biodegradable polymer blends. Eur J Pharm Biopharm
2008;70(3):796–803.