Toksisitas

Berbagai radikal bebas berbahaya terbentuk ketika besi yang diserap gagal untuk mengikat protein,
yang pada gilirannya sangat mempengaruhi konsentrasi besi dalam sel mamalia dan cairan biologis.
Besi tidak terikat yang bersirkulasi ini menghasilkan efek korosif pada saluran pencernaan dan cairan
biologis. Tingkat zat besi yang sangat tinggi masuk ke dalam tubuh melewati langkah penyerapan
yang membatasi laju dan menjadi jenuh. Zat besi bebas ini menembus ke dalam sel-sel jantung, hati,
dan otak. Karena gangguan fosforilasi oksidatif oleh besi bebas, besi besi diubah menjadi besi besi
yang melepaskan ion hidrogen, sehingga meningkatkan keasaman metabolik. Besi bebas juga dapat
menyebabkan peroksidasi lipid, yang mengakibatkan kerusakan parah pada mitokondria, mikrosom
dan organel seluler lainnya (Albretsen, 2006). Toksisitas besi pada sel telah menyebabkan kerusakan
jaringan yang dimediasi besi yang melibatkan mekanisme oksidasi dan reduksi seluler dan
toksisitasnya terhadap organel intraseluler seperti mitokondria dan lisosom. Berbagai radikal bebas
yang diyakini menyebabkan kerusakan sel potensial dihasilkan oleh kelebihan asupan zat besi. Zat
besi yang dihasilkan radikal bebas hidrogen menyerang DNA, mengakibatkan kerusakan sel, mutasi
dan transformasi ganas yang pada gilirannya menyebabkan berbagai penyakit (Grazuleviciene et al.,
2009).

Zat besi sangat penting untuk vitalitas sel. Hal ini ditemukan dalam protein yang melakukan berbagai
fungsi termasuk sintesis biomolekul, transportasi oksigen dan homeostasis, dan respirasi [1]. Besi
adalah komponen penting dari banyak protein yang terlibat dalam metabolisme dan perbaikan asam
nukleat, serta perkembangan siklus sel [2]. Karena besi merupakan komponen integral dari anatomi
dan fisiologi dan bioavailabilitasnya langka, simpanan besi diatur secara ketat di dalam tubuh untuk
memastikan konservasi dan mengurangi toksisitas [3].

Kemampuan oksidasi-reduksi (redoks) besi adalah inti pentingnya sebagai penangan oksigen dan
elektron, tetapi dalam peran yang sama inilah ia menyimpan bahayanya [4]. Besi dapat dengan
mudah melakukan interkonversi antara keadaan besi (Besi [II]) dan keadaan besi (Besi [III]) dan
mungkin ada dalam kisaran yang lebih luas dari bilangan oksidasi [4]. Dalam metabolisme sel, besi
sebagian besar menarik efek negatifnya dari pengurangan oksigen. Karena sifat atom oksigen,
reduksinya harus dilakukan secara bertahap dari penambahan elektron individu dan intermediet
reaktif [5]. Selama proses ini, reaksi Fenton dapat terjadi antara besi besi

dan hidrogen peroksida untuk menghasilkan radikal hidroksil yang sangat reaktif [5]. Perantara
reduksi oksigen dikenal sebagai spesies oksigen reaktif (ROS) dan telah dikaitkan dengan lipid,
protein, asam nukleat, dan berbagai kerusakan jalur sinyal [6]. Dengan demikian, zat besi telah
menjadi target utama yang menarik dalam perkembangan dan pengobatan penyakit termasuk
kanker. Ulasan ini akan membahas aspek potensi terapi metabolisme besi untuk kanker. Pertama,
kami akan menyajikan gambaran singkat tentang peran zat besi dalam tubuh dan membahas aspek
potensi terapi zat besi untuk pengobatan kanker.

Seperti disebutkan sebelumnya, ada kebutuhan yang tak terbantahkan akan zat besi dalam tubuh.
Namun, akumulasi zat besi berlebih bisa sangat beracun. Homeostasis besi yang tidak diatur karena
faktor keturunan dan gaya hidup dapat menyebabkan peningkatan risiko kanker. Sel kanker dicirikan
oleh proliferasi yang cepat, yang akibatnya menuntut jumlah zat besi yang lebih besar dan
menghasilkan tingkat protein kunci yang tidak teratur yang terlibat dalam metabolisme zat besi [38,
39]. Berikut ini akan kami uraikan secara detail kedua aspek tersebut di bawah ini.
Asupan zat besi yang berlebihan dikaitkan dengan berbagai jenis kanker dengan derajat yang
berbeda; beberapa kanker menunjukkan hubungan yang kuat sementara yang lain mungkin hanya
memiliki hubungan potensial [40]. Menurut meta-analisis oleh Fonseca-Nunes et al., kumpulan data
epidemiologi seputar risiko kanker kolorektal dari kelebihan zat besi dalam makanan tampaknya
membawa implikasi terkuat berkaitan dengan konsumsi zat besi dan kanker, sementara studi
tentang kanker lain seperti payudara, esofagus, lambung, dan paru-paru melaporkan berbagai
asosiasi dari yang cukup sugestif hingga tidak meyakinkan karena berbagai hasil asosiasi dan
signifikansi statistik [40].

kelasi besi adalah strategi pengembangan yang bertujuan untuk memisahkan besi dari penggunaan
dalam sel tumor (Gambar 3A). Kelator besi telah digunakan secara luas untuk mengobati gangguan
kelebihan zat besi untuk membantu pasien menghindari efek toksisitas besi [89]. Deferoxamine
(DFO), deferiprione (DFP), dan deferasirox (DFX) adalah tiga chelators yang umum digunakan dalam
pengaturan klinis. Namun, ada berbagai tingkat toksisitas dengan mereka juga [90]. Pengobatan DFO
garis sel kanker payudara MCF-7 dan MDA-MB-231 menghasilkan pengurangan yang signifikan dari
pasokan besi intraseluler dan penurunan regenerasi seluler dan kelangsungan hidup [91]. Studi lain
DFO menggunakan garis sel kanker payudara menunjukkan hasil yang kuat dalam menggabungkan
khelasi dengan pengobatan radiasi, yang mengakibatkan peningkatan kematian sel tumor [92]. DFP
juga menunjukkan kekuatan sebagai chelator dengan kemampuan untuk membatasi pertumbuhan
tumor, migrasi, dan metabolisme [93]. DFP ditemukan menghambat kapasitas respirasi seluler
secara keseluruhan yang berhubungan positif dengan peningkatan dosis sambil menghasilkan ROS
dalam pola yang sama [94]. DFX terbukti menghambat perkembangan siklus sel, sementara
menurunkan regulasi jalur proliferasi dalam sel kanker lambung [95].