JOURNAL READING

“Randomized Trial of Amoxicillin for Pneumonia in Pakistan”

Fyezah Jehan, M.B., et al. N ENGL J MED 383;1 nejm.org July 2, 2020

Penulis : Ji Hae Lee, et al. Sumber : JAMA Dermatology (August 2019);Vol.155;8

Disusun oleh :
Alvionita Citra Mayrani
2016730113

Dokter Pembimbing:
dr.Arief S. Ghazali, Sp.A

KEPANITERAAN KLINIK STASE PEDIATRI

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH SAYANG CIANJUR
PERIODE 6 JULI – 19 JULI 2020
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2020

i
 DAFTAR ISI

ABSTRAK…….………………………………………………………………………….3

Pendahuluan………………………………………………………..…………………….4

Tujuan Penelitian………………………………………………….……………………..4

Metode Penelitian………………………………………………..……………………….4

Hasil Penelitian………………………………………………...…………………………6

Hasil Diskusi…………......………………………………………...……………………..9

Keterbatasan Penelitian………………………………………………………………...11

Kesimpulan…………………………………………………………..………………….11

2
Abstrak

LATAR BELAKANG

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan amoksisilin oral untuk pasien yang
menderita pneumonia dengan takipnea, namun data percobaan menunjukkan bahwa tidak
menggunakan amoksisilin untuk mengobati kondisi ini mungkin tidak kalah dengan
menggunakan amoksisilin.

METODE

Kami melakukan uji coba noninferioritas double-blind, acak, terkontrol plasebo yang
melibatkan anak-anak di pusat perawatan kesehatan primer di masyarakat berpenghasilan
rendah di Karachi, Pakistan. Anak-anak yang berusia 2 hingga 59 bulan dan yang memenuhi
kriteria WHO untuk pneumonia nonsevere dengan takipnea secara acak ditugaskan untuk
kursus 3 hari suspensi amoksisilin (kontrol aktif) 50 mg per mililiter atau volume plasebo
yang sesuai. menurut regimen berat badan WHO (500 mg setiap 12 jam untuk berat 4 hingga
<10 kg, 1.000 mg setiap 12 jam untuk berat 10 hingga <14 kg, atau 1500 mg setiap 12 jam
untuk berat 14 hingga <20 kg). Hasil utama adalah kegagalan pengobatan selama 3 hari
amoksisilin atau plasebo. Margin non-inferioritas yang ditentukan sebelumnya adalah 1,75
poin persentase.

HASIL

Dari 9 November 2014, hingga 30 November 2017, total 4002 anak-anak menjalani
pengacakan (1999 dalam kelompok plasebo dan 2003 pada kelompok amoksisilin). Dalam
analisis per-protokol, kejadian kegagalan pengobatan adalah 4,9% di antara penerima plasebo
(95 dari 1927 anak-anak) dan 2,6% di antara penerima amoksisilin (51 dari 1929 anak-anak)
(perbedaan antara kelompok, 2,3 poin persentase; interval kepercayaan 95% [CI], 0,9 hingga
3,7). Hasilnya serupa dalam analisis intention-totreat. Kehadiran demam dan mengi
diprediksi kegagalan pengobatan. Jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati untuk mencegah
satu kegagalan pengobatan adalah 44 (95% CI, 31 hingga 80). Satu pasien (<0,1%) di setiap
kelompok diedit. Relaps terjadi pada 40 anak (2,2%) pada kelompok plasebo dan pada 58
anak (3,1%) pada kelompok amoksisilin.

KESIMPULAN

3
Di antara anak-anak yang lebih muda dari 5 tahun dengan non-pneumonia, frekuensi
kegagalan pengobatan lebih tinggi pada kelompok plasebo daripada pada kelompok
amoksisilin, perbedaan yang tidak memenuhi margin noninferiority untuk plasebo. (Didanai
oleh Skema Uji Coba Global Kesehatan Bersama [Departemen Pengembangan Internasional,
Dewan Penelitian Medis, dan Wellcome] dan lainnya; RETAPP Clinical Trials.gov number,
NCT02372461.)

Pendahuluan

Pada 2015, infeksi saluran pernapasan bawah akut menyebabkan 7,4 kematian per 1000
kelahiran hidup (interval kepercayaan 95% [CI], 6,7 hingga 8,8) di seluruh dunia. Infeksi ini
secara tidak proporsional mempengaruhi anak-anak di daerah miskin. Karakteristik
epidemiologis pneumonia berubah dengan cepat sebagai hasil vaksinasi terhadap patogen
utama seperti Haemophilus influenzae tipe B dan Streptococcus pneumoniae; virus patogen
sekarang menyebabkan sebagian besar infeksi saluran pernapasan bawah akut. Namun
demikian, antibiotik terus digunakan untuk pengobatan infeksi saluran pernapasan bawah
akut, menghasilkan resistensi antimikroba dan, mungkin, perubahan mikrobiota usus dan
imunitas. Dalam pengaturan perawatan primer di masyarakat berpenghasilan rendah,
diagnosis pneumonia umumnya klinis dan dipandu oleh pendekatan Manajemen Terpadu
Penyakit Anak (IMCI) dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Pedoman WHO
mengklasifikasikan infeksi saluran pernapasan bawah akut berdasarkan tidak adanya
pneumonia, adanya pneumonia ringan (dengan takipnea atau retraksi dinding dada), atau
pneumonia berat dengan tanda-tanda bahaya (stridor ketika pasien tenang, hipoksia [saturasi
oksigen sebagai diukur dengan pulse oximeter, <90% saat pasien menghirup udara sekitar],
ketidakmampuan untuk memberi makan, muntah persisten, kejang, dan penurunan tingkat
kesadaran). Untuk anak-anak yang tinggal di daerah dengan prevalensi rendah infeksi human
immunodeficiency virus (HIV) dan yang memiliki pneumonia ringan dan takipnea, WHO
merekomendasikan program 3 hari amoksisilin. Dengan alasan bahwa pneumonia memiliki
penyebab bakteri pada sebagian besar anak-anak, pedoman saat ini yang didasarkan pada
keberadaan takipnea menekankan sensitivitas terhadap spesifisitas. Namun, seperti yang
disarankan oleh data percobaan, penggunaan vaksin terhadap pneumonia dengan penyebab
bakteri umum (Haemophilus influenzae tipe B dan pneumococcus) mungkin telah
mengurangi spesifisitas pedoman untuk identifikasi klinis pneumonia bakteri. Kami

4
melakukan RETAPP ( Percobaan Acak Amoksisilin Versus Plasebo untuk Pneumonia
[Breathing Cepat], uji coba noninferioritas ganda-acak, terkontrol membandingkan plasebo
dengan amoksilin untuk penatalaksanaan pneumonia dengan takipnea. Uji coba kami
melibatkan anak-anak yang berusia 2 hingga 59 bulan dan tinggal di komunitas
berpenghasilan rendah di Karachi, Pakistan.

Hasil

Karakteristik Pasien

Dari 9 November 2014, hingga 30 November 2017, total 4002 anak ditugaskan secara acak
untuk menerima plasebo (1999 anak) atau amoksisilin (2003 anak). Dari anak-anak ini, 1927
dalam kelompok plasebo (96,4%) dan 1929 pada kelompok amoksisilin (96,3%) memenuhi
syarat untuk dimasukkan dalam analisis per-protokol (Gbr. 1).

Kelompok uji coba diseimbangkan sehubungan dengan variabel penting seperti karakteristik
demografi individu dan rumah tangga serta laju pernapasan, saturasi oksigen, dan
karakteristik klinis lainnya (Tabel 1; dan Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia di
NEJM .org). Dari anak-anak yang memenuhi syarat untuk analisis per-protokol, 2030 dari
3856 (52,6%) adalah laki-laki dan 1776 dari 3856 (46,1%) berusia antara 2 dan 11 bulan.
Sebanyak 694 dari 3815 anak (18,2%) (335 dari 1901 pada kelompok plasebo dan 359 dari
1914 pada kelompok amoksisilin) mengalami wasting sedang hingga berat.

Sebanyak 2.079 dari 3856 anak-anak (53,9%) telah menerima dosis ketiga vaksin pentavalent
dan pneumococcal conjugate (1023 dari 1927 anak-anak dalam kelompok plasebo dan 1056
dari 1929 anak-anak dalam kelompok amoksisilin).

Outcome utama

Kegagalan pengobatan terjadi pada 95 anak dalam kelompok plasebo (4,9%) dan pada 51
anak dalam kelompok amoksisilin (2,6%) (perbedaan antara kelompok, 2,3 poin persentase;
95% CI, 0,9 hingga 3,7, lebih menyukai amoksisilin), termasuk satu kematian di masing-
masing kelompok. Perbedaan ini di atas margin noninferiority sebesar 1,75 poin persentase
(Tabel 2), yang menunjukkan bahwa kami tidak menemukan bahwa plasebo tidak inferior
terhadap amoksisilin. Interval kepercayaan 95% menunjukkan bahwa amoksisilin lebih
unggul daripada plasebo. Hasilnya serupa ketika analisis diulangi pada populasi yang berniat

5
untuk diobati (perbedaan antara kelompok, 2,3 poin persentase; 95% CI, 0,9 hingga 3,6,
mendukung amoksisilin).

Prediktor Kegagalan Pengobatan

Analisis univariabel menunjukkan bahwa faktor utama yang mempengaruhi kegagalan

pengobatan dilaporkan gejala diare dan demam, anemia terdeteksi pada pemeriksaan fisik,
suhu setidaknya 37,5 ° C, laju pernapasan setidaknya 45 napas per menit, dan kualitas udara
dalam ruangan yang buruk (Gbr. 2A dan Tabel S2). Dalam model yang disesuaikan dengan
eksplorasi (Gambar 2B dan Tabel S3), amoksisilin dikaitkan dengan risiko kegagalan
pengobatan yang lebih rendah dibandingkan dengan plasebo (rasio odds, 0,52; 95% CI, 0,37
hingga 0,74). Prediktor independen lain dari kegagalan pengobatan termasuk respiratory rate
(sepertiga tengah vs ketiga terendah: rasio odds, 1,61; 95% CI, 1,03 hingga 2,52; ketiga
tertinggi vs ketiga terendah: rasio odds, 2,03; 95% CI, 1,31 hingga 3,12), mengi (rasio odds,
1,89 ; 95% CI, 1,14 hingga 3,14), demam (rasio odds, 1,75; 95% CI, 1,21 hingga 2,55),
riwayat demam (rasio odds, 1,60; 95% CI, 1,04 hingga 2,46), riwayat diare (rasio odds) ,
1,63; 95% CI, 1,00 hingga 2,71), dan kualitas udara dalam ruangan yang buruk (rasio odds,
1,46; 95% CI, 1,04 hingga 2,06) (Gbr. 2B). Untuk menilai efek pendaftaran ulang,
variabilitas tingkat anak dalam hasil menunjukkan koefisien korelasi intracluster 0 (varians =
0,001), menunjukkan bahwa episode dapat diobati secara mandiri bahkan ketika anak yang
sama terdaftar lebih dari satu kali (yang terjadi pada 256 anak) . Hasil analisis disajikan pada
Tabel S4.

Key Secondary Outcome

Pada hari 14, kekambuhan terjadi pada 40 anak (2,2%) pada kelompok plasebo dan pada 58
anak (3,1%) pada kelompok amoksisilin (perbedaan rata-rata, 0,9 poin persentase; 95% CI,
−2,1 hingga 0,3) (Tabel 2 ). Pada hari ke 3, efek samping terjadi pada 63 anak dalam
kelompok plasebo (3,3%) dan 43 anak dalam kelompok amoksisilin (2,2%) (perbedaan rata-
rata, 1,0 poin persentase; 95% CI, %0,2 hingga 2,2).

Hasilnya konsisten di seluruh subkelompok yang didefinisikan berdasarkan usia, ada atau
tidak adanya demam, dan ada atau tidak adanya mengi (Tabel 3). Pada kelompok plasebo,
kejadian kegagalan pengobatan lebih tinggi di antara anak-anak dengan demam (perbedaan,
4,1 poin persentase; 95% CI, 1,5 hingga 6,7) dan di antara mereka dengan mengi (perbedaan,

6
7,0 poin poin; 95% CI, 1,4 hingga 12,7 ) (Tabel 3). Untuk mencegah satu kegagalan
pengobatan, jumlah anak-anak dengan pneumonia dan takipnea yang perlu diobati adalah 44
(95% CI, 31 hingga 80).

Diskusi

Percobaan ini, yang melibatkan anak-anak di bawah 5 tahun dengan pneumonia nonsevere
dengan takipnea dan yang dilakukan di komunitas dengan kandungan rendah tanpa infeksi
HIV dan dengan insiden malaria yang rendah, tidak menunjukkan bahwa plasebo tidak kalah
dengan amoksisilin dalam mencegah kegagalan pengobatan antara hari-hari. 0 dan 3. Insiden
kegagalan pengobatan lebih rendah di antara pasien yang menerima amoksisilin, dan interval
kepercayaan 95% untuk perbedaan tidak termasuk 0. Ada lebih banyak kekambuhan dalam
kelompok amoksisilin antara hari 4 dan 14, meskipun antara kelompok perbedaan untuk hasil
tersebut tidak signifikan.

Dalam percobaan kami, hampir satu dari lima anak memiliki wasting sedang hingga berat,
dan hanya 62% dari anak-anak telah menerima dosis ketiga vaksin pentavalent dan
pneumokokus. Hasilnya tidak berbeda ketika analisis dikelompokkan berdasarkan usia.

Data yang kurang tentang pemotongan antibiotik untuk pneumonia dengan takipnea pada
anak-anak dari masyarakat berpenghasilan rendah dan menengah ke bawah, dan kesimpulan
dari laporan tidak konsisten. Dalam uji coba yang dilakukan oleh Hazir et al. dalam
pengaturan rawat jalan di Pakistan, kejadian kegagalan pengobatan pada hari ke 3 (7,2% pada
kelompok plasebo dan 8,3% pada kelompok amoksisilin, menunjukkan kesetaraan) lebih
tinggi tetapi mirip dengan yang ada dalam percobaan kami, tetapi populasi mereka termasuk
jauh lebih banyak anak dengan mengi dari kita (50% vs 7%) .18 Sebaliknya, dalam
percobaan yang dilakukan oleh Awasthi et al. melibatkan anak-anak yang tidak memiliki
respons terhadap bronkodilator dan yang memiliki temuan radiografi dada normal dalam
pengaturan perawatan rawat jalan di India, kejadian kegagalan pengobatan jauh lebih tinggi
di antara anak-anak yang menerima plasebo daripada di antara mereka yang menerima
amoksisilin (24,0% vs 19,9 %; perbedaan, 4,2 poin persentase, 95% CI, 0,2 hingga 8,1) .19
Dalam uji coba oleh Awasthi et al., persistensi mengi digunakan sebagai kriteria untuk
kegagalan pengobatan; ini membatasi generalisasi temuan. Uji coba kami melibatkan jauh
lebih sedikit anak dengan mengi daripada yang dilakukan oleh Awasthi dan rekan. Juga, tidak
ada anak-anak dengan takipnea dalam percobaan kami yang memiliki respons terhadap terapi

7
bronkodilator; kurangnya tanggapan ini menunjukkan bahwa anak-anak dalam percobaan
kami kemungkinan memiliki pneumonia dengan penyebab infeksi.

Dalam uji coba di Malawi yang dilakukan oleh Ginsburg et al., Perbandingan amoksisilin
dengan plasebo serupa dengan yang ada dalam uji coba kami saat ini. Persidangan oleh
Ginsburg et al. dihentikan lebih awal karena kejadian kegagalan pengobatan lebih tinggi pada
kelompok plasebo daripada pada kelompok amoksisilin (7% vs 4%); Namun, uji coba
memasukkan demam sebagai kriteria tambahan kegagalan pengobatan dan dilakukan di
departemen rawat jalan rumah sakit

Hasil kami, yang didasarkan pada kategorisasi pneumonia WHO saat ini, menunjukkan
bahwa rekomendasi yang ada adalah valid. Namun, ada sejumlah pertimbangan penting,
termasuk jumlah yang diperlukan untuk perawatan, efektivitas biaya, dan subkelompok
berisiko tinggi.

Dalam percobaan kami, jumlah anak dengan pneumonia dan takipnea yang perlu dirawat
untuk mencegah satu kegagalan pengobatan adalah 44 - jumlah yang relatif tinggi. Jumlah ini
cukup tinggi untuk menunjukkan bahwa antibiotik mungkin tidak diperlukan untuk sejumlah
besar anak, namun ada subkelompok dengan fenotipe klinis yang cukup parah untuk
menjamin terapi antibiotik. Mengidentifikasi subkelompok ini untuk pengobatan yang
ditargetkan dapat membatasi penggunaan antibiotik yang tidak perlu.

Biaya perawatan terkait dengan pengeluaran mentah untuk antibiotik. Seperti Zhang et al.
ditemukan dalam tinjauan sistematis biaya yang terkait dengan pneumonia berat, pengeluaran
ini cukup besar baik pada tingkat individu dan masyarakat.21 Selanjutnya, implikasi global
resistensi antibiotik penting. Resistensi terhadap antibiotik betalactam berada pada tingkat
epidemi di beberapa bagian Asia, 8,9 dan penatalaksanaan resep antibiotik adalah satu-
satunya cara pasti untuk mencegah perluasan resistensi lebih lanjut terhadap sefalosporin dan
carbapenem. Dengan perubahan karakteristik epidemiologis pneumonia karena keberhasilan
program vaksinasi pneumokokus dan Haemophilus influenzae tipe B, persamaannya
kompleks. Selain itu, hipotesis bahwa sebagian besar anak dalam percobaan kami memiliki
infeksi virus didukung oleh pengamatan bahwa kegagalan pengobatan tidak terkait dengan
wasting, stunting, atau status vaksinasi.

Masalah lain terkait dengan stratifikasi risiko. Meskipun uji coba kami tidak didukung untuk
analisis subkelompok, temuan kami menimbulkan beberapa pertanyaan tentang pengobatan
yang ditargetkan. Perkiraan perbedaan dalam kegagalan pengobatan lebih tinggi dalam
8
mendukung amoksisilin pada anak-anak dengan demam dan mengi. Suhu yang dilaporkan,
demam yang tercatat, dan mengi saat presentasi juga telah diidentifikasi sebagai prognostik
penting pada anak-anak dengan infeksi batuk akut dan pernapasan di negara maju.

Analisis eksplorasi menunjukkan bahwa mengubah kriteria untuk pneumonia nonsevere,

dengan skrining sesuai dengan variabel prediktor, mungkin lebih hemat biaya daripada
menggunakan kriteria saat ini untuk klasifikasi pneumonia dalam pengaturan perawatan
primer. Tidak jelas apakah metode baru seperti pengukuran saturasi oksigen pada presentasi
atau pengujian biomarker di tempat perawatan akan meningkatkan manajemen.23,24

Kekuatan uji coba kami meliputi tingkat kepatuhan yang tinggi, perawatan yang diamati
secara langsung, tingkat atrisi yang rendah, pelaporan dan investigasi yang cermat terhadap
efek samping, dan analisis per protokol yang diperlukan untuk validitas internal uji coba
noninferiority. Uji coba kami juga memiliki keterbatasan penting, termasuk generalisasi yang
sempit karena kriteria pengecualian uji coba yang ketat dan tindak lanjut pendek di luar apa
yang biasa di Pakistan untuk populasi ini. Area di mana pasien tinggal memiliki pemanfaatan
layanan kesehatan yang substansial untuk infeksi pernapasan25; dengan demikian, hasilnya
mungkin tidak dapat digeneralisasikan ke area di mana presentasi tertunda, sering sampai
tanda dan gejala memburuk. Kurangnya hasil pencitraan adalah keterbatasan, tetapi ini adalah
bagian yang disengaja dari desain "kehidupan nyata" persidangan. Amoksisilin diresepkan
dengan penggunaan pita berat standar yang direkomendasikan oleh WHO; dengan demikian,
beberapa anak menerima dosis yang lebih rendah dan beberapa anak menerima dosis
amoksisilin yang lebih tinggi daripada dosis 90 mg per kilogram berat badan per hari yang
direkomendasikan oleh WHO. Namun, tidak ada anak yang menerima dosis kurang dari 50
mg per kilogram per hari, batas bawah amoksisilin dosis tinggi.

Kesimpulannya, di antara anak-anak Pakistan yang lebih muda dari 5 tahun dengan
pneumonia dengan takipnea sebagaimana didefinisikan oleh WHO, frekuensi kegagalan
pengobatan lebih tinggi pada kelompok plasebo daripada pada kelompok amoksisilin,
perbedaan yang tidak memenuhi margin noninferiority untuk plasebo