Diterjemahkan

dkk.
dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com

Jurnal Farmakologi Klinis Inggris DOI: 10.1111/j.1365-2125.2005.02370.x

Risiko penyakit hati kolestatik yang terkait dengan kebiasaan

meresepkan flukloksasilin dan flukloksasilin di Inggris: Studi
kohort menggunakan data dari Database Penelitian Praktik Umum
Inggris

Stefan Russmann, James A. Kaye, Susan S. Jick & Hershel Jick

Program Pengawasan Obat Kolaboratif Boston, Fakultas Kedokteran Universitas Boston, Lexington, MA, 02421, AS

Korespondensi Tujuan

Dr Stefan Rusmann, Program Untuk memberikan kuantifikasi tambahan dari risiko penyakit hati terkait flukloksasilin dan untuk
Pengawasan Obat Kolaboratif menggambarkan tren waktu dalam peresepan flukloksasilin di Inggris.
Boston, 11Muzzey Street, Lexington,
MA 02421, AS. Metode
Telp: +1 781 862 6660 Ini adalah studi kohort menggunakan data dari UK General Practice Research Database. Kami mengidentifikasi
Faks: +1 781 862 1680 pasien dengan resep pertama kali untuk flukloksasilin atau, sebagai perbandingan, oksitetrasiklin dari tahun 1992
Surel: russmann@bu.edu hingga 2002 dan kasus-kasus yang berkembang secara klinis didokumentasikan penyakit hati kolestatik asal tidak
pasti setelah penggunaan pertama kali obat ini. Kami juga menentukan frekuensi tahunan penggunaan
flukloksasilin pertama kali dari tahun 1991 hingga 2000.

Kata kunci Hasil

kolestasis, flukloksasilin, GPRD,
penyakit hati, oksitetrasiklin, studi
kohort berbasis populasi
Kami mengidentifikasi 283 097 dan 131 189 pengguna pertama kali masing-masing
flukloksasilin dan oksitetrasiklin. Risiko penyakit hati kolestatik per 100.000 pengguna
pertama kali adalah 8,5 (95% CI 5,4, 12,6) dalam 1-45 hari dan 1,8 (95% CI 0,6, 4,1) dalam
46-90 hari setelah memulai flukloksasilin, dan 0,8 (95% CI 0,02, 4,3) dalam 1-45 hari setelah
memulai oksitetrasiklin. Frekuensi penggunaan pertama kali flukloksasilin tetap stabil
antara tahun 1991 dan 2000.

Diterima
Kesimpulan
21 September 2004
Flukloksasilin sekarang ditetapkan sebagai penyebab penting penyakit hati kolestatik.
Diterima
Peringatan tentang risiko tersebut tidak berdampak pada praktik peresepan di Inggris, di
17 November 2004
mana ia tetap menjadi antibiotik oral antistaphylococcal yang paling banyak diresepkan.
Situasi di Inggris ini sangat kontras dengan tindakan pengaturan dan perubahan dalam
kebiasaan peresepan di Australia setelah identifikasi risiko kolestasis terkait dengan
flukloksasilin, dan penggunaan dominan obat alternatif dikloksasilin di Amerika Serikat.

pengantar melaporkan penyakit hati kolestatik asal tidak diketahui yang

Flukloksasilin adalah penisilin isoksazolil semisintetik yang resisten
terhadap penisilinase yang digunakan untuk pengobatan antibiotik
oral pada infeksi jaringan lunak yang disebabkan oleh
Staphylococcus aureus (S. aureus). Laporan kasus
awal dari Belanda dan Skandinavia pada 1980-an
terjadi pada pengguna flukloksasilin, dan kemudian banyak
laporan serupa termasuk beberapa seri kasus dari Australia
[1-13]. Dari laporan ini, gambaran klinis yang jelas dari
penyakit hati terkait flukloksasilin dijelaskan, yang terdiri dari
nyeri tanpa rasa sakit yang berkepanjangan.

Br J Clin Pharmacol 60:1 76–82 76 © 2005 Blackwell Publishing Ltd


penyakit kuning dengan peningkatan enzim hati
kolestatik didiagnosis dalam 2-6 minggu setelah resep,
dan sebanyak 3 minggu setelah obat dihentikan.
Meskipun sebagian besar pasien akhirnya pulih dalam
beberapa bulan, sindrom saluran empedu menghilang
kronis dilaporkan pada beberapa pasien [5, 9, 10, 14], dan
kasus fatal juga dijelaskan [5, 7]. Pada awal 1990-an, dua
studi epidemiologi berbasis populasi dilakukan dengan
data dari Database Penelitian Praktik Umum Inggris
(GPRD), yang memperkirakan risiko penyakit hati
kolestatik dalam 45 hari setelah penggunaan pertama kali
flukloksasilin pada sekitar 7 dari 100.000 pasien. [15, 16].
Pada tahun 1994 Komite Penasehat Reaksi Obat
Merugikan Australia telah menerima 310 laporan penyakit
hati yang berhubungan dengan penggunaan flukloksasilin,
termasuk 17 kasus dengan hasil yang fatal [17]. Setelah
tahun 1994 Departemen Pelayanan dan Kesehatan
Kemanusiaan Australia membatasi penggunaan
flukloksasilin untuk infeksi berat, semua iklan oleh produsen
dihentikan, dan sefaleksin dan eritromisin direkomendasikan
dan diiklankan sebagai pengobatan alternatif [18].
Selanjutnya pengeluaran resep di Australia menurun sekitar
30% antara Juni 1994 dan Desember 1995
[18]. Di Inggris hanya peringatan yang diterbitkan oleh
Medicines ControlsAgency (MCA) dalam buletin Current
Problems in Pharmacovigilance pada tahun 1992 [19], dan
flukloksasilin masih direkomendasikan sebagai pengobatan
lini pertama untuk infeksi jaringan lunak yang disebabkan
olehS.aureus [20]. Tujuan utama dari penelitian ini adalah
untuk memperbarui estimasi frekuensi penyakit hati
kolestatik terkait dengan penggunaan flukloksasilin dalam
populasi GPRD 1992-2002. Mengingat bahwa di Australia
perubahan besar dalam pola penggunaan flukloksasilin
terjadi, tujuan kedua dari penelitian ini adalah untuk
menyelidiki praktik peresepan flukloksasilin di Inggris setelah
surat peringatan MCA dan publikasi dalam jurnal medis
mengenai risiko penyakit hati kolestatik yang diinduksi
flukloksasilin.
Metode
Sumber daya data
Database Riset Praktik Umum (GPRD) adalah database
pasien berbasis populasi yang secara komprehensif
mencatat diagnosis medis, rujukan rumah sakit, resep,
dan detail demografis dari praktik umum Inggris. GPRD
telah dijelaskan secara rinci dan telah digunakan secara
luas untuk studi farmakoepidemiologi. Data telah
divalidasi kelengkapan dan kualitasnya oleh Boston
Collaborative Drug Surveillance Program dan lain-lain
[21]. Pengumpulan data untuk GPRD juga telah dijelaskan
secara rinci dalam laporan sebelumnya tentang penyakit
hati kolestatik yang terkait dengan flu.
Cedera hati kolestatik terkait dengan ucloxacillin
kloksasilin [16]. Semua informasi yang kami terima
diidentifikasi oleh nomor pasien anonim saja.
Populasi studi
Dari GPRD kami memperoleh populasi penelitian dari semua
subjek dengan resep flukloksasilin atau oksitetrasiklin pertama
kali, dicatat setelah 31 Oktober 1992 (tanggal akhir penelitian
sebelumnya [15]) hingga akhir pengumpulan data pada tahun
2002.
Definisi kasus
Untuk mendeteksi kasus penyakit hati kolestatik asal tidak pasti, kami
menggunakan kriteria yang sama seperti pada penelitian sebelumnya [15, 16].
Semua subyek dengan kode diagnosis yang berhubungan dengan penyakit hati
kolestatik dicatat dalam waktu 1-45 hari setelah resep flukloksasilin
diidentifikasi dari populasi penelitian. Pembatasan bentuk kolestatik penyakit
hati dan interval 1-45 hari setelah resep dipilih karena gambaran klinis
karakteristik penyakit hati terkait flukloksasilin dijelaskan dalam laporan klinis
penyakit hati terkait dengan flukloksasilin [1-13]. Sebagai perbandingan, kami
mengidentifikasi semua subjek dengan diagnosis berkode yang berhubungan
dengan penyakit hati kolestatik 1-45 hari setelah resep oxytetracycline, obat
yang tidak terkait dengan penyakit hati kolestatik. Selain itu kami juga mencari
kasus penyakit hati kolestatik dengan onset antara 46 dan 90 hari setelah resep
flukloksasilin dalam kohort pengguna flukloksasilin. Perbandingan dengan
risiko penyakit hati kolestatik pada pengguna oksitetrasiklin dan selama periode
46-90 hari pada pengguna flukloksasilin dipilih untuk mengontrol bias seleksi
potensial yang mungkin terkait dengan resep pengobatan antibiotik atau faktor
lain yang tidak diketahui. Informasi yang direkam komputer pada semua mata
pelajaran tersebut kemudian secara individual ditinjau oleh dua penulis (SR dan
HJ). Untuk kasus-kasus di mana data yang direkam komputer konsisten dengan
diagnosis penyakit hati kolestatik idiopatik, catatan klinis terperinci diminta dari
praktik terkait, termasuk surat konsultan yang relevan, hasil tes laboratorium
dan ringkasan rawat inap. Selanjutnya kasus diklasifikasikan sebagai
karakteristik penyakit hati kolestatik yang diinduksi obat ketika mereka
menunjukkan gambaran klinis dan laboratorium yang khas dari penyakit hati
kolestatik yang diinduksi obat, yaitu ikterus tanpa rasa sakit dengan
peningkatan dominan konsentrasi alkaline phosphatase dan bilirubin, dan
ketika tidak ada penyebab kolestasis lainnya. dapat diidentifikasi. Dalam kasus
di mana kami tidak menerima catatan pasien yang diminta karena pasien telah
dipindahkan dari praktik, kami mendasarkan penilaian kami pada informasi
rekaman komputer yang tersedia, yang sering kali termasuk laboratorium
ikterus tanpa rasa sakit dengan peningkatan dominan alkaline phosphatase dan
konsentrasi bilirubin, dan ketika tidak ada penyebab kolestasis lain yang dapat
diidentifikasi. Dalam kasus di mana kami tidak menerima catatan pasien yang
diminta karena pasien telah dipindahkan dari praktik, kami mendasarkan
penilaian kami pada informasi rekaman komputer yang tersedia, yang sering
kali termasuk laboratorium ikterus tanpa rasa sakit dengan peningkatan
dominan alkaline phosphatase dan konsentrasi bilirubin, dan ketika tidak ada
penyebab kolestasis lain yang dapat diidentifikasi. Dalam kasus di mana kami
tidak menerima catatan pasien yang diminta karena pasien telah dipindahkan
dari praktik, kami mendasarkan penilaian kami pada informasi rekaman
komputer yang tersedia, yang sering kali termasuk laboratorium
Br J Clin Pharmacol 60:1 77
 S. Russmann dkk.

tes fungsi hati. Kami mengecualikan semua subjek di
mana hubungan sebab akibat tidak mungkin, yaitu jika
riwayat dan/atau temuan laboratorium tidak
menunjukkan penyakit hati kolestatik, jika kemungkinan
penyebab penyakit hati selain obat yang diteliti, atau jika
timbulnya penyakit hati. terjadi sebelum paparan obat
yang diteliti.
pengobatan flukloksasilin dan diagnosis penyakit hati adalah
25,5 hari (kisaran 14-44 hari). Penggunaan obat yang
berpotensi hepatotoksik secara bersamaan diamati pada 4
dari 24 kasus yang terjadi 1-45 hari setelah flukloksasilin, dan
dalam satu dari lima kasus yang terjadi 46-90 hari setelah
flukloksasilin. Dalam satu kasus augmentin, dalam

Praktek peresepan dari waktu ke waktu

Jumlah pengguna flukloksasilin pertama kali dan Tabel 1a

jumlah semua subjek di GPRD dicatat untuk setiap Distribusi pengguna ukloksasilin berdasarkan usia dan jenis kelamin

tahun antara 1991 dan 2000, dan frekuensi

pengguna flukloksasilin pertama kali per 1000 Usia (tahun) Pria Perempuan Jumlah baris %
subjek di GPRD dihitung.
<20 30599 28973 59572 21.0
Analisis data 20–39 38213 46603 84816 30.0
Kami menghitung risiko penyakit hati kolestatik selama 45 40–59 32966 36466 69432 24.5
60–79 22696 27267 49963 17.6
hari dan interval kepercayaan 95% untuk periode waktu 1-45
>79 5814 13500 19314 6.8
hari dan 46-90 hari setelah paparan pertama yang tercatat
Jumlah kolom 130288 152809 283097
terhadap flukloksasilin, dan 1-45 hari setelah paparan % 46.0 54.0
pertama yang tercatat terhadap oksitetrasiklin. . Untuk
kovariat kategoris dari jenis kelamin laki-laki atau
perempuan, dan usia di bawah 60 tahun atau lebih tinggi,
rasio risiko dan interval kepercayaan 95% dihitung. Semua
Tabel 1b
perhitungan dilakukan dengan perangkat lunak statistik Distribusi pengguna oksitetrasiklin menurut umur dan jenis kelamin

STATA, versi 8.2 untuk MacOS X (STATA corporation, College

Station, Texas, USA).
Usia (tahun) Pria Perempuan Jumlah baris %

Hasil
<20 10414 7546 17960 13.7
Kami mengidentifikasi 283.097 pasien dengan resep pertama 20–39 19780 23279 43059 32.8
kali untuk flukloksasilin dan 131.189 pasien dengan resep 40–59 16449 21170 37619 28.7
pertama kali untuk oksitetrasiklin dari 1 November 1992 60–79 12281 14696 26977 20.6
sampai akhir pengumpulan data pada tahun 2002. Distribusi >79 2015 3559 5574 4.2
Jumlah kolom 60939 70250 131189
usia dan jenis kelamin dari dua populasi ini ditunjukkan pada
% 46,5 53.5
Tabel 1. Setelah tinjauan awal dari catatan pasien yang
terkomputerisasi, catatan klinis diminta untuk 36 subjek, 23
di antaranya diterima. Setelah meninjau semua informasi
klinis tambahan yang tersedia, kami mengidentifikasi 30
Meja 2
kasus yang dianggap sebagai penyakit hati kolestatik
Kode diagnostik GPRD dari kasus yang disertakan
idiopatik. Dari kasus ini, 24 terjadi dalam 1-45 hari setelah
memulai flukloksasilin, lima terjadi dalam 46-90 hari
kode GPRD Diagnosa
sesudahnya, dan satu terjadi dalam 1-45 hari setelah
memulai oksitetrasiklin. Kode GPRD diagnostik dan fitur
Kode Oxmis
individu dari semua kasus yang disertakan disajikan dalam
7852 Penyakit kuning

Tabel 2 dan 3, masing-masing. Enam dari 24 kasus yang 576 A Penyakit kuning obstruktif
terjadi 1-45 hari setelah flukloksasilin dirawat di rumah sakit. 7852 JC Penyakit kuning kolestatik

Dalam semua kecuali dua kasus, flukloksasilin diresepkan Baca kode

untuk infeksi jaringan lunak. Dosis total rata-rata dan durasi J66y600 Ikterus obstruktif nos
1675.11 Penyakit kuning – gejala
pengobatan dalam kasus penyakit hati kolestatik yang
J633.00 Hepatitis tidak spesifik
diinduksi flukloksasilin yang teridentifikasi 1-4 hari setelah R024.00 Penyakit kuning (bukan bayi baru lahir)
paparan adalah 8 g (kisaran 5-56 g) dan 7 hari (kisaran 5-28 R024111 Penyakit kuning

hari), dan waktu latensi median antara mulai

78 60:1 Br J Clin Pharmacol

 Cedera hati kolestatik terkait dengan ucloxacillin

Tabel 3
Fitur individu dari semua kasus termasuk

Usia Latensi Perlakuan Dosis total

(bertahun-tahun) Seks waktu (hari) durasi (hari) (G) Indikasi Obat dan komentar bersamaan

a) Kasus 1–45 hari setelah paparan pertama ukloksasilin

Kasus di mana catatan klinis terperinci tersedia
1 69 F 41 10 10 Radang urat darah Sejarah termasuk diagnosis ahli eksplisit dari
penyakit hati yang diinduksi flukloksasilin.
2 61 F 24 7 7 Eksim Sejarah termasuk diagnosis ahli eksplisit dari
penyakit hati yang diinduksi flukloksasilin.
3 58 F 33 7 7 sebasea Sejarah termasuk diagnosis ahli eksplisit penyakit
kista hati yang diinduksi flukloksasilin.
4 69 M 25 7 28 Tidak dikenal Pekerjaan diagnostik tidak mengidentifikasi yang lain

penyebab penyakit liver.

5 61 M 42 14 28 Infeksi kulit Sejarah termasuk diagnosis ahli eksplisit dari
penyakit hati yang diinduksi flukloksasilin.
6 35 F 25 7 14 vagina Sejarah termasuk diagnosis ahli eksplisit penyakit
infeksi hati yang diinduksi flukloksasilin.
7 87 F 26 7 7 Selulitis Diagnosis yang tidak terjawab menyebabkan invasif yang luas

dan pemeriksaan non-invasif.

8 68 F 33 14 14 Berhenti. luka Sejarah termasuk diagnosis ahli eksplisit
infeksi penyakit hati yang diinduksi flukloksasilin.
9 69 M 14 7 14 'Ruam' Augmentin 2 hari setelah flukloksasilin
10 47 F 29 7 7 Selulitis/ Eritromisin 7 hari setelah fluksasilin.
abses
11 78 M 18 14 28 Selulitis/ Pemeriksaan diagnostik tidak mengidentifikasi

abses penyebab lain dari penyakit hati.

12 42 F 22 5 5 Rosacea Pekerjaan diagnostik tidak mengidentifikasi yang lain

penyebab penyakit liver.

13 76 F 19 14 56 Berhenti. luka Sejarah termasuk diagnosis ahli eksplisit
infeksi penyakit hati yang diinduksi flukloksasilin.
14 62 F 32 28 28 Radang urat darah Sejarah termasuk diagnosis ahli eksplisit dari
penyakit hati akibat obat. Eritromisin 12
hari sebelum ukloksasilin

tiga kasus eritromisin, dan dalam satu kasus
trimetoprimsulfametoksazol diresepkan dalam hubungan
temporal yang dekat dengan flukloksasilin (Tabel 3), dan
karena itu mereka tidak dapat dikesampingkan sebagai
penyebab alternatif kolestasis pada pasien ini.
Perkiraan risiko 45 hari per 100.000 pengguna pertama
kali 1-45 hari setelah flukloksasilin (8,48, 95% CI 5,43,
12,61) secara substansial lebih tinggi daripada risiko
46-90 hari setelah flukloksasilin (1,77, 95% CI 0,57, 4,12 )
dan 1–45 hari setelah oksitetrasiklin (0,76, 95% CI 0,02,
4,25) (Tabel 4).
Hanya 25% dari semua pengguna flukloksasilin pertama kali
berusia 60 tahun atau lebih, sedangkan 67% pasien dengan
penyakit hati kolestatik setelah paparan flukloksasilin berada
dalam kelompok usia ini. Subyek dengan usia 60 tahun atau di
atas adalah 6,1 kali lebih mungkin untuk mengembangkan
penyakit hati kolestatik setelah paparan flukloksasilin
dibandingkan dengan usia di bawah 60 tahun (95% CI 2,9,
13.0). Enam belas dari 24 kasus adalah perempuan (67%)
dibandingkan dengan 54% pada populasi penelitian (risiko
relatif 1,7, 95% CI 0,7, 3,9).
Jumlah pengguna pertama kali flukloksasilin antara
tahun 1991 dan 2000 tetap stabil di sekitar 23 pengguna
pertama kali per 1000 subjek di GPRD per tahun (Gambar
1), dan juga rata-rata jumlah resep per pengguna
per tahun tetap stabil dengan nilai rata-rata 1,23
(kisaran nilai rata-rata untuk setiap tahun 1991-2000
1,20-1,27).
Diskusi
Dengan tidak adanya tes diagnostik spesifik yang
divalidasi, penetapan hubungan kausal dari efek samping
dan obat adalah diagnosis pengecualian yang sangat sulit
jika manifestasi terjadi setelah penghentian pengobatan
dan pemulihan berkepanjangan, seperti yang khas untuk
kolestasis yang diinduksi flukloksasilin [5, 7, 10,

Br J Clin Pharmacol 60:1 79

 S. Russmann dkk.

Tabel 3
Lanjutan

Usia Latensi Perlakuan Dosis total

(bertahun-tahun) Seks waktu (hari) durasi (hari) (G) Indikasi Obat dan komentar bersamaan

Kasus di mana hanya data yang direkam komputer yang tersedia

15 43 F 30 7 14 Berhenti. luka
infeksi
16 83 F 21 5 5 Infeksi jari kaki
17 61 F 24 7 14 Abses kaki
18 46 M 17 12 12 luka jari
infeksi
19 15 M 21 4 8 Luka tangan
infeksi
20 16 F 16 7 7 Infeksi dada Trimetoprim/sulfametoksazol 8 hari sebelumnya
ukloksasilin
21 73 M 34 7 14 Radang paru-paru

22 68 F 37 7 7 Radang urat darah

23 88 F 44 7 7 Selulitis
24 85 M 36 6 6 Infeksi kulit

b) Kasus 46-90 hari setelah paparan pertama ukloksasilin

Kasus di mana catatan klinis terperinci tersedia
1 81 F 82 7 7 Selulitis Tiga resep dalam 6 minggu. Latensi
waktu, dosis dan durasi pengobatan hanya mengacu
pada resep pertama. Sejarah termasuk diagnosis
ahli eksplisit penyakit hati yang diinduksi obat.
Kasus di mana hanya data yang direkam komputer yang tersedia.
2 84 F 49 5 10 Selulitis/
abses
3 88 F 75 6 6 Abses
4 49 F 63 5 5 ''gumpalan Eritromisin 15 hari setelah flukloksasilin.
superfisial
5 54 F 58 27 27 Radang urat darah Pertama ukloksasilin selama 7 hari, kemudian ukloksasilin

ditambah ampisilin selama 20 hari. Waktu latensi

mengacu pada resep pertama.

c) Kasus 1–45 hari setelah oxtetracycline

Catatan klinis terperinci tersedia
1 47 M 26 5 5 Batuk Data yang direkam komputer dan detail pasien
catatan yang tersedia.

Tabel 4
Perkiraan risiko 45 hari untuk penyakit hati kolestatik setelah paparan pertama flukloksasilin atau oksitetrasiklin

1–45 hari setelah ukloksasilin 46-90 hari setelah ukloksasilin 1–45 hari setelah oksitetrasiklin

Populasi studi 283 097 283 097 131 189

kasus 24 5 1
Risiko 45 hari dengan 8,48 (5,43, 12,61) 1,77 (0,57, 4,12) 0,76 (0,02, 4,25)
95% CI per 100.000 pengguna

80 60:1 Br J Clin Pharmacol

 Cedera hati kolestatik terkait dengan ucloxacillin

30 [13, 22]. Studi saat ini memperkirakan risiko enam kali lipat lebih
tinggi dari penyakit hati kolestatik setelah flukloksasilin pada pasien
pengguna pertama kali per 1000 subjek per tahun

25 berusia 60 tahun dan lebih tua dibandingkan dengan pasien yang

lebih muda. Sebaliknya, jenis kelamin perempuan tidak secara jelas
20 diidentifikasi sebagai faktor risiko, dan hanya satu kasus kolestasis
yang terjadi 1-45 hari setelah penggunaan flukloksasilin, dan dua
15 kasus yang terjadi 46-90 hari setelahnya memiliki durasi pengobatan
lebih dari 14 hari.
10 Kami tidak mendeteksi perubahan materi dalam
frekuensi resep flukloksasilin pertama kali dalam studi
5 berbasis populasi Inggris ini antara tahun 1991 dan
2000. Mengikuti sejumlah besar publikasi di awal 1990-
0 an mengenai risiko cedera hati yang diinduksi
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 flukloksasilin, Otoritas pengatur Inggris hanya
menerbitkan satu peringatan tentang masalah ini
Gambar 1 pada tahun 1992 [19]. Sebagai perbandingan
Penggunaan flukloksasilin di Inggris dari tahun 1991 hingga 2000. Jumlah penggunaan flukloksasilin menurun sekitar 30%
pengguna flukloksasilin pertama kali per 1000 subjek di GPRD antara tahun 1991
setelah 1994 di Australia, dan ini mungkin hasil dari
dan 2000
berbagai inisiatif dan intervensi yang dilaksanakan
secara bersamaan dan berulang kali selama beberapa
tahun, termasuk pembatasan pemerintah atas indikasi
16]. Ini mungkin menjelaskan jeda waktu yang lama antara penggunaan flukloksasilin untuk infeksi berat,
pemasaran pertama flukloksasilin pada 1970-an dan laporan mengubah informasi produk, menghentikan iklan dan
pertama hepatotoksisitasnya yang khas pada pertengahan tahun. merekomendasikan sefaleksin dan eritromisin sebagai
1980-an. pengobatan alternatif [4, 18]. Risiko penyakit hati
Setelah sejumlah besar individu laporan kasus dari kolestatik yang diinduksi obat untuk obat alternatif ini
kolestatik terkait ukloksasilin penyakit hati telah diperkirakan lebih rendah, yaitu sekitar 3,6 dan
muncul antara tahun 1982 dan 1993, asosiasi adalah 2,0 per 100.000 pengguna eritromisin dan sefaleksin,
dikonfirmasi oleh dua studi epidemiologi formal, yang masing-masing [23, 24]. Dikloksasilin adalah penisilin
memberikan estimasi frekuensi penyakit hati kolestatik terkait isoksazolil terhalogenasi lain yang digunakan sebagai
flukloksasilin sekitar 7 per 100.000 pengguna pertama kali [15, pengobatan oral untukS. aureusinfeksi di Amerika
16]. Studi tindak lanjut saat ini menghasilkan perkiraan risiko Serikat, dan yang diperkenalkan ke pasar Australia
serupa sebesar 8,5 per 100.000 pengguna. Penelitian ini hanya pada tahun 1997 untuk memberikan alternatif lain
berhubungan dengan kasus penyakit hati kolestatik, untuk flukloksasilin [25]. Telah dilaporkan memiliki
sedangkan bentuk lain dari penyakit hati yang mungkin khasiat yang sama pada infeksi jaringan lunak dengan
disebabkan oleh obat tidak dipelajari. Seperti pada penelitian flukloksasilin [26, 27], tetapi tidak dipasarkan di
sebelumnya, oksitetrasiklin dipilih sebagai obat pembanding Inggris. Dalam publikasi sebelumnya dinyatakan
karena merupakan antibiotik yang sering diresepkan dan jarang bahwa ada lebih sedikit laporan spontan penyakit hati
dilaporkan menyebabkan hepatitis kolestatik [15, 16]. Selain itu yang berhubungan dengan dikloksasilin dibandingkan
kami juga menentukan risiko pengembangan penyakit hati dengan flukloksasilin, dan bahwa risikonya mungkin
kolestatik yang tidak diketahui asalnya 46-90 hari setelah lebih rendah [4, 22, 25]. Pertanyaan tentang risiko
terpapar flukloksasilin, yaitu pada saat kita berasumsi bahwa hepatotoksik komparatif flukloksasilin dan dikloksasilin
paparan flukloksasilin jauh lebih kecil kemungkinannya menjadi sangat relevan dengan kesehatan masyarakat.
penyebab penyakit hati. Namun, waktu latensi lebih dari 45 hari Namun, dengan tidak adanya studi epidemiologi
dimungkinkan dalam kasus yang jarang terjadi, dan penelitian formal berbasis populasi yang menyelidiki risiko
kami tidak mengesampingkan kemungkinan bahwa penyakit hati penyakit hati yang terkait dengan dikloksasilin,
kolestatik disebabkan oleh flukloksasilin pada satu atau lebih
dari lima pasien di mana diagnosis dibuat antara 46 dan 90 hari Kami mencatat bahwa dalam studi epidemiologi sebelumnya
setelah paparan. Usia di atas 55 tahun, jenis kelamin perempuan yang mencakup periode 1985-1991, flukloksasilin didiagnosis
dan durasi pengobatan lebih dari 14 hari sebelumnya telah oleh dokter yang merawat sebagai penyebab penyakit hati hanya
diusulkan sebagai faktor risiko penyakit hati yang diinduksi pada dua dari 10 kasus, dan pada salah satu dari keduanya
flukloksasilin. hanya setelah pemberian kembali flukloksasilin dengan sub-

Br J Clin Pharmacol 60:1 81

 S. Russmann dkk.
kambuhnya penyakit kuning [16]. Sebaliknya, dalam penelitian
saat ini yang mencakup kasus dari tahun 1992 hingga 2002 kami
mengidentifikasi atribusi flukloksasilin secara eksplisit dalam
delapan dari 14 kasus yang terjadi 1-45 hari setelah flukloksasilin
di mana kami menerima catatan pasien secara rinci. Temuan ini
mungkin mencerminkan peningkatan kesadaran potensi
hepatotoksisitas flukloksasilin di antara dokter di Inggris, yang
tetap terus menggunakan flukloksasilin sebagai pengobatan lini
pertama untuk infeksi jaringan lunak yang disebabkan oleh
S.aureus [20]. Meskipun satu kasus penyakit hati kolestatik per
12.000 pengguna pertama kali dapat dianggap sebagai kejadian
yang relatif jarang, harus diperhitungkan, bahwa risikonya
tampaknya lebih tinggi pada pasien yang lebih tua, bahwa
penyakit hati yang diinduksi flukloksasilin berpotensi penyakit
ireversibel dan mematikan [5,
7, 17], dan bahwa kasus yang diidentifikasi dalam penelitian
ini hanya mewakili sebagian kecil dari jumlah absolut kasus
yang terjadi setiap tahun di Inggris, di mana flukloksasilin
adalah obat yang sering digunakan dengan sekitar dua juta
resep per tahun [19].
Studi yang disajikan sepenuhnya berasal dari peneliti dan
tidak didanai oleh pihak ketiga. Dr Russmann didukung oleh
Merck Sharp & Dohme International Fellowship dalam
Farmakologi Klinis. Kami berhutang budi kepada para dokter
umum yang telah memberikan informasi kepada GPRD atas
upaya dan kerjasamanya yang berkelanjutan.
Referensi
1 Komite Penasihat Reaksi Obat Merugikan Australia (ADRAC).
hepatitis flukloksasilin. Buletin Reaksi Obat Merugikan Australia
1990; 9: 2.
2 Bengtsson F, Floren CH, Hagerstrand I, Soderstrom C, Aberg T.
Kerusakan hati kolestatik yang diinduksi flukloksasilin. Scand J Menginfeksi
Dis 1985; 17: 125–8.
3 Deboever G. Penyakit kuning kolestatik karena turunan dari oksasilin.
Am J Gastroenterol 1987; 82: 483.
4 Devereaux BM, Crawford DH, Purcell P, Powell LW, Roeser HP.
Flukloksasilin terkait hepatitis kolestatik. Epidemi Australia dan
Swedia? Eur J Clin Pharmacol 1995; 49: 81–5.
5 Eckstein RP, Dowsett JF, Lunzer MR. Hati yang diinduksi flukloksasilin
penyakit. temuan histopatologi pada biopsi dan otopsi.
Patologi 1993; 25: 223–8.
6 Gotell P, Loof L. [Efek floxacillin pada hati. 3 kasus
penyakit hati kolestatik yang diinduksi floksasilin]. Lakartidningen 1987;
84: 954–5.
7 Koek GH, Stricker BH, Blok AP, Schalm SW, Desmet VJ.
Cedera hati terkait flukloksasilin. Hati 1994; 14: 225–9.
8 Lobatto S, Dijkmans BA, Mattie H, Van Hooff JP. Flukloksasilin-
kerusakan hati yang terkait. Neth J Med 1982; 25: 47–8.
9 Miros M, Kerlin P, Walker N, Harris O. Flucloxacillin diinduksi
hepatitis kolestatik tertunda. Aust NZJ Med 1990; 20: 251–3.
82 60:1 Br J Clin Pharmacol
10 Turner IB, Eckstein RP, Riley JW, Lunzer MR. Hepatik memanjang
kolestasis setelah terapi fluksasilin. Med J Aust 1989; 151: 701–
5.
11 Tauris P, Jorgensen NF, Petersen CM, Albertsen K. Diperpanjang
kolestasis parah yang disebabkan oleh turunan oksasilin. Sebuah laporan
tentang dua kasus. Acta Med Scand 1985; 217: 567–9.
12 Victorino RM, Maria VA, Correia AP, de Moura C. Floxacillin-induced
hepatitis kolestatik dengan bukti sensitisasi limfosit. Arch
Intern Med 1987; 147: 987–9.
13 Fairley CK, McNeil JJ, Desmond P, dkk. Faktor risiko untuk
perkembangan penyakit kuning terkait flukloksasilin. Br Med J 1993;
306: 233–5.
14 Davies MH, Harrison RF, Elias E, Hubscher SG. Antibiotika-
terkait sindrom saluran empedu menghilang akut: pola yang terkait
dengan kolestasis intrahepatik yang parah dan berkepanjangan. J
Hepatol 1994; 20: 112–6.
15 Jick H, Derby LE, Dean AD, Henry DA. Flukloksasilin dan kolestatik
hepatitis. Med J Aust 1994; 160: 525.
16 Derby LE, Jick H, Henry DA, Dekan AD. Hepatitis kolestatik
berhubungan dengan flukloksasilin. Med J Aust 1993; 158: 596–600.
17 Komite Penasihat Reaksi Obat Merugikan Australia (ADRAC).
Reaksi hati yang fatal terhadap flukloksasilin. Buletin Reaksi Obat
Merugikan Australia 1994; 13:10–1.
18 Roughead EE, Gilbert AL, Primrose JG. Meningkatkan penggunaan narkoba: sebuah kasus
studi tentang peristiwa yang menyebabkan perubahan penggunaan
flukloksasilin di Australia. Soc Sci Med 1999; 48: 845–53.
19 Badan Pengawas Obat Inggris (MCA). Diinduksi flukloksasilin
penyakit kuning kolestatik. Masalah Saat Ini Pharmacovigilance 1992; 35: 2.
20 Panduan PRODIGY. http://www.prodigy.nhs.uk.
Tanggal akses 11 Mei 2004.
21 Jick SS, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, dkk. Validitas umum
database riset praktek. Farmakoterapi 2003; 23: 686–9.
22 Olsson R, Wiholm BE, Sand C, Zettergren L, Hultcrantz R, Myrhed
M. Kerusakan hati akibat flukloksasilin, kloksasilin, dan dikloksasilin. J
Hepatol 1992; 15: 154–61.
23 Derby LE, Jick H. Henry DA, Dekan AD. Terkait eritromisin
hepatitis kolestatik. Med J Aust 1993; 158: 600–2.
24 Jick H, Derby LE. Sebuah studi tindak lanjut berbasis populasi besar
trimetoprim-sulfametoksazol, trimetoprim, dan sefaleksin untuk
toksisitas obat serius yang tidak umum. Farmakoterapi 1995; 15: 428–
32.
25 Komite Penasihat Reaksi Obat Merugikan Australia (ADRAC).
Perbandingan dikloksasilin dengan flukloksasilin. Buletin Reaksi Obat
Merugikan Australia 1999; 18: 7.
26 Roder BL, Frimodt-Moller N, Espersen F, Rasmussen SN.
Dikloksasilin dan Flukloksasilin. farmakokinetik, pengikatan
protein dan titer bakterisida serum pada subyek sehat setelah
pemberian oral. Infeksi 1995; 23: 107–12.
27 Rodriguez-Solares A, Perez-Gutierrez F, Prosperi J, Milgram E,
Martin A. Sebuah studi perbandingan kemanjuran, keamanan dan
toleransi azitromisin, dikloksasilin dan flukloksasilin dalam
pengobatan anak-anak dengan infeksi kulit dan struktur kulit akut. J
Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl E): 103–9.